COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展課件

1、COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展1 COPDCOPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展的氣道炎癥及治療進(jìn)展 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展2 COPDCOPD的氣道炎癥的氣道炎癥 控制控制COPDCOPD，重在預(yù)防急性加重，重在預(yù)防急性加重 和延緩疾病進(jìn)展和延緩疾病進(jìn)展 COPDCOPD的抗炎治療進(jìn)展的抗炎治療進(jìn)展 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展3 COPDCOPD的定義的定義 COPDChronic Abstructive Pulmonary Disease) 是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防 和治療的疾病 氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展 與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害 顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān) COPD的氣道

2、炎癥及治療進(jìn)展4 COPD主要累及肺臟，但也可引起全身 的不良效應(yīng) FEV1/FVC70% COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展5 COPDCOPD的氣道炎癥的氣道炎癥 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展6 慢性支氣管炎慢性支氣管炎 細(xì)支氣管炎細(xì)支氣管炎 肺氣腫肺氣腫 COPDCOPD炎癥存在于肺臟各部位炎癥存在于肺臟各部位 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展7 COPD: 以炎癥為核心的 多因素構(gòu)成的疾病 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 支氣管收縮支氣管收縮 全身效應(yīng)全身效應(yīng) 粘液纖毛粘液纖毛 功能障礙功能障礙 氣流受限氣流受限 炎癥細(xì)胞數(shù)量炎癥細(xì)胞數(shù)量/ /活性增加活性增加 炎癥介質(zhì)水平升高炎癥介質(zhì)水平升高: IL-8,

3、: IL-8, TNF-TNF-, LTB-4 , LTB-4 和氧化劑和氧化劑 引起蛋白酶引起蛋白酶/ /抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡 杯狀細(xì)胞增生杯狀細(xì)胞增生/ / 黏膜化黏膜化 生生 粘液腺肥大粘液腺肥大 平滑肌質(zhì)量增加平滑肌質(zhì)量增加 氣道纖維化氣道纖維化 肺泡破壞肺泡破壞 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差 BMIBMI降低降低 骨骼肌損傷骨骼肌損傷 虛弱無力虛弱無力 萎縮萎縮 失去肺泡附著失去肺泡附著 彈性回縮力喪失彈性回縮力喪失 平滑肌收縮增強(qiáng)平滑肌收縮增強(qiáng) 氣道炎癥氣道炎癥 粘液分泌過多粘液分泌過多 粘液纖毛運(yùn)輸粘液纖毛運(yùn)輸 減少減少 粘膜損傷粘膜損傷 AGN Agusti. Respirator

4、y Medicine 2005;99:670-682AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682 SRD-2010-SS-01-0772SRD-2010-SS-01-0772 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展8 受損的呼吸道黏膜受損的呼吸道黏膜 P K JefferyP K Jeffery Scanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epitheliumScanning electron micrograph showing bacterial da

5、mage to the cilia and epithelium COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展9 黏膜下層黏液的分泌腺黏膜下層黏液的分泌腺 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展10 * *p 0.001p 0.001 肺功能降低與氣道黏液分泌的相關(guān)性肺功能降低與氣道黏液分泌的相關(guān)性 2525 2020 1010 無黏液無黏液 黏液黏液慢性黏液分泌慢性黏液分泌 FEVFEV1 1 下降下降 (ml/year)(ml/year) 0 0 1515 5 5 -5-5 * * Vestbo et al. Vestbo et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 May;153

6、(5):1530-5Am J Respir Crit Care Med. 1996 May;153(5):1530-5 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展11 COPDCOPD中中 CD8+ TCD8+ T淋巴細(xì)胞在小氣道的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在小氣道的浸潤(rùn) Saetta Saetta Am J Respir Crit Care Med. 1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20Am J Respir Crit Care Med. 1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展12 氣流受限和氣流受限和 CD8+ T- CD8+ T-細(xì)胞滲透的相關(guān)細(xì)胞滲透

7、的相關(guān) SaettaSaetta M M et al. et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6 CD8+ (CD8+ (細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)/mm/mm2 2) ) FEVFEV1 1 (% (% 預(yù)期的預(yù)期的) ) 10001000 0 0 0 0110110505070709090 400400 200200 800800 600600 60608080100100 p p 0.01 30 30 20 20 10

8、0100 0 0 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 (%) 9090 20 - 3020 - 30 8080 6060 7070 5050 4040 FEVFEV1 1 減退減退 (ml/ml/年年) * * * p 0.01 p 0.01 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展16 肺泡區(qū)的巨噬細(xì)胞肺泡區(qū)的巨噬細(xì)胞 Saetta. 2002Saetta. 2002 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展17 組織和肺泡腔的巨噬細(xì)胞與肺氣腫的關(guān)系組織和肺泡腔的巨噬細(xì)胞與肺氣腫的關(guān)系 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 (x10 x107 7/m/m2 2 表面積表面積) 肺氣腫肺氣腫% % 0 0 0 06060 20002000 50005

