降脂治療基礎(chǔ)與臨床的新感悟：炎癥與內(nèi)皮功能的作用

1、降脂治療基礎(chǔ)與臨床的新感悟：降脂治療基礎(chǔ)與臨床的新感悟： 炎癥與內(nèi)皮功能的作用炎癥與內(nèi)皮功能的作用 冠脈疾病治療的新機(jī)遇冠脈疾病治療的新機(jī)遇 prof. r. preston mason president, cardiovascular research institute elucida research department of medicine faculty brigham and womens hospital harvard medical school boston, ma 全球疾病死亡率全球疾病死亡率 2002 全面深入認(rèn)識心血管危險因素和血管疾病全面深入認(rèn)識心血管危險因素

2、和血管疾病 心血管心血管 疾病疾病 mason rp and jacob rf ross. n engl j med. 1999;340:115-126. 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 340:115-126 內(nèi)皮通透性白細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮粘附功能 白細(xì)胞粘附 巨噬細(xì)胞聚集 脂核形成 纖維帽形成 從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊 libby, p. nature medicine 1:17-18, 1995 正常動脈 易損斑塊穩(wěn)定斑塊 內(nèi)膜 中膜 外膜 纖維帽 脂核 淋巴細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 管腔 l纖維帽薄 l脂核大 l炎癥細(xì)胞多 l平滑肌細(xì)胞少 l纖維帽厚 l脂核較小 l炎癥細(xì)胞少 l細(xì)胞外機(jī)制多 血管緊

3、張素ii 胰島素抵抗？ 氧化應(yīng)激？ 血壓 斑塊“穩(wěn)定化 ”的途徑 斑塊內(nèi)的膽固醇結(jié)晶導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡斑塊內(nèi)的膽固醇結(jié)晶導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡 kellner-weibel g et al. arterioscler thromb vasc biol. 1999;19:1891 phillips je, geng, yj, mason rp. atherosclerosis 2001;159:125 內(nèi)皮功能失調(diào)時細(xì)胞膜質(zhì)微區(qū)的變化內(nèi)皮功能失調(diào)時細(xì)胞膜質(zhì)微區(qū)的變化 mason rp, jacob rf. circulation. 2003;107:2270. no l-精氨酸精氨酸 no生

4、成減少生成減少 血管張力調(diào)節(jié)失調(diào)血管張力調(diào)節(jié)失調(diào) no 炎癥炎癥 凋亡凋亡 l-精氨酸精氨酸 ca2+ ca2+ nadp)h氧化酶氧化酶 氧化還原敏感性蛋白氧化還原敏感性蛋白 膽固醇膽固醇動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 o2- 他汀的作用途徑他汀的作用途徑 不斷涌現(xiàn)的證據(jù)驗證了不斷涌現(xiàn)的證據(jù)驗證了 他汀分子間的差異：超越降低他汀分子間的差異：超越降低ldl-cldl-c 分子機(jī)制分子機(jī)制 研究研究 充分的充分的 臨床實踐臨床實踐 經(jīng)驗經(jīng)驗 臨床臨床“硬硬” 終點研究終點研究 循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) 他汀不盡相同他汀不盡相同 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示： 阿托伐他汀在硬終點和替代終點研究中

5、顯示出阿托伐他汀在硬終點和替代終點研究中顯示出 更早、更快的獲益更早、更快的獲益 (am j cardiol 2005;9(suppl) 臨床研究獲益時間臨床研究獲益時間 ascot-lla研究中曲線早期分離研究中曲線早期分離 研究進(jìn)行研究進(jìn)行3.3年后提前結(jié)束年后提前結(jié)束 ascot: 雙盲, 多中心, 入選10,305 名接受抗高血壓治療的患者, tc 6.5 mmol/l 0.00.51.01.52.02.53.03.5 年年 p=0.0005 阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg 安慰劑安慰劑 sever ps et al. for the ascot investigators. lan

