性激素檢測的臨床應(yīng)用DW

1、性激素檢測與臨床應(yīng)用 Restricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 主要內(nèi)容 性激素概述臨床應(yīng)用 檢測注意事 項 性激素概念 概念：由主性器官及腎上腺產(chǎn)生的激素和相關(guān)調(diào)控器官產(chǎn)生的促(抑)性激素 通常統(tǒng)稱為性激素 主性器官： 卵巢：分泌雌激素(雌二醇，雌酮，雌三醇等)。分泌少量雄激素。 睪丸：分泌雄激素(睪酮，雙氫睪酮，脫氫異雄酮，雄烯二酮等)。 分泌少量雌激素。 腎上腺：分泌少量雄激素、雌激素 調(diào)控器官：下丘腦-分泌促性腺激素釋放激素; 腺垂體-分泌卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素等。 性激素特性 性激素特性：一少三大 含量極少（nmol/L、pmol/L)

2、 效能大:具有高效能生物放大作用。如一分子激素與受體結(jié)合，效能放大1 萬數(shù)萬倍。 改變大:體內(nèi)激素較小變化,可致生理功能巨大改變。 波動大:時間、天間、周期間均有很大波動。脈沖式釋放，LH 7-17次/24h， T 1次/12h 性激素的生理功能 腺垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和泌乳素(PRL)，受雌孕激素 反饋調(diào)節(jié) FSH：促使卵泡生長、發(fā)育及成熟 在LH協(xié)同作用下使卵泡分泌雌激素 LH ：排卵前12日濃度升高 刺激成熟卵泡排卵、 維持黃體功能，產(chǎn)生雌孕激素 PRL: 促進(jìn)乳汁合成 性腺分泌的性激素：雌二醇E2、孕酮P、睪酮T 雌二醇E2：對維持女性的生理功能至關(guān)重要。雌

3、激素水平過低，可以導(dǎo)致第二性征的不發(fā)育，女性的不孕。在 月經(jīng)周期中，雌二醇的高峰是刺激排卵的必要條件。在青春期發(fā)育中，雌二醇的升高也是性腺發(fā)育的標(biāo)志。但 雌二醇水平升高與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)病幾率增高具有一定的相關(guān)性。在這些腫瘤中往往需要抑制雌二醇分 泌。 孕酮P：黃體分泌的激素，對維持妊娠及其重要。在月經(jīng)周期中，孕酮在排卵后急劇升高，是證實排卵的重要 標(biāo)志，此時如無懷孕，則孕酮在月經(jīng)前3天左右迅速下降，反之則持續(xù)升高，以維持妊娠功能。 睪酮T：在男性由睪丸分泌，在女性則有卵巢分泌。女性體內(nèi)過多的睪酮與男性化表現(xiàn)和不孕相關(guān)。男性TT水 平是維持男性功能的必要條件 性激素的生理功能 下丘腦-腺垂

4、體-卵巢軸 v下丘腦、垂體與卵巢之間相互調(diào)節(jié)、相互影響，形成一個完整而協(xié)調(diào)的 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，稱為下丘腦腺垂體卵巢軸。 下丘腦分泌的GnRH能促進(jìn)腺垂體分泌FSH和LH 腺垂體分泌的FSH和LH能促進(jìn)卵巢排卵和分泌性激素E2、P。 卵巢分泌的性激素對下丘腦-腺垂體的分泌又有正/負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。 正常情況下，下丘腦GnRH的分泌呈脈沖式釋放，并導(dǎo)致腺垂體FSH和 LH分泌也呈脈沖式分泌釋放，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢性激素分泌和排卵的周期性。 下丘腦-垂體-卵巢 (HPO軸) 排卵排卵 卵卵泡泡黃體黃體 GnRH FSH, LH, PRL E2, P, T 下丘腦-腺垂體-睪丸軸 睪丸生精作用和內(nèi)分泌功能均受

