藥物基因組學(xué)ppt課件(1)

1、 可以說是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī) 結(jié)合。 應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因變異與 藥效 及安全性的關(guān)系。 使其在受體細(xì)胞不斷繁殖，大規(guī)模生產(chǎn) 具有 預(yù)防和治療這些疾病的蛋白質(zhì)，即基因 工程 藥物。 發(fā)現(xiàn)了 許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎(chǔ)上 建立了 藥物基因組學(xué)。 性與藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并 在此 基礎(chǔ)上研制新的藥物或新的用藥方法。 組學(xué) 已涉及的研究領(lǐng)域包括： 5. Genaissance 遺傳多態(tài)性的相關(guān)、 發(fā)現(xiàn)同源 Pharaceeuticals, Inc基因、乳腺癌基因、 血管損 傷基因等 (Aeidelberg, 德國 ）分析軟件、不同情況下的 表達(dá)數(shù)據(jù) 10. 策內(nèi)卡

2、人類基因多態(tài)性分析 11. SmithKine Beecham 診斷與藥物基因組學(xué)試劑 盒、 人類基因圖譜 17. Nova Mollecular 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 圖 18. MitoKor 線粒體的基因分 析 19. Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的 試劑盒 20. Sequanna Therapeutics 高通量基因型 效學(xué)差異。 和排出的細(xì)胞內(nèi)部的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分子。 上的差異。 物的效應(yīng)非常重要。對(duì)作用于神經(jīng)系統(tǒng) 或需 要通過血腦屏障的親脂性藥物而言，腎 臟排 出的方式只有分泌，而且分泌量很小。 的生物芯片，但尚未投入臨床應(yīng)用。 能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個(gè)體

3、表現(xiàn) 為S- 華法林血濃度的明顯升高，因此，在標(biāo)準(zhǔn) 劑量 下CYP2C9變異的個(gè)體，通常表現(xiàn)為華法 林抗 凝作用的顯著增強(qiáng)。 為藥 物相互作用致藥效大幅度變化的基礎(chǔ)，如 奎尼 丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。 , 代謝。 因此，CYP2C19的基因多態(tài)性會(huì)影響質(zhì)子 泵抑制 劑的藥動(dòng)學(xué)，從而影響后者治療酸相關(guān)疾 病的 臨床效果。 基本的PM基因型是在CYP2C19外顯子5的1 個(gè)單 堿基突變（CYP2C19m1），另一種在外顯 子4的 突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出 現(xiàn)。 唑 （rabeprazole）的代謝酶，其基因多態(tài)性 對(duì)它們 影響的程度為：奧美拉唑潘托拉唑蘭索 拉唑雷 貝拉唑

4、。在低劑量給藥時(shí)，PM型患者質(zhì)子 泵抑制 劑的效果要優(yōu)于EM型。 一些 病人對(duì)這種藥物的代謝率非常低，即使用 很小 劑量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或白血病也會(huì)引起 致死 性粒細(xì)胞缺乏。 3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6 弱代謝者表 現(xiàn)為較弱 普羅帕酮的阻斷 作用 4.奧美拉唑等質(zhì)子泵CYP2C19 代謝加速， 多差異， 抑制劑療效變化 8.普魯卡因胺NAT2 慢性乙酰 化者藥源性 痕瘡的 風(fēng)險(xiǎn)更大 在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。 突 變后的鴉片受體蛋白對(duì)-內(nèi)啡肽的結(jié) 合能力 比天然受體的親和力大3倍。 的例子。非裔美國人高血壓患者對(duì)ACEI沒 有反 應(yīng)并不奇怪。然而，這不是嚴(yán)格的法則， 更確 切

5、的說法是非裔美國人高血壓患者不象白 人那 樣對(duì)ACEI有效。 僅按 種族劃分。 帶插入ACE等位基因，對(duì)6個(gè)月療程的依那 普利 治療有較好療效，而有雜合子刪除突變的 等位 基因，則對(duì)該藥幾乎不起反應(yīng)。 基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)多態(tài)性，認(rèn)為這種 多態(tài)性 與體外條件下報(bào)告的基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。 樣有著重要的關(guān)系。 脂蛋白 升高程度不同 降壓藥物AT1受體與降壓效果 有關(guān) 苯二氮卓類多巴胺D3受體形成遲發(fā)性 運(yùn)動(dòng)障礙 精神分 裂癥 進(jìn)入 腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng) 組織、 腫瘤細(xì)胞及感染微生物組織中也與主動(dòng)轉(zhuǎn) 運(yùn)有 著密切的關(guān)系。 ADD1基 因的突變可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力， 進(jìn)而 導(dǎo)致相關(guān)的高血

