伊伐布雷定濟南20151216 2

1、伊伐布雷定伊伐布雷定 證據(jù)轉(zhuǎn)變心衰治療證據(jù)轉(zhuǎn)變心衰治療 內(nèi)內(nèi) 容容 減慢心率是心力衰竭重要治療靶點減慢心率是心力衰竭重要治療靶點 竇房結(jié)I f通道抑制劑伊伐布雷定 伊伐布雷定治療心衰： SHIfT研究 伊伐布雷定在心衰治療中的地位 心率增快與心血管疾病 心率 心肌耗氧量 舒張期 心室重構(gòu) 斑塊形成 斑塊破裂風(fēng)險 左室充盈 心輸出量 冠脈血供 心 絞 痛 / 冠 心 病 慢 性 心 力 衰 竭 剪切應(yīng)力 內(nèi)皮受損 Arnold JM et al, Can J Cardiol 2008;24(Suppl. A):3A-8A 歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性調(diào)查人員在英國進行的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜息心 率增快的健康

2、人群未來發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險明顯增加 該研究入選3979歲的9805名健康男性和12321名健康女性，按靜息心 率分為5組，分別為5160、6170、7180、8190和91100 bpm，平均隨訪12.9 年 心率每增加10bpm，未來發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險就會上升11%（HR 1.11 ，95%CI 1.05-1.17 健康人群靜息心率加快增加未來心力衰竭風(fēng)險健康人群靜息心率加快增加未來心力衰竭風(fēng)險 在未使用影響心率和血壓 藥物的人群中（16995人）， 心率與未來心衰的相關(guān)性 （陰影為95%CI） Eur J Heart Fail, 2012, 14:1163-1170. 主 要 復(fù) 合 終

3、點 發(fā) 生 率 (%) 基線心率預(yù)測心衰遠期預(yù)后基線心率預(yù)測心衰遠期預(yù)后 B?hm et al. Lancet. 2010;376:886-94. O O O O -20-10-15-5 1 0 -1 -2 -3 死 亡 風(fēng) 險 對 數(shù) 比 率 心率降低（bpm） McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794 23 個涉及19209例患者的受體阻滯劑心衰研究薈萃分析 HR每降低12 bpm ，死亡風(fēng)險降低 24% 心衰患者死亡風(fēng)險降低與心率降低呈正比 OFICA研究： 研究： 心衰患者出院時心率與一年內(nèi)死亡率正相關(guān) Logeart D, et

4、al. Eur Heart J. 2012;33 (Abstract Suppl) 485. 出院時心率與長期生存相關(guān) 170 家醫(yī)院的1658例心衰患者出院時心率與長期生存相關(guān) Habal MV et al. Circ Heart Fail. December 2, 2013. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE. 早期控制心率的重要性早期控制心率的重要性 顯著降低30天再住院風(fēng)險 早期控制心率與心衰獲益相關(guān)嗎？ 主要復(fù)合終點發(fā)生風(fēng)險與28天時心率水平相關(guān) 主 要 復(fù) 合 終 點 發(fā) 生 率 (%) 早期控制心率成為慢性心衰治療的靶標(biāo)早期控制心率成為慢性心衰治療的靶標(biāo)

5、 中國心力衰竭診斷和治療指南中國心力衰竭診斷和治療指南 2014 目標(biāo)心率：60次/分 否 是 不適用 35.3% 禁忌 22.4% 不耐受 36.3% 原因 哮喘/慢性阻塞性肺 （COPD）惡化 28.3% 低血壓21.9% 疲勞20.6% 心動過緩19.7% 眩暈6.4% 其它原因6% 指南推薦治療方案的應(yīng)用現(xiàn)狀 目標(biāo)劑量的患者數(shù)量* 14.8% 目標(biāo)劑量一半或一半以 上的患者數(shù)量 51.8% *當(dāng)前指南建議下的目標(biāo)劑量 From the QUALIFY study, data not published. 各國心衰患者心率控制現(xiàn)狀仍欠滿意各國心衰患者心率控制現(xiàn)狀仍欠滿意 竇房結(jié)If通道抑