5、到下丘腦-腺垂體的調(diào)控。 腺垂體分泌的FSH與LH對生精過程均有調(diào)節(jié)作用。 腺垂體分泌的LH可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌睪酮。 睪丸分泌的激素又對下丘腦-腺垂體進(jìn)行反饋作用。 睪丸分泌的雄激素和抑制素在血液中的濃度變化，也可對下丘腦和腺垂體 的GnRH、FSH和分泌LH進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 腎上腺來源的雄激素 孕烯醇酮 雌二醇 (E2) 脫氫表雄酮 雌酮 （E1） 膽固醇 孕酮（P） 17羥化酶 C17C20裂解酶 雄烯二酮 睪酮（T） 芳香化酶 垂體 腎臟 腎上腺 卵巢 睪丸 腎上腺分泌的雄激素 硫酸脫氫表雄酮：絕大部分來自于腎上腺分泌，是體內(nèi)其他形式的雄激素的前體， 具有較弱的雄激素作用。其升

6、高主要見于腎上腺來源的雄激素增多，對女性男性化、 多毛癥、多囊卵巢綜合癥等具有鑒別診斷作用。 雄烯二酮：腎上腺和卵巢均可分泌，在女性體內(nèi)總量遠(yuǎn)高于睪酮，但活性只有睪酮 的1/10。其升高主要見于女性多毛癥，痤瘡，先天性腎上腺皮質(zhì)增生，腎上腺皮質(zhì) 腫瘤，多囊卵巢綜合征等。 月經(jīng)及月經(jīng)期臨床表現(xiàn) 月經(jīng)：伴隨卵巢周期性變化而出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜周期性脫落與出血 規(guī)律月經(jīng)：生殖功能成熟的重要標(biāo)志 月經(jīng)周期：21 35日，平均28日，從出血之日起計算月經(jīng)周期，整個經(jīng)期一般為3 7日 月經(jīng)期：37天 卵泡期：（濾泡期）月經(jīng)期后，排卵期之前，時間不固定 排卵期：月經(jīng)來潮前14天左右 黃體期：排卵期之后，月經(jīng)期之前

7、，時間比較固定，一般在14天左右 卵巢、子宮內(nèi)膜與性激素的周期變化 月經(jīng)周期中性激素的變化 性激素檢測的臨床應(yīng)用 性早熟 異常子宮出血 閉經(jīng) 不孕癥 多囊卵巢綜合癥（PCOS） 卵巢早衰 圍絕經(jīng)期綜合征 定義：男孩9歲前，女孩8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)來潮。 性早熟 真性性早熟（GnRH依賴性） 假性性早熟（非GnRH依賴性） 兒童性腺發(fā)育 56789101112年齡 年齡 腎上腺腎上腺 性腺性腺 女孩女孩男孩男孩 女孩女孩男孩男孩 DHEAS Androstenedione LH 和和FSH TestosteroneEstrogen 第二性征第二性征第二性征第二性征 性發(fā)育的實驗室診斷

8、 類型FSH,LHE2TDHEA-SA GnRH試驗 真性性早熟（CPP） 青春期反應(yīng) 假性 性早熟 性腺性/ 無反應(yīng) 腎上腺性/ 無反應(yīng) GnRH試驗：用GnRH(戈那瑞林)2.5 gkg或100gm2靜脈注射，于0min、30min、60min時采血， 測血清LH和FSH濃度 LH峰值15 IUL, FSH峰值7.5 IU/L, LH峰/FSH峰0.61.0時可診斷CPP 常見性早熟的性激素變化： 異常子宮出血-統(tǒng)一術(shù)語 異常子宮出血(abnormal uterine bleeding， AUB)是婦科常見的癥狀和體征，作為總的術(shù)語， 是指與正常月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長 度、經(jīng)期出血

9、量任何1項不符的、源自子宮腔的 異常出血。 AUB病因診斷流程第一步：確認(rèn)出血模式 性激素檢測性激素檢測 異常子宮出血的實驗室檢測 性激素及其他內(nèi)分泌激素檢測： （1）孕酮：輔助判斷有無排卵、黃體功能不全 （2）泌乳素：排除高PRL血癥 （3）FSH ,LH,E2,T,DHEAS,A,SHBG：了解激素分泌水平，排除相關(guān)疾病 （4）甲狀腺激素的檢測：排除甲狀腺功能紊亂引起的異常子宮出血 （5）腫瘤標(biāo)志物：CA125，輔助判斷惡性疾病 （6）HCG：排除妊娠 閉經(jīng) 原發(fā)性閉經(jīng) 年齡超過16歲、第二性征已發(fā)育、月經(jīng)還未來潮 或年齡超過14歲尚無第二性征發(fā)育者 繼發(fā)性閉經(jīng) 正常月經(jīng)建立后月經(jīng)停止6個