9、000 30003000 202050504040 10001000 40004000 10103030 組織組織氣腔氣腔 Retamales et al. Retamales et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):469-73Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):469-73 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展18 COPD COPD患者的杯狀細(xì)胞患者的杯狀細(xì)胞 Saetta et al. AJRCCM 2000Saetta et al. AJRCCM 2000 COPD的氣道炎癥

10、及治療進(jìn)展19 氣道杯狀細(xì)胞與氣流受限相關(guān)氣道杯狀細(xì)胞與氣流受限相關(guān) Saetta et al. AJRCCM 2000Saetta et al. AJRCCM 2000 FEVFEV1 1/FVC (%)/FVC (%) 杯狀細(xì)胞杯狀細(xì)胞/mmmm2 2 100100 5050 0 0 7070 6060 9090 8080 101020203030 p p = 0.002= 0.002 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展20 LTB-4 LTB-4 在吸煙者及在吸煙者及COPDCOPD患者的痰液里的水平患者的痰液里的水平 Profita et al. Profita et al. Am J Ph

11、ysiol Cell Physiol. 2000 Oct;279(4):C1249-58Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Oct;279(4):C1249-58 6 6 0 0 5 5 4 4 2 2 3 3 LTB-4 (ng/ml)LTB-4 (ng/ml) 1 1 * * p = 0.001p = 0.001 * * * p = 0.009p = 0.009 * * 對(duì)照組對(duì)照組COPDCOPD患者組患者組吸煙組吸煙組 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展21 COPD患者氣道平滑肌增厚 不吸煙COPD Saetta. 1998Saetta. 1998 COPD的氣

12、道炎癥及治療進(jìn)展22 氣道平滑肌增厚與氣流受限相關(guān)氣道平滑肌增厚與氣流受限相關(guān) Saetta et al. AJRCCM 1998Saetta et al. AJRCCM 1998 氣道平滑肌增厚氣道平滑肌增厚(m)(m) FEVFEV1 1 ( (占預(yù)計(jì)值占預(yù)計(jì)值%) 4040 0 0 4040 1010 3030 2020 60608080100100120120 p p = 0.009= 0.009 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展23 COPDCOPD肺部炎癥肺部炎癥“溢出溢出”， 產(chǎn)生全身炎癥和全身效應(yīng)產(chǎn)生全身炎癥和全身效應(yīng) 肺癌肺癌 外周肺炎癥外周肺炎癥 缺血性心臟缺血性心臟 病病 心

13、力衰竭心力衰竭 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 糖尿病糖尿病 代謝綜合征代謝綜合征 正色素性貧正色素性貧 血血 抑郁抑郁 全身炎癥全身炎癥 IL-6,IL-IL-6,IL- 1 1,TNF-,TNF- 骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮 惡液質(zhì)惡液質(zhì) 急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白: : C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A 表面活性蛋白表面活性蛋白D D “溢出溢出” Barnes and Celli, Eur Respir J 2009 骨骼肌萎縮骨骼肌萎縮 惡液質(zhì)惡液質(zhì) 急性時(shí)相蛋白急性時(shí)相蛋白: : C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A A 表面活性蛋白表面活性蛋白D D 全身炎

14、癥全身炎癥 IL-6,IL-1IL-6,IL-1, , TNF-TNF- 缺血缺血 性心性心 臟病臟病 心力心力 衰竭衰竭 抑郁抑郁骨質(zhì)骨質(zhì) 疏松疏松 糖尿病糖尿病 代謝綜代謝綜 合征合征 正色正色 素性素性 貧血貧血 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展24 死亡死亡率率 生活質(zhì)量 氣氣道炎癥道炎癥 肺功能加快下降肺功能加快下降 反復(fù)反復(fù) 急性急性加重加重 COPD: COPD: 多種臨床特征多種臨床特征 以急性加重和疾病進(jìn)展為核心以急性加重和疾病進(jìn)展為核心 Wedzkha JA, et al. Lancet 2007;370:786- 796 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展25 肺功能越差的患者，急

