第九章免疫性疾病

1、第九章 免疫性疾病.txt逆風(fēng)的方向，更適合飛翔。我不怕萬(wàn)人阻擋，只怕自己投降。你發(fā)怒一分鐘，便失去60分鐘的幸福。忙碌是一種幸福，讓我們沒(méi)時(shí)間體會(huì)痛苦;奔波是一種快樂(lè)，讓我們真實(shí)地感受生活;疲憊是一種享受，讓我們無(wú)暇空虛。生活就像呼吸呼是為出一口氣，吸是為爭(zhēng)一口氣。第九章 免疫性疾病 第一節(jié) 概 述 免疫(immunity)是機(jī)體的生理性保護(hù)機(jī)制，其本質(zhì)為識(shí)別自身，排除異己；具體功能包括防御感染，清除衰老、損傷或死亡的細(xì)胞，識(shí)別和清除突變細(xì)胞。免疫功能失調(diào)可致異常免疫反應(yīng)，既變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、免疫缺陷和發(fā)生惡性腫瘤。 免疫系統(tǒng)和免疫反應(yīng) (一)免疫系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免

2、疫分子組成。 1免疫器官 胸腺和骨髓屬于中樞免疫器官，為免疫細(xì)胞成熟分化的部位；脾臟、全身淋巴結(jié)和粘膜淋巴組織是周?chē)庖咂鞴?，為成熟T和B淋巴細(xì)胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。 2免疫細(xì)胞 包括造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板等。全部免疫細(xì)胞均在骨髓微環(huán)境中由多能造血干細(xì)胞(stemcells，SC)分化發(fā)育而來(lái)。在特殊細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，SC向不同的細(xì)胞系分化發(fā)育(圖91)。 注：SC骨髓多能干細(xì)胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒細(xì)胞，M單核巨噬細(xì)胞，SL淋巴干細(xì)胞，ProB原B細(xì)胞，PreB前B淋巴細(xì)胞，BB淋巴細(xì)胞，Plasma漿

3、細(xì)胞，THYRUM胸腺，Epi上皮細(xì)胞，PT前T淋巴細(xì)胞，TT淋巴細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，THl 型輔助性T細(xì)胞，TH2型輔助性T細(xì)胞，紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，單核細(xì)胞粒細(xì)胞集落形成因子，粒細(xì)胞集落形成因子，單核細(xì)胞集落形成因子，胸腺素 SC定向發(fā)育為淋巴干細(xì)胞(SL)后，一部分SL在骨髓微環(huán)境中分化發(fā)育為原B細(xì)胞、前B細(xì)胞(出現(xiàn)細(xì)胞漿u鏈)，最終成熟為B細(xì)胞(出現(xiàn)細(xì)胞膜IgM)，離開(kāi)骨髓進(jìn)入血循環(huán)和外周淋巴器官。另一部分SL離開(kāi)骨髓，隨血循環(huán)達(dá)到胸腺，在胸腺微環(huán)境中分化為原胞(CD4CD8雙陰性)、前T細(xì)胞(CD4CD8雙陽(yáng)性)，最終成熟為T(mén)細(xì)胞(CD3陽(yáng)性，CD4或CD8單陽(yáng)性

4、)。 CD4+T細(xì)胞的功能為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，故稱(chēng)輔助性T細(xì)胞(TH)。分泌干擾素(IFN-)，白細(xì)胞介素（IL）-2者為T(mén)H1細(xì)胞，分泌IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-8和 IL-9 者為T(mén)H2細(xì)胞。 CD8+細(xì)胞的主要功能是殺傷抗原，稱(chēng)為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CTL）。3.免疫分子 免疫細(xì)胞通過(guò)合成、分泌和表達(dá)免疫分子及其受體發(fā)揮其生物活性作用。 這些分子包括細(xì)胞膜分子（如抗原識(shí)別受體分子BCR和TCR、主要組織相容性分子以及共刺激分子CD40-CD40配體和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體、各種細(xì)胞因子）和趨化因子（粘附分子及其受體）等。（二）免疫反應(yīng)免疫應(yīng)

5、答是免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過(guò)程，可分四個(gè)階段（圖9-2）。1.抗原呈遞階段 單核吞噬細(xì)胞，特別是樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的重要功能是將抗原信息呈遞給TH細(xì)胞，因而又稱(chēng)為抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cells,APC）。APC吞噬、分解抗原，通過(guò)主要組織相容抗原（MHC）復(fù)合物與TH細(xì)胞表面接受抗原的受體（T cell receptor,TCR）結(jié)合，將抗原信息傳入T細(xì)胞。APC還分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-和IL-12等以調(diào)節(jié)和擴(kuò)大免疫和炎癥反應(yīng)。2.淋巴細(xì)胞增殖階段 T細(xì)胞接受抗原信息和IL-1協(xié)同刺激后被活化，并通