6、制劑伊伐布雷定 伊伐布雷定（可蘭特） 2015 年4月30日獲得CFDA批準(zhǔn)慢性心衰適應(yīng)證 內(nèi) 容 減慢心率是心力衰竭重要治療靶點 竇房結(jié)If通道抑制劑伊伐布雷定 伊伐布雷定治療心衰： SHIfT研究 伊伐布雷定在心衰治療中的地位 心臟具有自律性，竇房結(jié)細胞的自律性最高，稱為起搏細胞，是正常的起 搏點，在復(fù)極完畢后，就自動、緩慢地除極，使膜電位逐漸減小，及舒張 期（4相）自動除極，當(dāng)除極達到閾電位水平（約-40mv）即可觸發(fā)動作電 位，因此，4相自動除極使形成竇房結(jié)細胞自律性的基礎(chǔ) Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42. 竇房結(jié)動作電位竇房結(jié)動作電位4相相

7、 自動除極曲線的斜率決定心率快慢自動除極曲線的斜率決定心率快慢 超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道 （Hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide- gate cation channel, HCN ） 竇房結(jié)I f電流（ funnycurrent ） HCN通道 電生理理論認為參與竇房結(jié)細胞 4相自動除極的離子流起 主要作用的是超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子電流（起 搏電流,簡稱If）,其主要成分是Na+和K+，尤其是Na+的 內(nèi)流 If電流 超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（ HCN） 存在于竇房結(jié)細胞 I f電流（凈內(nèi)向電流： Na +內(nèi)

8、流 K+外流）是 心率的決定因素 調(diào)節(jié)竇房結(jié)細胞動作電位4期除極斜率，從而決 定竇性心率 伊伐布雷定是其特異性的阻滯劑 竇房結(jié)竇房結(jié)I f電流（ 電流（ funnycurrent ） 伊伐布雷定選擇性抑制 If電流 單純減慢 心率 RR 舒張期去極化斜率下降約30% 其他離子通道活性保持不變 細胞外 關(guān)閉開放抑制 Na + 伊伐布雷定 細胞內(nèi) J Gen Physiol. 2002;120:1-13. 伊伐布雷特異性作用于開放的I f通道 安全閥作用 伊伐布雷定進入開放的f通道孔洞，與通道內(nèi)部的結(jié)合位點結(jié)合 在心率快時（If 通道開放增加）發(fā)揮更大的療效 在心率減慢時（如5560bpm），If

9、 通道大量關(guān)閉，伊伐布雷定 無法進入孔洞，無法發(fā)揮作用 I f通道 Na Na 伊伐布雷定降低心率程度取決于基線心率伊伐布雷定降低心率程度取決于基線心率 Tardif JC., Camm J. Eur Heart J 2007;Vol.28 (Abstract Suppl):321 -25 -20 -15 -10 -5 0 6064 6574 75-8485 基線心率(bpm) 心 率 變 化 ( b p m ) 伊伐布雷定7.5 mg bid +5 伊伐布雷定顯著延長心室舒張期時間 生理鹽水 阿替洛爾 伊伐布雷定 700 450 200 -50 左 室 壁 應(yīng) 力 ( g / c m 2 )

10、 1004000200300 123 ms 233 ms 195 ms . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. * *:P0.05 改善冠脈灌注 增加冠脈血流 10% 舒張期時間 * 動物試驗，n=8，通過運動使受試動物心率達250 bpm，隨機注射生 理鹽水、阿替洛爾或伊伐布雷定，并進行血流動力學(xué)參數(shù)測量 改善左室充盈 增加每搏輸出 J Pharmacol Exp Therap. 1995;275 (2):659-666. 普洛萘爾生理鹽水伊伐布雷定 動物試驗（犬），n=12，隨機靜脈予生理鹽水、普洛萘爾和伊伐布雷定， 用

11、藥后行跑步機運動試驗，后者分為5和10 km/h兩個等級 伊伐布雷定提高運動時心輸出量和每搏量伊伐布雷定提高運動時心輸出量和每搏量 -30 30 90 150 210 基線靜息運動 5 km/h 運動 10 km/h 較 基 線 變 化 比 例 ( % ) -20 0 20 40 基線靜息運動 5 km/h 運動 10 km/h 較 基 線 變 化 比 例 ( % ) 每搏心輸出量心輸出量 受體阻滯劑降低對運動反應(yīng)的每搏輸出量和心輸出量， 伊伐布雷定則提高每搏輸出量，保留心輸出量 伊伐布雷定與伊伐布雷定與受體阻滯劑比較受體阻滯劑比較 伊伐布雷定 受體阻滯劑 減慢心率的機制 選擇性、特異性阻 滯