10、月 按自身原有月經(jīng)周期計算停止3個周期以上者 閉經(jīng)的實驗室診斷 分類： 病理性：子宮性，卵巢性， 腺垂體性，下丘腦性等 生理性：青春期前，妊娠期， 哺乳期，絕經(jīng)期 閉經(jīng)的實驗室診斷 閉經(jīng)閉經(jīng) hCG檢測，除外妊娠 孕激素試驗 出血 無出血 PRL檢測 PRL PRL N 高泌乳素性閉經(jīng)高泌乳素性閉經(jīng) 甲功 CT MRI LH,FSH,E2,TT檢測 雌、孕激素試驗 出血無出血 子宮性閉經(jīng)子宮性閉經(jīng) LH,FSH N/ E2 GnRH試驗 低下正常 垂體性閉經(jīng)垂體性閉經(jīng) 下丘腦性閉經(jīng)下丘腦性閉經(jīng) LH N/, FSH N/ LH/FSH 2.5 雄激素雄激素 PCOS FSH E2 卵巢性閉經(jīng)卵

11、巢性閉經(jīng) 閉經(jīng)的實驗室診斷 類 型FSHLHPRLE2TDHEA-SATSH 孕激素 試驗 GnRH 試驗備注 下丘腦性N/N/NN 垂體性N 卵巢性NN 子宮性 無出血N PCOSN/ NN LH/FSH 2.5 高泌乳血素癥 NN 甲狀腺功能異常也就會導(dǎo)致閉經(jīng)。 不孕 定義：一對有正常性生活的夫婦，未經(jīng)避孕在兩年后仍未懷孕者。 為早診斷、早治療，世衛(wèi)組織1995年編不孕夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊將不孕 癥標(biāo)準(zhǔn)定為“一年”。 原發(fā)不孕：以往從未有妊娠者 繼發(fā)不孕：繼往妊娠過，后未避孕2年仍不孕者 不孕病因 排卵障礙 卵巢早衰 多囊 先天性性腺發(fā)育不全 盆腔因素 輸卵管不通 內(nèi)膜異位 畸形、腫瘤

12、免疫因素不明原因 不孕與實驗室檢測 1、 確定有無排卵：黃體中期的孕酮檢測 2、 確定有無高泌乳素血癥： PRL檢測 3、 排查PCOS： LH/FSH ？雄激素組合 4 排查有無其他內(nèi)分泌代謝紊亂： 甲狀腺功能紊亂(甲亢/甲減) 胰島素抵抗(胰島素抵抗是多囊卵巢綜合癥（PCOS）的 重要病因，無論患者有無肥胖存在) Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 我國育齡婦女PCOS患病率 5. 6% ，患病率與不 同種族、地區(qū)、調(diào)查對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，大多 數(shù)文獻(xiàn)報道其患病率在 5% 10%。 PCOS 以月經(jīng)紊亂、多毛、不孕、高雄激素癥等 為主要表現(xiàn)

13、，易發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥、 2 型糖尿病、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、 睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病和妊 娠期高血壓疾病等，也是引起無排卵性不孕的主 要原因。 喬 杰，李 蓉，李 莉，黃 鑠 多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究 中國實用 婦科與產(chǎn)科雜志 2013 年 11 月 第 29 卷 第 11 期 多囊卵巢綜合征（ PCOS ） Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 病理生理機(jī)制 GnRH 促性腺激素釋放激素 FSH LH T 睪酮 雄烯二酮 雌二醇E2 雌酮 E1 （+） 持續(xù)高水平,無周期,無月經(jīng)中期LH峰 無排卵 無優(yōu)勢

14、卵泡形成卵巢多囊樣改變 LH/FSH Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 病理生理機(jī)制 胰島素抵抗 高胰島素血癥 垂體胰島素受體 雄激素 激素結(jié)合球蛋白 SHBG 促進(jìn)卵巢和腎上腺的雄激素分泌 50%患者 LH 抑制肝臟 游離睪酮 50%患者 腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶 P450c17酶活性 DHEA DHEAS Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 稀發(fā)排卵或無排卵 高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn) 排除可引起排卵障礙或高雄激素的其他已知疾病 NIH標(biāo)準(zhǔn)1 稀發(fā)排卵或無排卵 高雄激素的臨床