6、過(guò)IL-2自分泌途徑開(kāi)始增殖。I型DC（DC I型）分泌足夠IL-12，誘導(dǎo)TH0細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化，分泌的IFN-激活CD8+T細(xì)胞（CTL）和自然殺傷細(xì)胞（NK），直接消滅抗原。型DC(DC)不分泌足夠IL-12，TH0細(xì)胞在IL-4誘導(dǎo)下，向TH2細(xì)胞分化，輔助B細(xì)胞免疫球蛋白（Ig）的合成和轉(zhuǎn)換。不成熟DC誘導(dǎo)TH0分化為T(mén)H3細(xì)胞，分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TNF-），經(jīng)IL-10處理的DC則誘導(dǎo)TH0分化為I型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr1）。TH3 和Tr1細(xì)胞的功能與抑制我免疫反應(yīng)和發(fā)生免疫耐受有關(guān)。3免疫效應(yīng)階段 (1)細(xì)胞免疫：是感染早期和抗腫瘤最重要的防御機(jī)制。CTL觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡；N

7、K殺傷病毒和腫瘤。IFN丁促進(jìn)CTL和NK活性，IFN和IFN對(duì)抗微生物。 (2)體液免疫：參與感染后期的防御機(jī)制。循環(huán)免疫球蛋白(1g)和抗體：具有中和抗體和抗毒素作用。抗體與病原形成免疫復(fù)合物有利于吞噬、調(diào)理功能。分泌型IgA：可防止微生物定植。抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性細(xì)胞(ADCC)：不需補(bǔ)體參與，可直接殺傷抗原。 (3)補(bǔ)體作用：補(bǔ)體活化的產(chǎn)物C3a、C5a和C4a誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。C3a和CSa促進(jìn)白細(xì)胞趨化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a誘導(dǎo)膜攻擊復(fù)合物，可溶解細(xì)胞。C3b是重要的調(diào)理素。 (4)中性粒細(xì)胞：其趨化、吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺菌功能依賴(lài)于體液因子的調(diào)節(jié)，包括補(bǔ)體分子、細(xì)胞因子和

8、特異性抗體。 免疫反應(yīng)的結(jié)果是消滅病原微生物，同時(shí)亦造成炎癥損傷。IL6、IL1和TNF促使內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞等分泌大量炎癥因子，TH2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和補(bǔ)體的活化中間產(chǎn)物均是強(qiáng)烈的炎癥因子，造成炎癥反應(yīng)。 4淋巴細(xì)胞凋亡 致病微生物被清除后，大量淋巴細(xì)胞通過(guò)凋亡形式死亡，使其數(shù)量回復(fù)到免疫應(yīng)答前的水平，少數(shù)存活的淋巴細(xì)胞成為記憶淋巴細(xì)胞。記憶淋巴細(xì)胞再次遇到相應(yīng)致病微生物時(shí)，發(fā)生即刻免疫反應(yīng)，是機(jī)體重要的抗感染機(jī)制。 (三)異常免疫反應(yīng) 如若免疫細(xì)胞和免疫分子異常，可發(fā)生異常的免疫反應(yīng)：免疫功能亢進(jìn)，發(fā)生炎癥性、過(guò)敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，則發(fā)生免疫缺陷病和腫瘤

9、。淋巴細(xì)胞凋亡不足可致淋巴系統(tǒng)腫瘤和自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞凋亡甚則發(fā)生免疫缺陷病。，臨床醫(yī)學(xué)研究的目的是維持適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡，避免過(guò)度的炎癥反應(yīng)，以保持機(jī)體的恒定。 小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn) 小兒免疫狀況與成人明顯不同，導(dǎo)致兒童疾病的特殊性。傳統(tǒng)認(rèn)為小兒時(shí)期，特別是新生兒期免疫系統(tǒng)不成熟。實(shí)際上，出生時(shí)免疫器官和免疫細(xì)胞均已相當(dāng)成熟，免疫功能低下可能為未接觸抗原，尚未建立免疫記憶之故。 (一)單核巨噬細(xì)胞 新生兒?jiǎn)魏思?xì)胞發(fā)育已完善，但因缺乏輔助因子，其趨化、粘附、吞噬、氧化殺菌、GCSF、IL8、IL6、IFN、IL12和抗原提呈能力均較成人差。新生兒期接觸抗原或過(guò)敏原的類(lèi)型和劑量不