15、性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高肺功能越差的患者，急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高 25 FEVFEV1 1 (L) (L) 2.52.5 2.02.0 0.50.5 0 0 1.25 1.54 1.542.402.40 3.03.0 1.51.5 COPDCOPD急性加重急性加重/ /年年 2.502.50 1.01.0 S. Burge et al. ERJ 2003;21:46s 31 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展26 發(fā)生急性加重的患者，運(yùn)動(dòng)耐力越差發(fā)生急性加重的患者，運(yùn)動(dòng)耐力越差 COPDCOPD急性加重對(duì)患者感知的主觀結(jié)果的影響急性加重對(duì)患者感知的主觀結(jié)果的影響 急性加重者急性加重者 = 140= 140無

16、急性加重者無急性加重者 = 70= 70 基線基線 急性加重急性加重 6 6個(gè)月個(gè)月 12 12 個(gè)月個(gè)月 基線基線 6 6個(gè)月個(gè)月 1212個(gè)月個(gè)月 Cote CG et al. Chest 2007;131:696-704 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展27 頻繁發(fā)生急性加重的患者，頻繁發(fā)生急性加重的患者， 生活質(zhì)量更差生活質(zhì)量更差 無無 1 1次次 2 2次次 FEVFEV1 150%50% FEVFEV1 150%50% 所有所有 P=0.0432P=0.0432 P=0.2448P=0.2448 P=0.1346P=0.1346 P=0.0231P=0.0231P=0.329P=0.3

17、29P=0.00477P=0.00477 無急性加重 急性加重 Llor C et al, Int J Clin Pract 2008;62(4):585592 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展28 Donaldson et al. Thorax 2002; 57:847-52 Donaldson et al. Thorax 2002; 57:847-52 109109例例COPDCOPD患者為期患者為期4 4年研究，年研究， 急性加重對(duì)肺功能的影響急性加重對(duì)肺功能的影響 頻發(fā)加重，每年下降頻發(fā)加重，每年下降 4.22% 非頻發(fā)加重，每年下降非頻發(fā)加重，每年下降 3.59% 頻繁的頻繁的COPDC

18、OPD急性加重加速疾病進(jìn)展急性加重加速疾病進(jìn)展 FEVFEV1 1 (L) (L) 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 01234 年年 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展29 急性加重發(fā)生更頻繁，程度更嚴(yán)重，急性加重發(fā)生更頻繁，程度更嚴(yán)重， 均會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn) 1.01.0 0.80.8 0.60.6 0.40.4 0.20.2 0.00.0 0 0101020203030404050506060 時(shí)間時(shí)間 （月）（月） A A P P0.00020.0002 B B P P=0.069=0.069 C C P P0.000133次的患者次的患者 1.01.

19、0 0.80.8 0.60.6 0.40.4 0.20.2 0.00.0 0 0101020203030404050506060 (1)(1) (3)(3) (4)(4) 生存概率生存概率 P P0.00010.0001 (2)(2) NSNS NSNS P P=0.005=0.005 P P0.00010.0001 時(shí)間時(shí)間 （月）（月） 組組 (1)(1)無急性加重的患者無急性加重的患者 組組 (2)(2)急性加重，需急診治療但無需住院急性加重，需急診治療但無需住院 組組 (3)(3)急性加重，需要一次住院治療急性加重，需要一次住院治療 組組 (4)(4)急性加重，需要再次住院治療急性加重

20、，需要再次住院治療 Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展30 小結(jié)小結(jié) COPDCOPD是以炎癥為核心是以炎癥為核心 的多因素構(gòu)成的疾病，的多因素構(gòu)成的疾病， 并驅(qū)動(dòng)著疾病進(jìn)展并驅(qū)動(dòng)著疾病進(jìn)展 SRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-0771 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展31 控制控制COPDCOPD，重在預(yù)，重在預(yù) 防急性加重和延緩疾病防急性加重和延緩疾病 進(jìn)展進(jìn)展 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展32 如何進(jìn)行抗炎治療？如何進(jìn)行抗炎治療？ 單用單用ICSICS的抗炎作用有限的

21、抗炎作用有限 與與ICSICS相比，長(zhǎng)效的相比，長(zhǎng)效的B2B2受體激受體激 動(dòng)劑聯(lián)合動(dòng)劑聯(lián)合ICSICS抗炎作用更廣泛更抗炎作用更廣泛更 強(qiáng)大，能更好改善氣流受限強(qiáng)大，能更好改善氣流受限 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展33 他汀類和白三烯受體拮抗劑他汀類和白三烯受體拮抗劑 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展34 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)： 雙盲 安慰劑對(duì)照 隨機(jī)研究 丙酸氟替卡松FP500ug bid(經(jīng)干粉 吸入器)(n=16) 安慰劑(n=14)治療COPD，持續(xù)3月 在基線時(shí)和治療3月后進(jìn)行支氣管活 檢 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展35 均值 (標(biāo)準(zhǔn)差) 安慰劑 16例 丙酸氟替卡松500gBi 14例 統(tǒng)計(jì)學(xué)