12、If通道 通過抑制腎上腺素 能受體 基礎(chǔ)心率依賴性有無 對心肌收縮力影響無負性 對心輸出量影響保留降低 對心內(nèi)傳導(dǎo)的影響 僅選擇性作用于竇 房結(jié)，無其它通道 作用 延緩竇房結(jié)和房室 結(jié)的傳導(dǎo)，心電圖 PR間期延長 對冠脈阻力的影響無增加 對外周血管的影響無收縮傾向 對血壓的影響無降低 伊伐布雷定伊伐布雷定 特異性的竇房結(jié)I f通道抑制劑 兼具解剖選擇性（竇房結(jié)）與功能選擇性（ funny 通道） 特異性減慢竇性心率，不影響其他傳導(dǎo)系統(tǒng)，不影 響其他臟器 延長舒張期，增加冠脈血流量和心搏量 全新的心血管治療概念 內(nèi) 容 減慢心率是心力衰竭重要治療靶點 竇房結(jié)I f通道抑制劑伊伐布雷定 伊伐布雷定

13、治療心衰：SHIfT研究 伊伐布雷定在心衰治療中的地位 SHIFT研究 研究 伊伐布雷定治療收縮性心力衰竭研究 Swedberg K et al. The Lancet.2010 ，376（9758）: 2069 2010 年在斯德哥爾摩召開的ESC大會上公布 研究背景和目的研究背景和目的 心率加快預(yù)示多種心血管疾病預(yù)后不良，但是單純干預(yù)心 率能否改善預(yù)后？ 盡管多數(shù)心衰患者經(jīng) 受體阻滯劑治療，但靜息心率仍較 高 伊伐布雷定是選擇性、特異性竇房結(jié) I f通道抑制劑，單純 減慢心率，不影響心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng) 研究目的：評價在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定是否能 進一步改善靜息心率70 bpm的心力衰竭患

14、者預(yù)后 國際多中心研究 歐洲 德國葡萄牙 比利時希臘西班牙 丹麥愛爾蘭瑞典 芬蘭意大利土耳其 法國荷蘭英國 保加利亞 捷克共和國 愛沙尼亞 匈牙利 南美洲 阿根廷 巴西 智利 北美洲 加拿大 亞洲 中國 香港 印度 韓國 馬來西亞 澳洲 拉脫維亞 立陶宛 挪威 波蘭 羅馬尼亞 俄羅斯 斯洛伐克 斯洛文尼亞 烏克蘭 6505 例患者, 37 個國家, 677 個中心 入選標(biāo)準(zhǔn) Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. 18 歲 心力衰竭NYHA分級II IV級 缺血性非缺血性病因 左室收縮功能不減低EF ?35%) 心率70次分 竇性心律 12 個月內(nèi)有因心力衰竭惡化而住

15、院的病史 伊伐布雷定 5mg ，2次/日 安慰劑，2次/日 每4個月隨訪一次 D0 D14 D28 M4 根據(jù)心率及耐受性可調(diào)整伊伐布雷 定劑量為7.5、5或2.5 mg, bid 3.5 年 篩選期 7 - 30 天 研究設(shè)計方案研究設(shè)計方案 Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. 6505 例患者 研究終點研究終點 心血管死亡及因心衰惡化入院的復(fù)合終點 主要終點 其它終點 全因死亡、心血管死亡或心衰死亡 全因入院、心血管源性入院或因心衰入院 心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院的復(fù)合終點 NYHA分級、患者和醫(yī)生的整體評價 Eur J Heart Fail. 2

16、010;12:75-81. -受體阻滯劑用量情況受體阻滯劑用量情況 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 受體阻滯劑 隨機劑量 至少50% 每日目標(biāo)劑量 達到每日 靶劑量 89 56 26 89 56 26 患 者 ( % ) 伊伐布雷定 安慰劑 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 70% 的受試者使用伊伐布雷定的劑量為7.5 mg bid 02 周148121620242832（月） 90 80 70 60 50 67 75 75 80 64 心 率 （ b p m ） 安慰劑 伊伐布雷定 伊伐布雷定有效降低心衰患者的靜息心

17、率 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 結(jié)結(jié)果果 伊伐布雷定使主要終點事件風(fēng)險降低 18% 累 積 發(fā) 生 率 ( % ) HR=0.82, 95%CI:0.750.90 p0.0001 0612182430 40 30 20 10 0 18% 安慰劑 伊伐布雷定 （月） 主要終點事件：心血管源性死亡及因心衰惡化而入院 3個月 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 6558例EF70bpm的慢性心衰患者 結(jié)結(jié)果果 伊伐布雷定主要終點獲益: : 源于心衰住院及死亡率的顯著降低源于心衰住院及死亡率的顯著降低 061218