10、同直接影響單核巨噬細(xì)胞，特別是DC的免疫調(diào)節(jié)功能，將影響新生兒日后的免疫狀態(tài)。 (二)中性粒細(xì)胞 受分娩的刺激，出生后12小時(shí)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，72小時(shí)后漸下降，繼后逐漸上升達(dá)成人水平。由于儲(chǔ)藏庫(kù)空虛，嚴(yán)重新生兒敗血癥易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。新生兒趨化和粘附分子Mac1(CDllbCDl8、CDl0、CDl3和CD33)表達(dá)不足，以未成熟兒和破腹產(chǎn)者為著。未成熟兒中性粒細(xì)胞FcRIIi表達(dá)下降，出生后2周才達(dá)到成人水平。中性粒細(xì)胞暫時(shí)性低下是易發(fā)生化膿性感染的原因。 (三)T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子 1成熟T細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的80，因此外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可反映T細(xì)胞數(shù)量。 圖92 免疫應(yīng)答

11、示意圖 注：Ag抗原，Ab抗體，M單核巨噬細(xì)胞(APC，DC)，T T淋巴細(xì)胞，TH0初始T 細(xì)胞，THl 1型T輔助細(xì)胞，TH2 型T輔助細(xì)胞，TH3型輔助性T細(xì)胞， Trl調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，BB細(xì)胞，PMN中性粒細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T細(xì)胞，IFN干 擾素，NK自然殺傷細(xì)胞，ADCC抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性細(xì)，IL白細(xì)胞介素。出生時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)目較少，67月時(shí)超過(guò)中性粒細(xì)胞的百分率，67歲時(shí)兩者相當(dāng)；此后隨年齡增長(zhǎng)，逐漸降至老年的低水平。 2，T細(xì)胞表型和功能 絕大多數(shù)臍血T細(xì)胞(97)為CD45RA+“初始”(“naive)T細(xì)胞(成人外周血為50)，而CD45RO+記憶性T細(xì)胞極少。新生兒T細(xì)胞表達(dá)

12、CD25和CD40配體較成人弱，輔助B細(xì)胞合成和轉(zhuǎn)換Ig、促進(jìn)吞噬細(xì)胞和CTL的能力差。 3，TH亞群 新生兒TH2細(xì)胞功能較THl細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，有利于避免母子免疫排斥反應(yīng)。 4細(xì)胞因子 新生兒T細(xì)胞產(chǎn)生TNF和GMCSF僅為成人的50，IFN、IL10和IL4為10-20。隨抗原反復(fù)刺激，各種細(xì)胞因子水平逐漸升高。如IFN于生后175天即達(dá)到成人水平。 5，NK和ADCC NK的表面標(biāo)記CD56于出生時(shí)幾乎不表達(dá)，整個(gè)新生兒期亦很低，NK活性于生后1-5月時(shí)達(dá)成人水平。ADCC功能僅為成人的50，于1歲時(shí)達(dá)到成人水平。 (四)B淋巴細(xì)胞及Ig 1B細(xì)胞表型和功能 胎兒和新生兒有產(chǎn)生IgM的B細(xì)

13、胞，但無(wú)產(chǎn)生IgG和IgA的B細(xì)胞。分泌IgC的B細(xì)胞于2歲時(shí)，分泌IgA的B細(xì)胞于5歲時(shí)達(dá)成人水平。由于TH細(xì)胞功能不足，B細(xì)胞不能產(chǎn)生多糖疫苗和莢膜多糖細(xì)菌抗體。 2，IgC；是唯一能通過(guò)胎盤(pán)的Ig類(lèi)別，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為主動(dòng)性。大量IgG通過(guò)胎盤(pán)發(fā)生在孕娠后期。胎齡小于32周的胎兒或未成熟兒的血清IgG濃度低于400mgdl，而足月新生兒血清IgG高于其母體510。新生兒自身合成的IgG比IgM慢，生后3個(gè)月血清IgG降至最低點(diǎn)，至10-12個(gè)月時(shí)體內(nèi)IgG均為自身產(chǎn)生，810歲時(shí)達(dá)成人水平。IgG亞類(lèi)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，IgG2代表細(xì)菌多糖的抗體，其上升速度在2歲內(nèi)很慢，在此年齡階段易患莢