15、表現(xiàn)和/或高雄激素血癥 多囊卵巢（PCO） 符合上述2條排除其他高雄激素或引起排卵障礙疾病 鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)2 高雄激素癥 稀發(fā)排卵或無排卵及/或多囊卵巢 排除其它雄激素過多的相關(guān)疾病 AES標(biāo)準(zhǔn)3 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血 高雄激素癥狀或超聲表現(xiàn)為PCO 排除其他可引起高雄激素疾病和引起排卵異常疾病 中國行標(biāo)4 1 Zawadski JK, Dunaif A.Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome;towards a rational approach.M/Dunaif A,Givens JR,Haseltiue F.Boston

16、Blackwell Scientic,1992:377-384. 2 Rotterdam ESHREASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group.Hum Reprod.2004,19(1):41-47. 3 Azziz R,Carmina E,Dewailly D,et al.FertilSteril,2009,91(2):456-488. 4.陳子江,張以文,劉嘉茵等.(WS330-2011)多囊卵巢綜合征診斷.中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn). 2011-07-01 Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016

17、導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)和排卵障礙1 降低卵子發(fā)育功能和胚胎質(zhì)量2 影響卵母細(xì)胞成熟和早期胚胎卵裂3 降低受孕率和活產(chǎn)率4 高雄激素血癥是PCOS診治的關(guān)鍵所在 1. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Azziz R, et al. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008;93(4):1276-1284. doi:10.1210/jc.2007-0425. 2. 宋娟. PCOS不孕患者的卵子和胚胎質(zhì)量與臨床特征及治療結(jié)局關(guān)系的研究D.南方醫(yī)科大學(xué),2008 3. Qiao J, Feng HL. Extra-

18、and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence. Human Reproduction Update. 2011;17(1):17-33. doi:10.1093/humupd/dmq032. 4. Mary E Rausch, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009. Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 高雄激素癥的主要

19、臨床表現(xiàn)為多毛，特別是黑粗毛的男性型過度生長，經(jīng)過治療 或亞洲或青春期的 PCOS 女性，多毛癥狀多不典型。 生化的高雄激素癥又稱為高雄激素血癥，在有些患者高雄激素血癥并不表明患者 游離雄激素水平升高。由于雄激素成分多樣，目前對高雄激素血癥尚無統(tǒng)一的診 斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的評價高雄激素血癥的生化指標(biāo)主要依靠游離睪酮( free Testosterone，F(xiàn)T) 或游離雄激素指數(shù)(FAI = T 100 /SHBG) 的測定，以及其他雄 激素的測定，如脫氫表雄酮(DHEA) 、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS) 、雄烯二酮(A) 。 喬杰,李蓉,李莉,黃鑠. 多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究J. 中國實用婦科與產(chǎn)

20、科雜志,2013,(11):849- 852. 關(guān)于高雄激素癥 Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 高雄激素血癥常用指標(biāo) AE-PCOS工作報告：高雄激素血癥是指發(fā)現(xiàn)或者估算異常水平的循環(huán)內(nèi)源性雄激素，最常見 的檢測是總的，游離的睪酮（T），雄烯二酮（A）和去氫表雄酮（DHEA），及其代謝物硫酸 去氫表雄酮（DHEAS）。 The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report,

21、 2009 Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 雄激素相關(guān)指標(biāo) 總睪酮 (Total Testosterone, TT) - 循環(huán)中的睪酮大部分與結(jié)合蛋白結(jié)合（主要是 SHBG），游離形式的睪酮只占0.01-3%；而只有游離 形式的睪酮才具有生物學(xué)活性。 - SHBG含量的變化會影響游離睪酮的含量，進(jìn)而產(chǎn)生 總睪酮結(jié)果與臨床表征不符合的情況。 游離睪酮 (Free Testosterone, FT) - 建議采用基于提取、色譜及質(zhì)譜方法之上的睪酮測 量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，測試方法復(fù)雜，臨床應(yīng)用性不高。 硫酸去氫表雄酮 (DHEA-S) - 循環(huán)中的硫

