[藥理學(xué)]RAS系統(tǒng)藥物

1、藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 第二十三章第二十三章 腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)藥理血管緊張素系統(tǒng)藥理 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 目的要求目的要求 掌握：掌握： 了解：了解： 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 目目 的的 要要 求求 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥分類，藥理血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥分類，藥理 作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。 AT1受體拮抗藥的基本藥理作用與臨床受體拮抗藥的基本藥理作用與臨床 應(yīng)用，氯沙坦、纈沙坦的特點。應(yīng)用，氯沙坦、纈沙坦的特點。 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 第一節(jié)第一節(jié) 腎素腎素- -血

2、管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system，RAS） 構(gòu)成：構(gòu)成：腎素、血管緊張素及受體腎素、血管緊張素及受體 局部組織局部組織RAS RAS ：腎臟、心臟、血管等：腎臟、心臟、血管等 RASRAS 循環(huán)血漿循環(huán)血漿RASRAS 功能：功能： 維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、血壓、內(nèi)環(huán)境維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、血壓、內(nèi)環(huán)境 穩(wěn)定的重要體系之一穩(wěn)定的重要體系之一 分類：分類： 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 RASRAS系統(tǒng)系統(tǒng) AngAng原原 AngAng Ang 激肽原激肽原 緩激肽緩激肽失活失活 ACE ATAT1 1-R-R ATAT2 2-R-R 血管收縮、醛

3、固酮血管收縮、醛固酮 BPBP、心血管重構(gòu)、心血管重構(gòu) NoNo、 部分對抗部分對抗ATAT1 1-R-R 腎素腎素 ACEIACEI 糜酶糜酶 血管擴張血管擴張 血壓下降血壓下降 NoPGI2 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.交感神經(jīng)張力：交感神經(jīng)張力： 球旁器球旁器1 1受體興奮受體興奮 ReninRenin 2.2.腎內(nèi)壓力感受器腎內(nèi)壓力感受器 腎內(nèi)壓過低腎內(nèi)壓過低 ReninRenin 3.3.致密斑機制致密斑機制 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管NaNa+ + Renin Renin 一、一、Renin 分泌的調(diào)節(jié)分泌的調(diào)節(jié) RAS 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物

4、4.4.化學(xué)與藥物因素化學(xué)與藥物因素 抑制：抑制：AngAng 促進(jìn)：促進(jìn)：ACEIACEI、NONO、DADA、PGPG 5.5.細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP機制機制 -R-R激動藥、磷酸二酯酶抑制藥激動藥、磷酸二酯酶抑制藥 cAMPcAMP ReninRenin Ang Ang、加壓素、加壓素、CaCa2+ 2+ 導(dǎo)入劑等 導(dǎo)入劑等 胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+ 2+ Renin Renin RAS 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） ACE ACE分類：分類： 細(xì)胞型：存在于細(xì)胞膜表面，調(diào)節(jié)血壓細(xì)胞型：存在于細(xì)胞膜表面，調(diào)節(jié)血壓 血漿型：存在于

5、體液中血漿型：存在于體液中, ,可溶可溶 ACEACE催化反應(yīng)：催化反應(yīng)： AngI 緩激肽緩激肽 Ang 失活失活 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 激肽酶激肽酶 RASRAS 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 三、血管緊張素及其受體三、血管緊張素及其受體 1. 1.血管緊張素：血管緊張素： AngAng AngAng 腎素腎素 ACEACE AngAng原原 2.2.受體：受體： ATAT1 1-R-R： ATAT2 2-R-R： 正性肌力，收縮血管，心血管結(jié)構(gòu)改正性肌力，收縮血管，心血管結(jié)構(gòu)改 變，影響腎臟血流動力學(xué)及濾過率變，影響腎臟血流動力學(xué)及濾過率 激活緩激肽激活緩激肽B B2

6、2受體，促進(jìn)受體，促進(jìn)NONO合成合成 RASRAS 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 第二節(jié)第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 angiotensin converting enzyme inhibitor A C E I 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1 1、分類、分類 （1 1）含有巰基（）含有巰基（-SH-SH）：如卡托普利）：如卡托普利 （2 2）含有羧基（）含有羧基（-COOH-COOH）：如依那普利）：如依那普利 （3 3）含有磷酸基（）含有磷酸基（POO-POO-）：如福辛普利）：如福辛普利 2 2、活性藥與前藥、活性藥與前藥 依那普利依那普利依那普利

7、酸，可與依那普利酸，可與ZnZn2+ 2+結(jié)合 結(jié)合 福辛普利福辛普利福辛普利酸，可與福辛普利酸，可與ZnZn2+ 2+結(jié)合 結(jié)合 化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類 ACEIACEI 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.阻止阻止AngAng的生成及其作用：的生成及其作用： 血管舒張、醛固酮血管舒張、醛固酮、血容量、血容量、血壓、血壓、抑制、抑制 心血管肥大增生心血管肥大增生 2.2.保存緩激肽的活性：保存緩激肽的活性： 3.3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化：保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化： 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張