14、膜細(xì)菌感染。 3IgM胎兒期已能產(chǎn)生IgM，出生后更快，男孩于3歲時(shí)，女孩于6歲時(shí)達(dá)到成人血清水平。臍血IgM水平增高，提示宮內(nèi)感染。 4，IgA發(fā)育最遲，至青春后期或成人期才達(dá)成人水平。分泌型IgA于新生兒期不能測(cè)出，2個(gè)月時(shí)唾液中可測(cè)到，24歲時(shí)達(dá)成人水平。Ig的個(gè)體發(fā)育見(jiàn)圖93，不同年齡兒童 圖93 免疫球蛋白的個(gè)體發(fā)育 注：左圖：IgG、IgM和IgA個(gè)體發(fā)育，由于母體IgG能通過(guò)胎盤(pán)，使出生時(shí)嬰兒血清IgC；水平甚高， 隨母體IgG消失，于生后3-5月降至最低點(diǎn)，嬰兒自身的IgG逐漸產(chǎn)生，大約于810歲時(shí)達(dá)成 人水平。IgM和lgA出生時(shí)幾乎為零，IgM發(fā)育最快，于68歲時(shí)達(dá)成人水平

15、；IgA于1112歲時(shí)接近成人濃度。右圖：出生后9月內(nèi)嬰兒血清IgG動(dòng)態(tài)變化。血清IgG，IgA和ISM正常值見(jiàn)表91。 表91 健康兒童血清免疫球蛋白含量(g/IL)年齡組測(cè)定人數(shù)IgGIgAIgM新生兒7519010790(8490)00010018(0009)00180120 (0069)4月1130506870(4970)01100450(0280)03100850(0580)7月2040907030(5560)02100470 (0340)03300730(0530)1歲60509010090(7590)03100670(0490)09801780(1380)3歲一856600103

16、90(8240)05801000(0790)11001800(1450)7歲一50791013070(10720)08501710(1280)12002260(1730)12歲30827014170(11220)08601920(1390)1，2202560(1，890) 注：表內(nèi)數(shù)字為均值2SD，括弧內(nèi)為均值。本表摘自“小兒內(nèi)科學(xué)”第三版人民衛(wèi)生出版社1995，413頁(yè) (五)補(bǔ)體和其他免疫分子 1補(bǔ)體 母體的補(bǔ)體不轉(zhuǎn)輸給胎兒，新生兒補(bǔ)體經(jīng)典途徑(CH50、C3、C4和C5)活性是其母親的5060，生后36月達(dá)到成人水平。旁路途徑的各種成分發(fā)育更為落后，B因子和備解素僅分別為成人的3560和

17、3570。未成熟兒補(bǔ)體經(jīng)典和旁路途徑均低于成熟兒。 2其他免疫分子 新生兒血漿纖連蛋白濃度僅為成人的1312，未成熟兒則更低。未成熟兒甘露糖結(jié)合血凝素(mannosebindinglectin，MBL)較成人為低，生后1020周達(dá)到足月新生兒水平。 第二節(jié) 免疫缺陷病 免疫缺陷病(immunodeficiency，ID)是指因免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)和免疫分子(可溶性因子白細(xì)胞介素、補(bǔ)體和免疫球蛋白和細(xì)胞膜表面分子)發(fā)生缺陷引起的機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組，臨床綜合征。免疫缺陷病可為遺傳性，即相關(guān)基因突變或缺失所致，稱(chēng)為原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodefic

18、iency，PID)；也可為出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營(yíng)養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致，稱(chēng)為繼發(fā)性免疫缺陷病(seeondary immunodeficiency SID)；因其程度較輕，又稱(chēng)為免疫功能低下(immunocompromise)。由人類(lèi)免疫缺陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染所致者，稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)。 原發(fā)性免疫缺陷病的分類(lèi)和發(fā)病率 自1952年發(fā)現(xiàn)首例原發(fā)性免疫缺陷病X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)以來(lái)，每年都有新的病種發(fā)現(xiàn)。至2002年已發(fā)現(xiàn)12

19、0個(gè)病種。PID的確切發(fā)病率尚不清楚，估計(jì)總發(fā)病率為1：10000(未包括無(wú)癥狀的選擇性IgA缺乏癥和甘露聚糖結(jié)合蛋白缺陷病)。按此計(jì)算，我國(guó)每年2500萬(wàn)新生兒中，將會(huì)增加新的病例2500例；累計(jì)存活病例至少有36萬(wàn)例。 各種免疫缺陷病的相對(duì)發(fā)生率為：?jiǎn)渭僆g或抗體缺陷占50(其中可能包括因T細(xì)胞輔助功能缺乏而致B細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力下降的病例)。細(xì)胞免疫缺陷占10，聯(lián)合免疫缺陷20，吞噬細(xì)胞缺陷(包括吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞缺陷)18，補(bǔ)體缺陷2(圖94)。 圖94 原發(fā)性免疫缺陷病的相對(duì)發(fā)病率 細(xì)胞免疫缺陷和聯(lián)合免疫缺陷時(shí)，因T輔助細(xì)胞不能提供足夠的信息協(xié)助B細(xì)胞合成Ig，而發(fā)生不同程度的抗體缺