22、意義 治療前治療3月后治療前治療3月后 CD4CD45.05(4.3)5.05(4.3)9.93(7.3)9.93(7.3)11.90(14.011.90(14.0 ) ) 13.28(16.813.28(16.8 ) ) NSNS CD8CD815.16(10.515.16(10.5 ) ) 13.9(8.73)13.9(8.73)18.10(12.818.10(12.8 ) ) 17.44(18.017.44(18.0 ) ) NSNS EG2EG28.12(5.4)8.12(5.4)7.29(6.1)7.29(6.1)7.91(6.9)7.91(6.9)10.31(12.610.31(1

23、2.6 ) ) NSNS CD45CD4541.66(24.241.66(24.2 ) ) 36.07(18.536.07(18.5 ) ) 48.33(34.448.33(34.4 ) ) 38.53(38.838.53(38.8 ) ) NSNS NENE10.56(7.8)10.56(7.8)7.95(4.8)7.95(4.8)13.9(20.1)13.9(20.1)16.20(19.816.20(19.8 ) ) NSNS 肥大細(xì)胞8.26(4.938.26(4.93) )12.22(6.4)12.22(6.4)8.51(5.23)8.51(5.23)6.45(5.9)6.45(5.9

24、)P=0.04P=0.04 CD68CD6811.51(14.311.51(14.3 ) ) 6.08(4.6)6.08(4.6)10.40(9.1)10.40(9.1)7.12(5.3)7.12(5.3)NSNS NE中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；NS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 支氣管上皮下炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)支氣管上皮下炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù) Hattotuwa KL, et al. Hattotuwa KL, et al. AJRCCMAJRCCM2002;165:1592-962002;165:1592-96 單用吸入性糖皮質(zhì)激素單用吸入性糖皮質(zhì)激素( (如氟替卡松如氟替卡松) ) 具有抗具有抗COPDCOPD肺部炎癥作

25、用，但作用有限肺部炎癥作用，但作用有限 SRD-2010-SS-01-0770SRD-2010-SS-01-0770 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展36 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 : : 丙酸氟替卡松和沙美特羅聯(lián)丙酸氟替卡松和沙美特羅聯(lián) 合治療藥物合治療藥物 HO OCOC2H5 C=0 COSCH2F O CH3 F F 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 2 2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑- -沙美特羅沙美特羅 C C H H C C H H 2 2N N H H C C H H 2 2 O O H H O OH H O OO OH HCHCH2 2 CHCH2 2 CH CH2 2 CH CH2 2 CH C

26、H2 2 CH CH2 2CHCH2 2 CH CH2 2 CHCH2 2 CH CH2 2 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 準(zhǔn)納器準(zhǔn)納器 SRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-0771 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展37 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 ：FPFP與沙美特羅在分子水平與沙美特羅在分子水平 的協(xié)同互補(bǔ)的協(xié)同互補(bǔ) 吸入吸入糖皮質(zhì)激素（丙酸氟替卡松）糖皮質(zhì)激素（丙酸氟替卡松）：增加人體肺部 2-受體的轉(zhuǎn)錄， 增加2-受體蛋白的合成，減少和降低2 -受體的脫敏和耐受。 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 2 2受體激動(dòng)劑（沙美特羅）受體激動(dòng)劑（沙美特羅）：已被證實(shí)可通過磷酸化作用

27、機(jī)制來 活化無活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而 減少激素的使用量。 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 沙美特羅沙美特羅 無活性激素受體無活性激素受體 預(yù)激活預(yù)激活 2受體蛋白合成受體蛋白合成 抗炎作用抗炎作用 無活性激素受體無活性激素受體 轉(zhuǎn)錄因子作用轉(zhuǎn)錄因子作用 活性活性 Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191 氟替卡松與沙美特羅具有分子水平及受體水平的協(xié)同作用氟替卡松與沙美特羅具有分子水平及受體水平的協(xié)同作用 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展38 試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 140例中重度 COPD(平均年齡, 64 yr) 隨機(jī)雙盲，試驗(yàn)前1周支氣 管活檢，第三個(gè)月再次

28、活檢， 舒利迭50/500g bid (n=67,平均FEV1 58.4%) 安慰劑 bid (n=73,平均 FEV1 59.3%) COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展39 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松廣泛減少COPD炎性標(biāo)志物 Barnes et al AJRCCM 2006; 173: 736 舒利迭舒利迭 50/50050/500 gg安慰劑安慰劑 (%) CD8CD8+ + p=0.001p=0.001 CD68CD68+ + p=0.288p=0.288 TNF-TNF-+ + p=0.007p=0.007 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 p=0.022p=0.022 CD45CD45+ +