8、抗氧化、抗動脈粥樣硬化抗氧化、抗動脈粥樣硬化 藥理作用 ACEIACEI 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 4.4.抗心肌缺血與保護(hù)心?。嚎剐募∪毖c保護(hù)心?。?抗心肌缺血與梗死抗心肌缺血與梗死 減輕心肌缺血再灌的損傷減輕心肌缺血再灌的損傷 5.5.對胰島素敏感性的影響：對胰島素敏感性的影響： 糖尿病、高血壓患者對胰島素的敏感性糖尿病、高血壓患者對胰島素的敏感性 6.6.阻止心血管病理性重構(gòu)：阻止心血管病理性重構(gòu)： 藥理作用 ACEIACEI 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 緩激肽緩激肽 （）（） B2-RB2-R (+)(+) PLCPLCIP3IP3 NONO PLAPLA2 2PG

9、I2PGI2 舒張血管、降壓、抗血小板、舒張血管、降壓、抗血小板、 抗心肌抗心肌C C增生重構(gòu)增生重構(gòu) CaCa2+ 2+ 釋放釋放 失活失活 ACE ACEIACEI NONO合酶合酶 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.高血壓高血壓 可單用，加利尿藥可增效可單用，加利尿藥可增效 伴心衰、糖尿病、腎病伴心衰、糖尿病、腎病首選首選 效果優(yōu)：效果優(yōu)：降壓效果可靠降壓效果可靠 ACEIACEI 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官 降低致殘率與死亡率降低致殘率與死亡率 一線藥一線藥 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 2.2.充血性心衰與心梗：充血性心衰與心梗： 降低心衰死亡率，改善預(yù)后

10、，延長壽命降低心衰死亡率，改善預(yù)后，延長壽命 降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動力降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動力 學(xué)和器官灌注學(xué)和器官灌注 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 ACEIACEI 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 3. 3.糖尿病性腎病和其他腎病：糖尿病性腎病和其他腎?。?改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化 對高血壓、腎炎等引起的腎功能障礙有一定療效對高血壓、腎炎等引起的腎功能障礙有一定療效 對腎血管病則加重其腎功能損害對腎血管病則加重其腎功能損害 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 ACEIACEI 機制：舒張出球小機制：舒張出球小A A，降低灌注壓，降低灌注

11、壓 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.消化道反應(yīng)消化道反應(yīng) 2.CNS2.CNS反應(yīng)反應(yīng) 3.3.首劑低血壓：首劑低血壓：卡托普利多見卡托普利多見 4.4.咳嗽咳嗽：依那普利、賴諾普利高，福辛普利低依那普利、賴諾普利高，福辛普利低 原因：緩激肽、原因：緩激肽、PGPG、P P物質(zhì)肺內(nèi)蓄積物質(zhì)肺內(nèi)蓄積 緩解：吸入色甘酸二鈉緩解：吸入色甘酸二鈉 ACEIACEI 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 5 5. .高血鉀：高血鉀： Ang Ald Ang Ald 保保NaNa+ +排排K K+ + 6.6.低血糖低血糖 7.7.腎功能受損腎功能受損 ACEI ACEI 舒張

12、出球小動脈舒張出球小動脈 灌注壓灌注壓 濾過率濾過率 腎功能腎功能 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ACEIACEI 腎腎A A阻塞或腎阻塞或腎A A硬化硬化 腎灌注壓腎灌注壓 濾過率濾過率 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 8.8.妊娠與哺乳妊娠與哺乳：不用：不用 9.9.血管神經(jīng)性水腫血管神經(jīng)性水腫 多發(fā)生于用藥第一個月多發(fā)生于用藥第一個月 10.10.含含SHSH： 味覺障礙、皮疹、白血球減少等味覺障礙、皮疹、白血球減少等 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ACEIACEI 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 卡托普利卡托普利（captopril,甲巰丙脯酸甲巰丙脯酸） 1.1.食物能減少其吸收食物能減少其吸收25

13、%-30%25%-30% 2.2.直接抑制直接抑制ACEACE的作用，降壓作用快，效果與的作用，降壓作用快，效果與RASRAS活活 動狀態(tài)有關(guān)動狀態(tài)有關(guān) 3.3.可清除自由基、防治心血管損傷可清除自由基、防治心血管損傷 4.4.主要用于主要用于高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎病高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎病等等 5.5.可引起咳嗽、皮疹、味覺異常、可引起咳嗽、皮疹、味覺異常、WBCWBC等等 6.6.雙側(cè)腎雙側(cè)腎A A狹窄禁用狹窄禁用 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.屬前藥，代謝物屬前藥，代謝物依那普利酸依那普利酸具抑制具抑制ACEACE活性活性 2.2.抑制抑制ACEACE活性較