6、壓，但人類中只有一部 分出 現(xiàn)高血壓。 向地集 中到某一組織，如腫瘤組織、微生物感 染組織 及受傷的組織，以加強(qiáng)藥物療效，同時(shí) 降低藥 物用量，減少發(fā)生藥物毒性的可能。 ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預(yù)示 著可 能患AD，且預(yù)后很差。 則有 60的病人病情出現(xiàn)惡化，但是到目前 為止其 具體機(jī)制尚不清楚。 動(dòng)脈硬化形成的速度很快的病人，對(duì)普 伐他汀 的治療也很敏感。 B1B2基因表型可能只是病人對(duì)該藥物反 應(yīng)的 一種中間類型。 楚的相關(guān)基因進(jìn)行研究。 第三，對(duì)整個(gè)基因組范圍內(nèi)相關(guān)基因 的關(guān) 系進(jìn)行研究。 第四，在臨床上，針對(duì)易感人群進(jìn)行 疾病防 治，針對(duì)不同藥物反應(yīng)的患者進(jìn)行個(gè)性化 治療。

7、 所治療疾病的病理生理學(xué)為根據(jù)。因此， 該方 法的成功建立在上述假設(shè)的真實(shí)性上，且 不能 鑒定那些根據(jù)藥物作用或疾病生物學(xué)難以 預(yù)測 的新基因。 , 時(shí)豐 度1%的等位基因也會(huì)被錯(cuò)誤的標(biāo)為SNP， 但這 些偶發(fā)的改變應(yīng)稱為“稀有突變”。 因型測定。該手段的一個(gè)重要優(yōu)勢，即并 非建 立在藥物作用機(jī)制的推測上，因此可以幫 助發(fā) 現(xiàn)那些與藥物反應(yīng)相關(guān)的全新基因。 濃度與藥效相統(tǒng)一的藥物是可行的；但 對(duì)于 血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達(dá)到 個(gè)體 化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。 是否發(fā)生了變異？是什么水平的變異？ 藥物 作用位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因水平， 也可 能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平

8、的變 異相對(duì)比較容易鑒定。 的。 物基因組學(xué)的原理為特定人群設(shè)計(jì)最為有 效的 藥物，不僅提高了療效，縮短了病程，而 且減 少了毒副反應(yīng)和治療成本，真正達(dá)到了 “價(jià)廉物 美”的要求。 疾病時(shí)， 只要把“基因身份證”插入電腦，同時(shí)輸入 疾病和檢 查的相關(guān)信息，電腦就會(huì)提示你該選擇什么 藥物、 什么劑型、最佳劑量和注意事項(xiàng)，既快捷又 準(zhǔn)確。 4.影響新化學(xué)實(shí)體的作用。 5.減少參試人群數(shù)量。 是多 基因?。C(jī)理的基礎(chǔ)研究。其研究成果可 以為 制藥工業(yè)提供新的藥物作用靶點(diǎn)。 品已經(jīng)引起有關(guān)部門和企業(yè)的高度重視。 的話，其成功率就會(huì)高得多。 簽，表明對(duì)某類人群有效，那那么應(yīng)用基 因芯片 技術(shù)對(duì)特定人群的

9、前期基因診斷，可能有 助于新 藥的開發(fā)。 分?jǐn)偖a(chǎn)生重大影響。通過基因檢測鑒定一 種特 殊產(chǎn)品對(duì)某類病人將是安全而有效的，可 能為 該產(chǎn)品在市場上提供競爭優(yōu)勢。 藥物代謝的影響。 能事 先知道他們可能對(duì)藥物反應(yīng)的話，如代謝 酶的 基因型，試驗(yàn)的時(shí)間表就可以大大縮短。 義， 可以用更少的病例數(shù)達(dá)到所需的統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義， 這樣可以大大節(jié)約時(shí)間和費(fèi)用。 28個(gè)該領(lǐng)域的合作項(xiàng)目中已有20個(gè)將它用 于藥 物開發(fā)，其中大部分是在臨床開發(fā)后期。 酸、 肽核酸和多氨基化合物。1998年和預(yù)測 2005年 在此領(lǐng)域的產(chǎn)品和服務(wù)市場，見下表。 癌癥2.4 41.30 其他24.8 419.0 合計(jì)47.0 795.0

10、 方式固定于某種固相載體（如含硅玻片 或硅 芯片）表面，形成致密、有序的DNA分子 點(diǎn)陣。 法，純化DNA或RNA待測樣品，并用熒光 分子 予以標(biāo)記。 光掃描儀，將采集的信號(hào)傳遞至計(jì)算機(jī) 系統(tǒng)進(jìn) 行分析，從而鑒定樣品中的基因成分。 模式看似簡單，但臨床上遠(yuǎn)非如此，同樣 的藥 物劑量對(duì)病人甲有效可能對(duì)病人乙不起作 用， 而對(duì)病人丙可能有副作用。 如腫瘤、 自身免疫病和帕金森氏病的易感性有關(guān)。 利用 基因芯片技術(shù)可對(duì)患者先進(jìn)行基因診斷， 再有 針對(duì)性的開處方，就可對(duì)病人實(shí)施個(gè)體 化治療。 因組學(xué) 標(biāo)記，但藥物的遺傳影響是全方位的、多時(shí) 空的整 體性表現(xiàn)，因此常規(guī)的分析方法是無能為力 的，它 需要效率極高且能平行檢測的方法，而這正 是基因 芯片技術(shù)優(yōu)勢所在。 （如藥 物作用目標(biāo)，藥物代謝及