22、酸去氫表雄酮幾乎全部來源于腎上腺， 血漿中的硫酸去氫表雄酮從7歲左右開始持續(xù)增長， 30歲以后逐漸下降； - 分泌無晝夜節(jié)律，并且不受性激素結(jié)合球蛋白的影 響，因此可以作為衡量腎上腺雄激素分泌量的一個很 好的直接指標(biāo)。 雄激素指數(shù) (Free Androgen Index, FAI) - 衡量游離睪酮活性的指標(biāo)，去除SHBG變化對總睪酮 的影響 雄烯二酮 (Androstenedione, A) - 體內(nèi)睪酮的主要前體物質(zhì)，具有雄激素作用，對于女 性，循環(huán)中的雄烯二酮同時來自于卵巢和腎上腺； - 雄烯二酮在月經(jīng)周期內(nèi)呈現(xiàn)周期性波動，在月經(jīng)中期 達(dá)到高峰； - PCOS患者中TT和FAI正常時，

23、雄烯二酮水平可能單 獨升高。 Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 雄烯二酮是高雄激素血癥的直接指標(biāo) 2013中國PCOS流行病學(xué)研究：高雄激素癥包括臨床和生化指標(biāo)的雄激素過多，前者定義為 mF-G評分 6，有或無痤瘡，有或無雄激素性脫發(fā)，后者指雄烯二酮（A）高于10.8 nmol/L 或者總睪酮大于2.81 nmol/L。 Prevalence of polycystic ovary syndromein women inChina A large community-based study. Rong Li, Qiufang Zhang, H

24、uman Reproduction, Vol.28, No.9 pp. 25622569, 2013 Unrestricted Siemens Healthcare GmbH, 2016 Michael W. OReilly, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014 March;99(3):1027-1036. 高水平雄烯二酮是預(yù)測雄激素過多的敏感指標(biāo) 所有PCOS病人中，高水平睪酮 均對應(yīng)高水平雄烯二酮 （n=56），正常水平睪酮有對 應(yīng)高水平雄烯二酮（n=20）。 盡管有10例睪酮和雄烯二酮均是 正常水平，但沒有出現(xiàn)高水平睪 酮對應(yīng)正常水平雄烯二酮。 Pe

25、kka Pinola; Terhi T. Piltonen; Androgen Profile Through Life in Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Nordic Multicenter Collaboration Study; The Journal of Clinical Endocrinology 13(2):213-21. 雄烯二酮 濃度3.8 ng/ml時，與LH，LH/FSH比值，T，DHEAS，17OHP和FAI正相關(guān)；與嚴(yán)重型的PCOS有關(guān)，可能導(dǎo)致PCOS的惡化，可作為一個有價值的生化標(biāo)志物。 Unrestricted

26、 Siemens Healthcare GmbH, 2016 為什么需要檢測A和DHEA-S? 18%的PCOS患者可出現(xiàn)雄烯二酮單獨升高，而TT和FAI正常； 3%可出現(xiàn)DHEA-S單獨升高！ 卵巢早衰 卵巢早衰（POF）：女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能下降，閉經(jīng)或少經(jīng)，雌激素水平 低落，促性腺激素水平升高的表現(xiàn)。正常女性應(yīng)該在4045歲之間逐漸出現(xiàn)卵巢功 能下降。 發(fā)病率：一般的文獻(xiàn)報道，卵巢早衰的發(fā)病率在3%左右，而隨著生活工作節(jié)奏的加 快，不健康的靜態(tài)生活方式的偏好，環(huán)境污染的日益加劇，令人擔(dān)憂的食品安全問 題日益升級等等，卵巢早衰患病率還在逐日提高。 病因 卵巢早衰 癥狀： 1.月經(jīng)的改變：閉經(jīng)。有正常生育史，然后無誘因而突然出現(xiàn)閉經(jīng)；也可先有月經(jīng)過 少而后長期閉經(jīng)。少數(shù)病例在月經(jīng)初潮后有1-2次月經(jīng)即出現(xiàn)閉經(jīng)。 2.血管舒縮功能障礙：患者常陣陣發(fā)熱，或忽冷忽熱，出大汗，每天可發(fā)生幾次或幾 十次，并多在夜間發(fā)作。 3.心血管系統(tǒng)癥狀：胸悶