29、 p=0.001p=0.001 CD4CD4+ + p=0.002p=0.002 IFN-IFN-+ + p=0.055p=0.055 8080 4040 0 0 3030 1010 5050 6060 7070 2020 2020 1010 3030 有利于有利于SALM/FPSALM/FP的變化的變化 患者的患者的FEVFEV1 1 為預(yù)計(jì)值的為預(yù)計(jì)值的40-80%40-80% 支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物 SRD-2010-SS-01-0770SRD-2010-SS-01-0770 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展40 FP-FP-安慰劑安慰劑 舒利迭舒利迭 -FP -FP P P=0.04=

30、0.04 舒利迭舒利迭 - -安慰安慰 劑劑 P P0.030.03 FP=FP=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 -44.67-44.67 (-90.0 (-90.0 1.6)1.6) 治療差異治療差異(95% CI)(95% CI) 治療差異治療差異(95% CI)(95% CI) FP-FP-安慰劑安慰劑 -29.36-29.36 (-57.8 (-57.8 - - 0.9)0.9) -31.68-31.68 (-61.1 (-61.1 -2.3)-2.3) 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 -2.32-2.32 (-32.5(-32.5 - - 27.8)27.8) 與FP相比，舒利迭顯著減少支氣管粘膜活檢標(biāo)

31、本的炎癥細(xì)胞 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松：抗炎作用比單用ICS更強(qiáng)大 Bourbeau J, et al. Bourbeau J, et al. ThroaxThroax 2007;62:938- 2007;62:938- 943943 CD8CD8+ +T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 舒利迭舒利迭 - - FPFP P P=0.01=0.01 舒利迭舒利迭 - -安慰劑安慰劑 P P 0.0010.001 -53.4-53.4 (-96 (-96 -9)-9) -98.05-98.05 (-143.1 (-143.1 - - 53.0)53.0) SRD-2010-SS-01-0770S

32、RD-2010-SS-01-0770 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展41 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療第治療第1 1天，迅速顯著改善肺功天，迅速顯著改善肺功 能能TRISTANTRISTAN研究研究 Vestbo et al. Thorax 2005Vestbo et al. Thorax 2005 * *與安慰劑相比，與安慰劑相比，P P0.0010.001 PEF = PEF = 呼氣流量峰值呼氣流量峰值 1465例患者的FEV1 為預(yù)計(jì)值的25% 70% * PEFPEF變化變化 (L/min)(L/min) 10 5 0 5 10 15 20 25 30 天數(shù) 024681

33、01214 安慰劑沙美特羅氟替卡松沙美特羅/氟替卡松 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 第第1 1天天 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展42 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療2 25 5天，天， 迅速顯著改善迅速顯著改善COPDCOPD癥狀癥狀 Vestbo et al. Thorax 2005Vestbo et al. Thorax 2005 第第2 2天天呼吸困難顯著改善呼吸困難顯著改善 （P0.001） 癥狀評(píng)分=3癥狀評(píng)分=2癥狀評(píng)分=4 癥狀評(píng)分=3癥狀評(píng)分=2癥狀評(píng)分=4

34、癥狀評(píng)分=1 第第5 5天天夜間憋醒顯著改善夜間憋醒顯著改善 （P0.001） 癥狀評(píng)分=3 或 4 第第4 4天天咳嗽顯著改善咳嗽顯著改善 （P0.029） 沙美特羅沙美特羅/氟氟 替卡松替卡松 安慰劑 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展43 Mahler DA et al, Mahler DA et al, AJRCCMAJRCCM 2002 2002 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療1 1周，迅速顯著改善呼吸困難周，迅速顯著改善呼吸困難 1與安慰劑相比，P0.05 2與沙美特羅相比，P0.05 3與丙酸氟替卡松相比，P0.05 沙美特羅沙美特羅 50 g bd 50 g bd沙美

35、特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd 50/500 g bd 安慰劑安慰劑氟替卡松氟替卡松 500 g bd 500 g bd 1 1,2,3 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 0246812162024EP 時(shí)間 (周) 過渡性呼吸困難過渡性呼吸困難 指數(shù)評(píng)分指數(shù)評(píng)分 臨床上有意義的差別 1 1周周 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展44 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療2 2月顯著改善生活質(zhì)量月顯著改善生活質(zhì)量 安慰劑 SFC 周 SGRQ分?jǐn)?shù) 變化 更差 更好 最小臨床重要性差異 （MCID） 52 Calverley et al Lancet 200