6、cet. 2003;361:1149. 非致死性心梗、致死性冠心病非致死性心梗、致死性冠心病 4 0 1 2 3 prove-it： 心血管獲益在心血管獲益在30天時開始出現(xiàn)，天時開始出現(xiàn)， 180天后，出現(xiàn)顯著差異天后，出現(xiàn)顯著差異 0 5 10 15 20 25 30 036912151821242730 月 40 mg 普伐他汀普伐他汀 80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 p=0.005 非致死性心梗、致死性冠心病非致死性心梗、致死性冠心病 cannon cp, braunwald e, mc cabe gh, et al. n engl j med. 350:15:xx-xx. 同為他汀

7、，不盡相同同為他汀，不盡相同 納米技術(shù)揭示他汀細(xì)胞膜間的相互作用納米技術(shù)揭示他汀細(xì)胞膜間的相互作用 小角度x射線衍射 各種他汀的細(xì)胞膜定位各種他汀的細(xì)胞膜定位 mason rp et al. am j cardiol. 2005;96(suppl):11f. 細(xì)胞膜雙層結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜雙層結(jié)構(gòu) rp mason and r kay 阿托伐他汀的不同阿托伐他汀的不同 不同他汀藥代動力學(xué)比較不同他汀藥代動力學(xué)比較 15 - 30 1.3 - 2.8非活性代謝產(chǎn)物非活性代謝產(chǎn)物 普伐他汀普伐他汀 0.5 - 2.3非活性代謝產(chǎn)物非活性代謝產(chǎn)物 氟伐他汀氟伐他汀 70%活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物阿托伐他汀阿托

8、伐他汀 半衰期 （小時） 血漿中活性 代謝產(chǎn)物% mason rp et al. am j cardiol. 2005;96(suppl):11f 他汀他汀 70的生物活性源于活性代謝產(chǎn)物的生物活性源于活性代謝產(chǎn)物 阿托伐他汀代謝產(chǎn)物阿托伐他汀代謝產(chǎn)物 阿托伐他汀 oh n h o n f oh oohoh h3cch3 n h o n f oh oohoh h3cch3 立普妥立普妥 降低降低ldl-c以外的作用：以外的作用： 阿托伐他汀的抗炎機(jī)制阿托伐他汀的抗炎機(jī)制 * p 0.01 vs.對照組對照組 mason rp et al. journal of biological chemi

9、stry 2006;281:9337-9345. mason rp et al. american journal of cardiology. 2006;98suppl:34p-41p . 阿托伐他汀阿托伐他汀 活性活性 產(chǎn)物產(chǎn)物 trolox （一種抗氧化劑）（一種抗氧化劑） -40 -20 0 20 40 60 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 異構(gòu)前列 腺素抑制 百分比 * 動脈粥樣硬化中動脈粥樣硬化中 他汀治療對內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜和脈管系統(tǒng)的作用他汀治療對內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜和脈管系統(tǒng)的作用 mason rp et al. circulation 109:ii34-ii41;2004. 未

10、治療未治療他汀治療他汀治療 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 強(qiáng)化治療與他汀的多效性強(qiáng)化治療與他汀的多效性 prove-it 降脂治療的新進(jìn)展降脂治療的新進(jìn)展 早期獲益早期獲益 更低的更低的 ldl-c水平水平 血管血管 保護(hù)作用保護(hù)作用 0 5 10 15 20 25 30 0612182430 相對普伐他汀相對普伐他汀 crp降低降低38% prove-it研究顯示研究顯示 阿托伐他汀比普伐他汀更顯著降低阿托伐他汀比普伐他汀更顯著降低crp cannon cp, braunwald e, et al. n engl j med 2004; 350(15): 1495-1504 prove it-timi

11、22 早在治療早在治療30天，強(qiáng)化他汀組就顯示了臨床獲益；天，強(qiáng)化他汀組就顯示了臨床獲益； 4個月時，全因死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、個月時，全因死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、 30天后的血管重建和卒中均顯著降低天后的血管重建和卒中均顯著降低 (p=.03) crp和和ldl同時降低的患者，獲益更多同時降低的患者，獲益更多 adapted from cannon et al. n engl j med. 2004;350:1495, with permission. ray and cannon. am j cardiol. 2005;96(suppl):54f. 阿托伐他汀出色的逆轉(zhuǎn)斑