18、2430 30 20 10 0 26% HR=0.74, 95%CI: 0.66-0.83 p0.0001 累 積 心 衰 入 院 率 ( % ) （月） 安慰劑 伊伐布雷定 0612182430 10 5 0 HR=0.74, 95%CI: 0.58-0.94 p=0.014 累 積 心 衰 死 亡 率 ( % ) （月） 安慰劑 伊伐布雷定 26% 心衰入院心衰死亡 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 其它次要終點的療效 終點事件 HR95% CIP值 全因死亡 0.90 0.80;1.02 p=0.092 心衰死亡 0.74 0.58;0.94 p

19、=0.014 全因入院 0.89 0.82;0.96 p=0.003 心血管入院 0.85 0.78;0.92 p=0.0002 心血管死亡、心衰入院或 非致死性心梗入院 0.82 0.74;0.89 p0.0001 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 1.00 主要終點主要終點 心血管死亡心血管死亡 因心衰惡化住院因心衰惡化住院 心衰死亡心衰死亡 全因死亡全因死亡 全因住院全因住院 所有心血管原因住院所有心血管原因住院 0.76 0.68-0.85 0.83 0.71-0.97 0.70 0.61-0.80 0.61 0.46-0.81 0.83 0.

20、72-0.96 0.82 0.75-0.90 0.79 0.71-0.88 0.20 0.0001 0.0166 0.0001 0.0006 0.0109 0.0001 0.0001 P Hazard ratio 1.200.400.600.80 基礎(chǔ)心率HR大于等于75 bpm亞組 全因死亡、心血管死亡、心衰死亡顯著降低 Favors ivabradineFavors placebo 95% CI B?hm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012. 年齡 65 歲 65 歲 性別 男性 女性 Beta- 阻滯劑s 未使用 使用 心衰病因

21、非缺血 缺血 NYHA 分級 NYHA class II NYHA class III or IV 糖尿病s 無 有 高血壓 無 有 基線心率 77 bpm 77 bpm Test for interaction p=0.029 1.51.00.5 Hazard ratio 伊伐布雷定更好安慰劑更好 預(yù)設(shè)亞組中的療效 出現(xiàn)不良反應(yīng)事件的患者比例 伊伐布雷定 n=3232, % (n) 安慰劑 n=3260, % (n) p 值 全部嚴(yán)重不良事件 45%（1450 ） 48%（1553 ） 0.025 癥狀性心動過緩 5% (150)1% (32)0.0001 無癥狀性心動過緩 6% (184)

22、1% (48)0.0001 房顫 9% (306)8% (251)0.012 眼內(nèi)閃光(phosphene) 3% (89)1% (17)0.0001 視力模糊 1% (17) 1% (7)0.042 伊伐布雷定不良反應(yīng)發(fā)生率伊伐布雷定不良反應(yīng)發(fā)生率 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 內(nèi) 容 減慢心率是心力衰竭重要治療靶點 竇房結(jié)I f通道抑制劑伊伐布雷定 伊伐布雷定治療心衰： SHIfT研究 伊伐布雷定在心衰治療中的地位 歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)適應(yīng)癥歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)適應(yīng)癥 竇性心律、對受體阻滯劑不耐受或存在禁忌癥的慢性 穩(wěn)定型心絞痛(2005年，Initiat

23、ive研究) 靶劑量的受體阻滯劑不能充分控制病情且心率高于60 bpm 的慢性穩(wěn)定型心絞痛（2009年，Associate研究） 竇性心律75bpm/伴收縮功能障礙/心功能II-IV級的心衰 患者，接受包括受體阻滯劑在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療，或者 受體阻滯劑禁忌（2012年，SHIFT研究） 2012 年2月9日 FDA批準(zhǔn)伊伐布雷定用于慢性心力衰竭治療 批準(zhǔn)伊伐布雷定用于慢性心力衰竭治療 2015 年4月15日，美國 FDA宣布批準(zhǔn)伊伐布雷定 （ivabradine/Corlanor）用于慢性心衰的治療，以減 少心衰惡化而住院的風(fēng)險。此前，該藥已獲批在歐 洲上市。該藥獲批的適應(yīng)證為：穩(wěn)定性心衰患者， 使用最大耐受劑量 受體阻滯劑的情況下心率70 次/ 分 2012 年歐洲心衰指南對伊伐布雷定的推薦年歐洲心衰指南對伊伐布雷定的推薦 心衰 + 冠心病 心衰 推薦內(nèi)容推薦等級 中國心力衰竭診斷和治療指南中國心力衰竭診斷和治療指南 2014 IIa, B 病例討論病例討論 治療經(jīng)過治療經(jīng)過 12 月8日查房，患者血壓1