36、3；361：449 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展45 TORCHTORCH研究結(jié)果研究結(jié)果: : 治療治療3 3年期間，年期間， 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松顯著顯著 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 1 1 2 2 3 3 0 02424484872729696120120156156 校正的校正的SGRQSGRQ總分的平均變化總分的平均變化 ( (分分) ) 時(shí)間時(shí)間 ( (周周) ) 安慰劑安慰劑 SALMSALM * * FPFP *與安慰劑相比p = 0.057; 與安慰劑相比p 0.001; 與安慰劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p

37、0.001; 豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤 受試者人數(shù)受試者人數(shù) 11491149 11481148 11551155 11331133 854854 906906 942942 941941 781781 844844 848848 873873 726726 807807 807807 814814 675675 723723 751751 773773 635635 701701 686686 731731 569569 634634 629629 681681 舒利迭舒利迭 Calverley et al. NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0

38、769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展46 急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化。急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化。 次/年 *與安慰劑組相比，與安慰劑組相比，P P=0.0021=0.0021 COPDCOPD所有急性加重平均年發(fā)生率所有急性加重平均年發(fā)生率 39%39% * 1.351.35 0.810.81 0 0 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 1 1 1.21.2 1.41.4 1.61.6 沙美特羅沙美特羅/氟替氟替 卡松卡松治療治療 組組 安慰劑組安慰劑組 Zheng JP et al. Chest 200

39、7;132:1756 沙美特羅 沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療治療治療6 6月，顯著減少急性加重月，顯著減少急性加重 中國注冊(cè)臨床研究中國注冊(cè)臨床研究 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展47 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療治療治療4444周，顯著減少急性加重周，顯著減少急性加重 Kardos Kardos et alet al. . AJRCCMAJRCCM 2007; 175: 144-9. 2007; 175: 144-9. 急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化 SALM/FPSALM/F

40、P ( (n n=507)=507) * SALMSALM ( (n n=487)=487) * P0.0001 2.02.0 0 0 1.51.5 1.01.0 中重度急性加重年下降率中重度急性加重年下降率/ /患者患者 0.50.5 35%35% COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展48 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療治療治療1 1年，顯著減少急性加重年，顯著減少急性加重 TRISTANTRISTAN研究研究 * *P P 0.001 0.001 vs vs 安慰劑安慰劑; ; P P 0.002 0.002 vs vs 安慰劑安慰劑; ; Calverley et al. Lan

41、cet 2003 Calverley Int J COPD 2006Calverley et al. Lancet 2003 Calverley Int J COPD 2006 安慰劑安慰劑 沙美特羅沙美特羅 50 50 g bdg bd 氟替卡松氟替卡松 500 500 g bdg bd 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 所有患者所有患者FEVFEV1 1 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值50% 50% 的患者的患者 次數(shù)/人/年次數(shù)/人/年 需口服激素的急性加重 需口服激素的急性加重 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展49 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療治療治療3 3年，年，顯著減少中重度急性

42、顯著減少中重度急性 加重加重 TORCHTORCH研究研究 Calverley et al. Calverley et al. NEJMNEJM 2007; 356: 775-789 2007; 356: 775-789 *與安慰劑相比，與安慰劑相比，P P 0.001; 0.001; 與沙美特羅相比，與沙美特羅相比，P P = 0.002; = 0.002; 與丙酸氟替卡松相比，與丙酸氟替卡松相比，P P = 0.024 = 0.024 急性加重平均次數(shù)急性加重平均次數(shù)/ /年年 減少25% 安慰劑安慰劑沙美特羅沙美特羅氟替卡松氟替卡松舒利迭舒利迭 急性加重定義：癥狀惡化需要抗生素、全身性糖

43、皮質(zhì)激素、住院或這些療法聯(lián)合治療。 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展50 50 TORCH: TORCH: 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療3 3年年 顯著延緩疾病進(jìn)展顯著延緩疾病進(jìn)展 治療組 * *與安慰劑相比與安慰劑相比P P=0.004, (16ml/yr), =0.004, (16ml/yr), * * *P P0.0010.001 注：這是事后分析注：這是事后分析 0 0 -20-20 -30-30 -40-40 -50-50 -60-60 -10-10 -55-55 安慰劑安慰劑 -42-42* * 沙美特羅沙美特羅 -42-42* * 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 -39-

44、39* * * 舒利迭舒利迭 校正的FEV1下降速率 (ml/yr) -30-30 非非COPD COPD 患者患者 Calverley et al. Calverley et al. NEJMNEJM 2007; 356: 775-789 2007; 356: 775-789 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展51 TORCH: TORCH: 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松對(duì)不同嚴(yán)重度對(duì)不同嚴(yán)重度COPDCOPD患者患者 全因死亡率的作用全因死亡率的作用 相對(duì)相對(duì) 33%33% 相對(duì)相對(duì) 5%5% 相對(duì)相對(duì) 30%30% Jenkins CR. et al. Res. Research 2