12、塊作用相當(dāng)于多降低了阿托伐他汀出色的逆轉(zhuǎn)斑塊作用相當(dāng)于多降低了20的的ldl-c reversal: 阿托伐他汀降脂外作用證據(jù)阿托伐他汀降脂外作用證據(jù) 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 ldl-c降低百分比降低百分比 ( %) 斑塊體積改變斑塊體積改變 (mm3) -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 普伐他汀普伐他汀 40 mg (n=253) 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg (n=253) nissen se et al. jama 2004;291:1071-1080 阿托伐他汀將阿托伐他汀將ldl-c降低降低 40后，斑塊停止進(jìn)

13、展后，斑塊停止進(jìn)展 ， 但普伐他汀卻未顯現(xiàn)出這但普伐他汀卻未顯現(xiàn)出這 樣的功效樣的功效 reversal研究中的研究中的ldl-c降低與斑塊體積改變的關(guān)系降低與斑塊體積改變的關(guān)系 他汀的多效性他汀的多效性 他汀通過下列機(jī)制穩(wěn)定斑塊他汀通過下列機(jī)制穩(wěn)定斑塊: 改變斑塊成分和穩(wěn)定性 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性 抗炎 抗凝 抗氧化 大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管事 件與降ldl-c以外的作用有關(guān) 心血管疾病中內(nèi)皮功能失調(diào)的影響心血管疾病中內(nèi)皮功能失調(diào)的影響 adapted from omoigui n, dzau vj, et al. j vasc med biol. 1991;3:382-39

14、1. 內(nèi)皮功能不全：最終導(dǎo)致血管疾病內(nèi)皮功能不全：最終導(dǎo)致血管疾病 正常內(nèi)皮功能正常內(nèi)皮功能 異常內(nèi)皮功能異常內(nèi)皮功能 vascular tone retards platelet and leukocyte adhesion inhibits smc migration/ proliferation barrier to ldl-c degrades vldl-c and chylotriglyceride (lipase) vasocon- striction platelet/ leukocyte adhesion smc migration and growth lipid depos

15、ition clearance ldl-c高血壓 糖尿病吸煙 電化學(xué)納米傳感器接近內(nèi)皮細(xì)胞表面示意圖電化學(xué)納米傳感器接近內(nèi)皮細(xì)胞表面示意圖 多通道穩(wěn)壓器多通道穩(wěn)壓器 碳纖維碳纖維 納米傳感器納米傳感器 ( (尖端尖端 200 200 m)m) 導(dǎo)電銀漿導(dǎo)電銀漿 毛細(xì)血管毛細(xì)血管 welstonwelston金線金線 6 6 m m 5 5 2 2 m m 7 8 7 8 m m 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 時間時間(s)時間時間(s)時間時間(s) no刺激刺激no刺激刺激no刺激刺激 內(nèi)皮功能正常內(nèi)皮功能正常 內(nèi)皮功能失內(nèi)皮功能失調(diào)調(diào) 內(nèi)皮功能失內(nèi)皮功能失調(diào)調(diào) + nadph抑制抑制 300 mm 3

16、0 mm no o2- 人體內(nèi)皮細(xì)胞人體內(nèi)皮細(xì)胞no釋放的實時分析釋放的實時分析 adapted from mason rp et al. circulation 2005;112:3795 心血管危險因素使心血管危險因素使no和和onoo 失衡失衡 保護(hù)保護(hù) 損傷損傷 如果氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能失如果氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能失 調(diào)，那么它是否也能預(yù)測心血管調(diào)，那么它是否也能預(yù)測心血管 事件呢？事件呢？ 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定 泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞形成 單核細(xì)胞單核細(xì)胞遷移遷移 內(nèi)皮粘附內(nèi)皮粘附 化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子 自由基生成自由基生成 adapted from walter

17、mf, mason rp. jacc 44:1996;2004 氧化的氧化的ldl正常正常ldl ldl氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定 prevent：825名冠心病患者中，名冠心病患者中， 丙二醛修飾丙二醛修飾ldl作為預(yù)測因子的縱向分析作為預(yù)測因子的縱向分析 walter mf, mason rp. jacc 44:1996;2004 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 相對危險相對危險 組組1 組組 4 p=0.0038 p0.0001 p0.0001 p0.0001 主要血管事件主要血管事件 (卒中卒中/心肌梗死心肌梗死) 非致