20、陷。因此全部原發(fā)性免疫缺陷病中，約80存在Ig和(或)抗體缺陷。 PID的病因復(fù)雜，尚無(wú)統(tǒng)一的分類(lèi)，按國(guó)際免疫協(xié)會(huì)PID專(zhuān)家委員會(huì)1999年以分子學(xué)發(fā)病機(jī)理為基礎(chǔ)的分類(lèi)原則，分為特異性免疫缺陷病(包括聯(lián)合免疫缺陷病、抗體缺陷為主的免疫缺陷病、T細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病)，免疫缺陷合并其他先天性疾病，補(bǔ)體缺陷病，吞噬細(xì)胞缺陷病。 (一)聯(lián)合免疫缺陷病(combinedimmunodeficiency，CID)(表92) 該組疾病中T和B細(xì)胞均有明顯缺陷，臨床表現(xiàn)為嬰兒期致死性感染，細(xì)胞免疫和抗體反應(yīng)均缺陷；外周血淋巴細(xì)胞減少，尤以T細(xì)胞為著。 1，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(s

21、everecombinedimmunodeficiency，SCID) (1)T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常(TB-SCID)：以X連鎖遺傳最常見(jiàn)，其病因?yàn)镮L2，IL4，IL7，IL9和IL15的共有受體鏈(c)基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。(2)T和B細(xì)胞均缺如(TBSCID)：均為常染色體隱性遺傳。RAG12缺陷：RAG1或RAG2基因突變，外周血T和B細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。腺苷脫氫酶(ADA)缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制T、B細(xì)胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長(zhǎng)兒或成人發(fā)病。網(wǎng)狀發(fā)育不良(reti

22、cular dysgenesis)：為淋巴干細(xì)胞和髓前體細(xì)胞發(fā)育成熟障礙，外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板均嚴(yán)重減少，常死于嬰兒期。表92 聯(lián)合免疫缺陷病 血清IgB細(xì)胞T細(xì)胞病因遺傳其他表現(xiàn)1嚴(yán)重型(SCID) (1)T-B+ X-連鎖IL-2，4，7，915R突變XL ARJak3突變AR (2)T-B+ RAGI2缺陷RAGl/2基因突變AR ADA缺陷dATP毒性AR 網(wǎng)狀發(fā)育不良干細(xì)胞缺陷AR全血減少2高IgM綜合征IgMDIgG，A，EIgA，GC D40配體基因突變XLPMNs血小板，溶血性貧血胃腸及肝臟受累3PNP缺陷/dGTP毒性AR自身免疫性溶血，神經(jīng)系統(tǒng)障礙4MHC缺陷

23、CD4 轉(zhuǎn)錄因子CIIT或RFX-5突變AR 5CD3CD3CD3CD3轉(zhuǎn)錄缺陷AR 6ZAP-70缺陷CD4無(wú)功能ZAP激酶基因突變AR 7TAP-2缺陷CD8TAP-2基因突變AR 2高IgM綜合征(hyperlgMSyndrome) 70為X連鎖遺傳，病因?yàn)門(mén)細(xì)胞CD40配體基因突變，其余為常染色體隱性遺傳。特點(diǎn)為B細(xì)胞內(nèi)Ig轉(zhuǎn)換障礙，不能從IgM向下游Ig，類(lèi)別轉(zhuǎn)化，使IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。外周血IgM+IgD+B細(xì)胞正常或增多，IgG+和IgA+B細(xì)胞缺如。 3嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 PNP缺乏致毒性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥(niǎo)苷(dGTP)累積

24、，對(duì)淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞損害嚴(yán)重。 4MHC類(lèi)抗原缺陷 MHC類(lèi)抗原基因(RFX5)、轉(zhuǎn)錄活性基因(CTA)和P36基因突變，血清Ig和細(xì)胞免疫功能均明顯低下，表現(xiàn)為嚴(yán)重感染。個(gè)別病例外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)可正常，臨床表現(xiàn)也較輕。 5其他聯(lián)合免疫缺陷病 如CD3、ZAP70和TAP2轉(zhuǎn)移因子缺陷。 (二)以抗體缺陷為主的免疫缺陷病(表93) 抗體缺陷可能是B細(xì)胞本身發(fā)育障礙，也可能是缺陷的TH細(xì)胞不能向B細(xì)胞提供協(xié)同信號(hào)所致。主要臨床表現(xiàn)是化膿性感染。 表9-3 以抗體缺陷為主的免疫缺陷病 IgB病因遺傳其他表現(xiàn)1XLAbtk突變XL 2.非XL高IgMIgMD其他IgMD 其他不明ARPM