14、卡托普利強活性較卡托普利強1010倍，作用較緩慢持久倍，作用較緩慢持久 3.3.口服易吸收，不受食物影響口服易吸收，不受食物影響 4.4.對血糖和脂質(zhì)代謝影響很小對血糖和脂質(zhì)代謝影響很小 5.5.用途、禁忌癥與卡托普利基本相同用途、禁忌癥與卡托普利基本相同 6.6.無巰基引起的不良反應(yīng)無巰基引起的不良反應(yīng) 依那普利依那普利 enalapril 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 賴諾普利（賴諾普利（lisinopril） PoPo不受食物影響。持久，不受食物影響。持久，1 1次次/ /日。日。 原形腎排，腎功減退、老人、心衰減量原形腎排，腎功減退、老人、心衰減量 苯那普利（苯那普利（benaz

15、epril) ) 強強, ,持久。對多種腎病有效，持久。對多種腎病有效， 腎衰發(fā)展腎衰發(fā)展 福辛普利（福辛普利（fosinopril) ) 含含POO-POO-，親脂強，心腦分布多，親脂強，心腦分布多，腎分布少，腎分布少， 少蓄積。乳汁分泌。少蓄積。乳汁分泌。 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥受體）拮抗藥 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 特點： 1.1.阻滯阻滯ATAT1 1受體受體 降低醛固酮分泌；降低醛固酮分泌； 血管舒張；血管舒張； 防治心血管重構(gòu)；防治心血管重構(gòu)； 保護(hù)腎臟的作用；保護(hù)腎臟的作用； 降壓，抗

16、心衰。降壓，抗心衰。 基本藥理作用與應(yīng)用基本藥理作用與應(yīng)用 正性肌力；正性肌力； 收縮血管；收縮血管； 促進(jìn)促進(jìn)AldAld生成；生成； 心血管重構(gòu)；心血管重構(gòu)； 影響腎臟血流動影響腎臟血流動 力學(xué)及濾過率。力學(xué)及濾過率。 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 2.2.間接激活間接激活A(yù)TAT2 2-R-R： 阻滯阻滯ATAT1 1-R -R 反饋性反饋性Ang Ang 興奮興奮ATAT2 2-R-R 激活緩激肽激活緩激肽NO NO 舒張血管、降壓、舒張血管、降壓、 抑制心血管重構(gòu)抑制心血管重構(gòu) 3.3.不產(chǎn)生緩激肽引起的咳嗽不產(chǎn)生緩激肽引起的咳嗽 優(yōu)點之一優(yōu)點之一 4.4.比比ACEIACEI

17、作用更完全作用更完全 優(yōu)點之二優(yōu)點之二 5.5.與與ACEIACEI合用可以取長補短，增強療效合用可以取長補短，增強療效 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 ATAT1 1-R-R拮抗藥與拮抗藥與ACEIACEI比較與合用比較與合用 1.1.與與ACEIACEI抗高血壓、心衰療效相似抗高血壓、心衰療效相似 2.2.無緩激肽引起的咳嗽無緩激肽引起的咳嗽 3.3.阻滯阻滯AngAng完全完全 與與ACEIACEI比較，比較，ATAT1 1-R-R拮抗藥：拮抗藥： 4.4.缺乏緩激肽缺乏緩激肽-NO-NO的心血管保護(hù)的心血管保護(hù) 5.5.無胰島素增敏，無無胰島素增敏，無降低降低血漿纖維蛋白原作用血漿

18、纖維蛋白原作用 Ang Ang ACE糜酶糜酶 緩激肽緩激肽 失活失活 ACE 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 氯沙坦氯沙坦 losartanlosartan 1.1.對對ATAT1 1-R-R有選擇性拮抗作用有選擇性拮抗作用 2.2.代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物EXP3174ATEXP3174AT1 1-R-R拮抗作用較氯沙坦強拮抗作用較氯沙坦強10-4010-40倍倍 3.3.促進(jìn)尿酸排泄促進(jìn)尿酸排泄 4.4.對血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響對血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響 5.5.可用于高血壓、心衰可用于高血壓、心衰 6.6.不良反應(yīng)較少不良反應(yīng)較少 7.7.禁用于孕乳婦、腎動脈狹窄者禁用于孕乳婦、腎動脈狹窄者 三、常用三、常用ATAT1 1-R-R拮抗藥特點拮抗藥特點 藥理學(xué)藥理學(xué)RAS系統(tǒng)藥物系統(tǒng)藥物 1.1.作用持久作用持久 2.2.可單獨應(yīng)用或