45、009;10:59Jenkins CR. et al. Res. Research 2009;10:59 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展52 TORCH:TORCH:治療依從性更好的患者，治療依從性更好的患者， 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松能更好減少死亡率能更好減少死亡率 J Vestbo, et al. Thorax online 23 Aug. 2009J Vestbo, et al. Thorax online 23 Aug. 2009 至事件發(fā)生的時(shí)間（周）至事件發(fā)生的時(shí)間（周） SFC 50/500 治療時(shí)間36個(gè)月 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展53 TORCHTORCH研究

46、結(jié)果研究結(jié)果: : 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療3 3年年安全性安全性良好良好 3 3年期間舒利迭治療中重度年期間舒利迭治療中重度COPDCOPD患者，總體耐受性良好患者，總體耐受性良好 盡管舒利迭治療組肺炎病例盡管舒利迭治療組肺炎病例報(bào)告報(bào)告增多，但肺炎所致死亡率并無增多，但肺炎所致死亡率并無 相應(yīng)增加相應(yīng)增加 TORCH TORCH研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括 年齡 年齡 5555歲歲 FEV1 FEV1 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值5050 過去 過去1 1年發(fā)生急性加重史年發(fā)生急性加重史 呼吸困難評(píng)分惡化 呼吸困難評(píng)分惡化 體質(zhì)指數(shù) 體質(zhì)指

47、數(shù) 25kg/m225kg/m2 總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無差別總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無差別 BMDBMD和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒有差別和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒有差別 Calverley Calverley et al.et al. NEJM 2007 NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展54 中國注冊(cè)研究結(jié)果顯示中國注冊(cè)研究結(jié)果顯示 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松治療治療COPDCOPD安全性良好安全性良好 Zheng JP et

48、 al. Chest 2007 不良事件發(fā)生率（%） SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展55 他汀類 白三烯受體拮抗劑 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展56 近來一些研究顯示： COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗 液中，白三烯濃度明顯增高。 白三烯受體拮抗劑是主要抑制白三烯 B4（LTB4）的致炎效應(yīng)，削弱LTB4誘 導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少 炎性介質(zhì)、各種蛋白酶及氧自由基產(chǎn) 生 CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY 1007-4406(2006)02-0110-03 COPD的氣

49、道炎癥及治療進(jìn)展57 白三烯受體拮抗劑孟魯司特白三烯受體拮抗劑孟魯司特能為 COPD穩(wěn)定期患者帶來臨床益處 在一項(xiàng)對(duì)COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療 至少12月的研究觀察中發(fā)現(xiàn)： RESPIRATORY MEDICINE(2004)98,134-138 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展58 58 總結(jié)總結(jié) COPDCOPD患者氣道內(nèi)存在廣泛的炎癥患者氣道內(nèi)存在廣泛的炎癥 控制控制COPDCOPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn) 展。展。 沙美特羅沙美特羅/ /丙酸氟替卡松是以預(yù)防急性加重和丙酸氟替卡松是以預(yù)防急性加重和 延緩疾病進(jìn)展為核心的治療。延緩疾

50、病進(jìn)展為核心的治療。 他汀類的藥物、白三烯受體拮抗劑在他汀類的藥物、白三烯受體拮抗劑在COPDCOPD患患 者的抗炎治療有待進(jìn)一步探索和研究者的抗炎治療有待進(jìn)一步探索和研究 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展59 謝謝 謝謝 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展60 邁向邁向COPDCOPD健康的變革健康的變革 TOTOwards a wards a R Revolution in evolution in C COPD OPD H Healthealth TORCHTORCH研究研究 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展61 全球全球4

51、242個(gè)國家個(gè)國家444444家研究中心參加了家研究中心參加了 TORCHTORCH研究研究 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展62 TORCHTORCH研究研究設(shè)計(jì)研究研究設(shè)計(jì) Calverley et al. NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展63 研究結(jié)果研究結(jié)果1: 1: 主主要要終點(diǎn)終點(diǎn)- -治療治療3 3年年期間期間, ,舒利迭舒利迭 降低全因降低全因死亡率死亡率 豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤 15241524 15331533 1

52、4641464 14871487 13991399 14261426 12931293 13391339 存活人數(shù)存活人數(shù) 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 0 012122424363648486060727284849696 108108 120120 132132 144144 156156 到死亡的時(shí)間 (周數(shù)) 死亡概率死亡概率 (%)(%) 舒利迭 12.6%12.6% 安慰劑 15.2%15.2% HR 0.825, p=0.052HR 0.825, p=0.052 危險(xiǎn)性降低幅度17.5% 2.6% 2.6% 絕對(duì)降低幅度