25、N，血小板溶血性貧血，胃腸道和肝臟受累3，Ig重鏈缺失IgG亞類(lèi)IgA2，E14q32缺失AR 4，k鏈缺失Igk抗體反應(yīng)k+2p11點(diǎn)突變AR 5.選擇性IgG亞類(lèi)缺陷IgG亞類(lèi)不成熟同種型分化障礙不明 6，抗體缺陷(Ig正常)不明不明 7，CVID各異/不明不明 8，IgA缺陷IgAIgA2sIgA+ IgA+B細(xì)胞分化障礙各異自身免疫性或過(guò)敏性疾病9嬰兒暫時(shí)性低Ig血癥IgGIgA分化障礙；輔助功能成熟延遲不明家族中常有PID病人10，AR無(wú)丙種球蛋白血癥前B B細(xì)胞分化障礙AR 注：XLAX連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥，CVID常見(jiàn)變異型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k鏈 1X連鎖無(wú)丙種球蛋白血

26、癥(X-Linked agammaglobulinaemia，XLA) IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如，外周血B細(xì)胞極少或缺如。淋巴器官生發(fā)中心缺如，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。B細(xì)胞漿內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突變?yōu)槠洳∫?。感染癥狀輕重不一，易發(fā)生化膿性和腸道病毒感染。 2Ig重鏈缺失 510的白種人發(fā)生Ig重鏈缺失，表現(xiàn)為相應(yīng)的Ig類(lèi)別和亞類(lèi)的缺陷，包括IgG亞類(lèi)或IgA亞類(lèi)缺陷。臨床可無(wú)癥狀，也可伴有復(fù)發(fā)性化膿感染。 3選擇性IgG亞類(lèi)缺陷 血清12種IgG亞類(lèi)濃度低于同齡兒童2SD時(shí)可考慮IgG亞類(lèi)缺陷。我國(guó)兒童IgG亞類(lèi)缺陷以IgG3為主，可無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道

27、感染。當(dāng)IgG2和IGC,4聯(lián)合缺陷時(shí)，易患莢膜細(xì)菌感染。多數(shù)IgG亞類(lèi)缺陷患兒隨年齡增長(zhǎng)可自行消失。該病病因可能與T細(xì)胞功能障礙有關(guān)。 4，常見(jiàn)變異型免疫缺陷病(commonvariable immunodeficiency，CVID) 為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig缺如的綜合征，臨床表現(xiàn)為年長(zhǎng)兒或青年人反復(fù)呼吸道感染，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴(kuò)張。也易患胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。外周淋巴結(jié)腫大和脾腫大，淋巴系統(tǒng)、胃腸道惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正?；蚪档?，診斷依賴(lài)于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。B細(xì)胞數(shù)量可能減少，T細(xì)胞功能異?？赡苁侵虏〉?/p>

28、關(guān)鍵，如CD4+CD8+細(xì)胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。 5IgA缺陷 白種人群的發(fā)病率高達(dá)1：700，我國(guó)為1：10000左右。Igm缺陷患兒可無(wú)癥狀，或伴隨反復(fù)慢性呼吸道感染，常伴有IgG2缺陷。病因可能為T(mén)細(xì)胞功能障礙，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。 6嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥 因不能及時(shí)產(chǎn)生IgG，故血清IgG水平持續(xù)低下。約3歲后才逐漸回升。其機(jī)理不明。(三)T淋巴細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病 是一組新近才發(fā)現(xiàn)的，其分子遺傳學(xué)和病因?qū)W尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL2，1L-5、T細(xì)胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機(jī)制失調(diào)。（四）伴有其他特征的免疫缺陷病這類(lèi)疾病除免疫

29、缺陷外，尚有其他突出的臨床表現(xiàn)(表94)。 1濕疹血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott燦drichsyndrome，WAS) 發(fā)病于嬰幼兒期，臨床表現(xiàn)為濕疹，反復(fù)感染和血小板減少。血小板體積小，血小板和白細(xì)胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不穩(wěn)定。掃描電鏡示淋巴細(xì)胞呈“光禿”狀；T細(xì)胞和血小板細(xì)胞骨架異常，肌動(dòng)蛋白成束障礙。免疫功能呈進(jìn)行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應(yīng)差，外周血淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白(WASP)基因突變是本病的病因。 表94 伴有其他特征的免疫缺陷病 IgBT病因遺傳其他表現(xiàn)1.濕疹血小板減