18、死性血管事件非致死性血管事件 (心絞痛心絞痛/慢性心力衰竭慢性心力衰竭) 主要血管手術(shù)主要血管手術(shù) (cabg/ptca) 所有血管事件和手術(shù)所有血管事件和手術(shù) 他汀干預(yù)氧化應(yīng)激的機(jī)制他汀干預(yù)氧化應(yīng)激的機(jī)制 降低nadph氧化酶亞基的表達(dá) 阻斷rac-1的異戊二烯化 降低ldl水平 升高過氧化氫酶水平 直接清除自由基 bokoch gm et al. j. clin. invest. 1992;89:402-408; wassmann s et al. arterioscler. thromb. vasc. biol. 2002;22:300- 305; yamamoto a et al. e

19、ur. j. pharmacol. 1998;361:143-149; mason rp et al. j. biol. chem. 2006;281:9337-9345. 他汀對氧化他汀對氧化ldl-c的影響：的影響： 與抗氧化劑的比較與抗氧化劑的比較 * * *p 0.001, *p 0.001 and p 0.0001 versus control mason rp et al. am j cardiol. 2005;96(suppl):11f 阿托伐他汀阿托伐他汀 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 trolox （抗氧化劑）抗氧化劑） 普羅布考普羅布考 0 5 10 15 20 25 30 35 %

20、抑制人氧化抑制人氧化 ldl-c百分比百分比 (tbars) ldl 分分 類類 膽固醇 不飽和磷脂 大而輕 ldl ldl1 (類型 a) 中間密度ldl ldl2 小而密 ldl ldl3 (類型 b) 26 nm 26 nm mason et al. jacc 49(9):336a;1997 他汀和普羅布考對小而密他汀和普羅布考對小而密ldl氧化作用的比較氧化作用的比較 *p0.01 versus 對照組對照組 (anova dunnett 多元事后比較檢驗多元事后比較檢驗); 數(shù)值數(shù)值 = 平均值平均值 標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差 (n = 3) cu2+ =10 m; 藥物濃度藥物濃度 = 10

21、m * * 阿托伐他汀阿托伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 普伐他汀普伐他汀 普羅布考普羅布考 -10 0 10 20 30 40 50 母體母體 辛伐他汀辛伐他汀 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 對oxldl的抑制作用（%） 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 mason et al. jacc 49(9):336a;1997 如果氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化相關(guān)如果氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化相關(guān) 為什么維生素為什么維生素e沒有作用呢？沒有作用呢？ 維生素維生素e和心血管事件風(fēng)險和心血管事件風(fēng)險 antioxidant, meta-analysis. lancet. 2003;361:2017-2023. 維維生素生素e 更差更差

22、維維生素生素e 更好更好 研究研究比值比比值比 (95% ci)絕對事件發(fā)生率絕對事件發(fā)生率 維維生素生素e 死亡率死亡率(n=81,788) 心血管死亡心血管死亡 (n=77,031) 卒中卒中(n=45,896) 維維生素生素e 更差更差 維維生素生素e 更好更好 00.51.01.52.0 維維生素生素e對對照照組組 p=0.4211.3%11.1% p=0.946.0%6.0% p=0.703.6%3.5% 維生素維生素e沒有作用的分子機(jī)制沒有作用的分子機(jī)制 被膽固醇富集的細(xì)胞膜排除在外被膽固醇富集的細(xì)胞膜排除在外 細(xì)胞膜膽固醇含量細(xì)胞膜膽固醇含量 平均值平均值 標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差(n=5-6) adapted from mason rp et al. j. biol. chem. 2006;281:9337. 動脈粥樣硬化時，維生素動脈粥樣硬化時，維生素e的抗氧化作用被削弱的抗氧化作用被削弱 % 抑制抑制 (脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化) 動脈粥樣硬化病變進(jìn)展動脈粥樣硬化病變進(jìn)展 早期斑塊早期斑塊 易損斑塊易