53、 Calverley Calverley et al.et al. NEJM 2007 NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展64 舒利迭舒利迭 降低降低全因死全因死亡率亡率的臨床的臨床意義意義 主要結(jié)果有什么意義主要結(jié)果有什么意義? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)專家認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)專家認(rèn)為 p 0.05p 0.05是人為的分界點(diǎn)，是人為的分界點(diǎn)，p p值在值在0.0550.055到到 0.0450.045之間都可以得到相似的結(jié)論之間都可以得到相似的結(jié)論1 1 TORCHTORCH研究中研究中舒利迭改善舒利迭改善死亡率死亡率程度程

54、度與其他與其他治療對(duì)生存治療對(duì)生存 率作用的程度相似率作用的程度相似 COPDCOPD患者的戒煙患者的戒煙2 2 呼吸衰竭時(shí)的無創(chuàng)性通氣呼吸衰竭時(shí)的無創(chuàng)性通氣3 3 他汀類用于心血管病他汀類用于心血管病4 4 ACEACE抑制劑治療血管疾病抑制劑治療血管疾病5 5 1. Altman 1991; 2. Anthonisen et al. Ann Intern Med 2005 3. Peter et al. Crit Care Med 2002; 4. Wilt et al. Arch Intern Med 2004 5. Flather et al. Lancet 2000 SRD-2010

55、-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展65 研究結(jié)果研究結(jié)果2: 2: 治療治療3 3年年時(shí)時(shí), ,舒利迭舒利迭 減少減少中重度急性加重發(fā)生率中重度急性加重發(fā)生率 *與安慰劑相比p 0.001; 與沙美特羅相比p = 0.002; 與丙酸氟替卡松相比p = 0.024 每年急性加重的平均次數(shù)每年急性加重的平均次數(shù) 1.131.13 0.970.97* * 0.930.93* * 0.850.85* * 降低降低25%25% 0 0 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 1 1 1.21.2 安慰劑安慰劑沙美特羅沙美特羅丙酸氟

56、替卡松丙酸氟替卡松舒利迭舒利迭 治療治療 Calverley et al. NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展66 與治療重度與治療重度COPDCOPD一致一致，舒利迭，舒利迭 顯著顯著 改善中度改善中度COPDCOPD的的急性加重急性加重 TORCH data, presented at 2009ATS 基線時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值% * * *與安慰劑相比，P0.001 減少31,P0.001 減少26,P 2 2 與安慰劑組相比下降的百分比與安慰劑組相比下降的百分比 過去一年中急性加重

57、次數(shù)過去一年中急性加重次數(shù) 舒利迭 氟替卡松 沙美特羅 Jenkins CR, Calverley P, Anderson J, et al. ERS 2007 TORCH研究中，基線時(shí)40% 患者在研究前1年無急性加重 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展68 研究結(jié)果研究結(jié)果3: 3: 治療治療3 3年期間，年期間，舒利迭舒利迭 顯著顯著 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 1 1 2 2 3 3 0 02424484872729696120120156156 校正的校正的SGRQS

58、GRQ總分的平均變化總分的平均變化 ( (分分) ) 時(shí)間時(shí)間 ( (周周) ) 安慰劑安慰劑 SALMSALM * * FPFP *與安慰劑相比p = 0.057; 與安慰劑相比p 0.001; 與安慰劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p 0.001; 豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤 受試者人數(shù)受試者人數(shù) 11491149 11481148 11551155 11331133 854854 906906 942942 941941 781781 844844 848848 873873 726726 807807 807807 814814 675675 723723 751751 773773 635635

59、 701701 686686 731731 569569 634634 629629 681681 舒利迭舒利迭 Calverley et al. NEJM 2007 SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769 COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展69 TORCH FEB 07 研究結(jié)果研究結(jié)果4: 4: 治療治療3 3年時(shí)，年時(shí)，舒利迭舒利迭 顯著顯著改善改善 使用支氣管擴(kuò)張劑后的使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1FEV1 校正的平均校正的平均 FEVFEV1 1 變化量 變化量(mL)(mL) 0 02424484872729696120120156156 時(shí)間時(shí)間 (

60、 (周周) ) 150150 100100 5 5 0 0 0 0 5050 100100 安慰劑安慰劑SALMSALMFPFP * * * * * * 舒利迭舒利迭 15241524 15211521 15341534 15331533 12481248 13171317 13461346 13751375 留在研究中的留在研究中的 受試者人數(shù)受試者人數(shù) 11281128 12181218 12301230 12811281 10491049 11271127 11571157 11801180 979979 10541054 10781078 11391139 906906 1012101