30、少伴免疫缺陷IgM抗多糖抗體IgAEWASP基因突變，細(xì)胞骨架功能缺陷XL血小板，小血小板，濕疹，淋巴瘤，自身免疫病2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥IgAE IgG亞類(lèi)IgM 抗體缺陷ATM基因突變，細(xì)胞周期異常所致染色體不穩(wěn)定AR共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張，甲胎蛋白淋巴系統(tǒng)增生，惡性腫瘤放射性敏感性增強(qiáng)3胸腺發(fā)育不全持續(xù)基因缺失或22qllpter10P缺陷AD或不明低鈣血癥，頸面畸形心臟畸形異常 注： 下降，正常，逐漸下降，XLX連鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，AD常染色體顯性遺傳 2共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征(ataxiatelangiectasia，AT) 為常染色體隱性遺傳疾病。進(jìn)行性小腦共濟(jì)

31、失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張為其特點(diǎn)，后者以耳垂和球結(jié)合膜尤為突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明顯，后期約70病例免疫功能異常，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降，T細(xì)胞數(shù)量和功能均下降。DNA對(duì)放射線(xiàn)非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性腫瘤。atm(AT突變)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物ATM是AT的病因。 3，胸腺發(fā)育不全(DiGeorgeanormaly，DA) 染色體22qllpter持續(xù)基因缺失引起心臟畸形、面部異常、胸腺發(fā)育不良，顎裂和低鈣血癥。部分缺失者上述表現(xiàn)僅部分出現(xiàn)，稱(chēng)為不全性胸腺發(fā)育不全。約20的病例出現(xiàn)T細(xì)胞功能異常；存活的嬰兒隨年齡增長(zhǎng)，受損

32、的T細(xì)胞功能可自然恢復(fù)。 (五)吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷(表95) 1.嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥（SCN，Kostmann綜合征） 為中性粒細(xì)胞克隆刺激因子(GCSF)受體基因發(fā)生轉(zhuǎn)位所致。部分病例發(fā)生粒細(xì)胞再生障礙或粒細(xì)胞性急性白血病。2周期性中性粒細(xì)胞減少 外周血中性粒細(xì)胞呈周期性缺如或降低，一個(gè)周期大約為3周左右。外周血中性粒細(xì)胞極度下降時(shí)可致感染。 3，白細(xì)胞粘附分子缺陷(1eukocyteadhesiondefects，LAD) 為常染色體隱性遺傳，粘附分子CDl8(包括CDllb、CDllc和CDlla)缺陷者稱(chēng)為L(zhǎng)ADl。SialylLewisX配體合成障礙者稱(chēng)為L(zhǎng)AD2?；純阂?/p>

33、發(fā)生皮膚感染、牙周炎、小腸或肛周瘺、新生兒臍炎、臍帶延遲脫落、膿毒血癥，外周血白細(xì)胞增高可達(dá)30X109L。LAD2患兒尚有矮身材和智力發(fā)育遲緩。 4，ChediakHigashi綜合征(CHS) 中性粒細(xì)胞減少，吞噬細(xì)胞趨化功能和NK細(xì)胞功能不足，有核細(xì)胞內(nèi)大顆粒。患兒尚有部分白化癥。 5，慢性肉芽腫病(chronicgranulomatous，CCD) 吞噬細(xì)胞細(xì)胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H202，其殺傷功能減弱，導(dǎo)致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見(jiàn)于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、 奴卡菌和曲霉菌。CGD可為X連鎖遺傳

34、：細(xì)胞色素b558中的91KD鏈(qp91phox)基因突變，也可為常染色體隱性遺傳：細(xì)胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。 6，中性粒細(xì)胞酶缺陷 G6PD基因定位于Xq28，突變點(diǎn)多達(dá)200以上，其臨床表現(xiàn)與CGD相似。髓過(guò)氧化酶基因位于17q2223，缺陷發(fā)病率約1：20004000(美國(guó))，常無(wú)癥狀，嚴(yán)重者易患多發(fā)念珠菌感染。 7，干擾素受體缺陷 易發(fā)生結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌和沙門(mén)菌感染。 (六)補(bǔ)體缺陷 補(bǔ)體由9個(gè)活性成分(C1一C9)和5個(gè)調(diào)節(jié)蛋白(C1抑制物，C4結(jié)合蛋白，備解素，H因子和I因子)組成。C1由3個(gè)亞單位組成：Clq、

35、Clr和C1s。D、I、H和B因子參與補(bǔ)體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷。除C1抑制物為常染色體顯性遺傳和備解素為X連鎖遺傳外，其他補(bǔ)體成分缺陷均為常染色體隱性遺傳。奈瑟菌感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征和其他化膿性感染是補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷的共同臨床表現(xiàn)，C1抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫。 原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn) 原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復(fù)雜，但其共同的表現(xiàn)確非常一致，即反復(fù)感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有明顯家族史。 (一)反復(fù)和慢性感染 免疫缺陷最常見(jiàn)的表現(xiàn)是感染，表現(xiàn)為反復(fù)、嚴(yán)重、持久的感染。不常見(jiàn)和致病力低的細(xì)菌常為感染原。許多患兒需要持續(xù)使

36、用抗菌藥物預(yù)防感染。 1感染發(fā)生的年齡 40的病例起病于1歲以?xún)?nèi)，另4015歲，15616歲，僅5發(fā)病于成人。T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久，以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后612月才發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為CVID。 2感染的部位 以呼吸道最常見(jiàn)，如復(fù)發(fā)性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染。 3，感染的病原體 一般而言，抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細(xì)胞缺陷則易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門(mén)菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染；此外，也易于霉菌和原蟲(chóng)感染。補(bǔ)體成分缺

37、陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細(xì)胞功能缺陷時(shí)的病原體常為金黃色葡萄球菌。發(fā)生感染的病原體的毒力可能并不很強(qiáng)，常呈機(jī)會(huì)感染。表95 吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷 受累細(xì)胞功能缺陷遺傳表現(xiàn)1 嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少PMNARG-CSF受體亞類(lèi)突變，部分病人發(fā)生骨髓功能衰竭或急粒2周期性粒細(xì)減少主要為PMNAR網(wǎng)狀細(xì)胞，血小板和其他白細(xì)胞可受累3.白細(xì)胞粘附分子缺陷1PMN，m趨化、粘附吞飲功能AR臍帶脫落遲緩，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎，白細(xì)胞增多，T，NK功能下降4.白細(xì)胞粘附分子缺陷2主要PMN趨化性AR傷口不易康復(fù)，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎，白細(xì)胞增多，短臂，智力低下，Bomboy血型5.Chediak-

38、Higashi綜合征主要PMN，M，NK趨化性AR眼一皮膚白斑，有核細(xì)胞巨大顆粒，嗜血綜合征6特異性顆粒缺乏PMN趨化性AR雙葉核PMN7Schwachman綜合征PMN趨化性AR貧血，血小板減少，胰腺功能不全，軟骨發(fā)育不良，低Ig血癥8慢性肉芽腫病PMN，M殺傷力XLAR慢性化膿性感染，肉芽腫形成9.中性粒細(xì)胞G6PD缺乏PMN，M殺傷力XL貧血10髓過(guò)氧化物酶缺陷PMN殺傷力AR化膿性感染11IFN-T受體缺陷PMN，ML，NK殺傷力AR分支桿菌感染 注： 下降，XLX鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，PMN中性粒細(xì)胞，M吞噬細(xì)胞，NK自然殺傷細(xì)胞，L淋巴細(xì)胞，T T淋巴細(xì)胞 4感染的過(guò)程 常

39、反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必需使用殺菌劑，劑量偏大，療程較長(zhǎng)才有一定療效。 一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考慮原發(fā)性免疫缺陷病時(shí)，應(yīng)排除這些因素。 (二)腫瘤和自身免疫性疾病 未因嚴(yán)重感染而致死亡者，隨年齡增長(zhǎng)易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常見(jiàn)，以B細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)(50)，淋巴細(xì)胞白血病(126)、淋巴瘤和霍奇金病(86)，腺癌(92)和其他腫瘤(192)也可發(fā)生。 原發(fā)性免疫缺陷病伴發(fā)的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物

40、性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等。 (三)其他臨床表現(xiàn) 除反復(fù)感染外，尚可有其他的臨床特征。了解這些特征有助于臨床診斷。如WAS的濕疹和出血傾向，胸腺發(fā)育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。 原發(fā)性免疫缺陷病的診斷 (一)病史和體檢 1，過(guò)去史 臍帶延遲脫落是LADl的重要線(xiàn)索。嚴(yán)重麻疹或水痘病程提示細(xì)胞免疫缺陷。了解有無(wú)引起繼發(fā)性免疫缺陷病的因素、有無(wú)輸血、血制品和移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)史。詳細(xì)記錄預(yù)防注射，特別是灰髓炎活疫苗接種后有無(wú)麻痹發(fā)生。 2家族史 約14病兒家族能發(fā)現(xiàn)因感染致早年死亡的成員。應(yīng)對(duì)患兒家族進(jìn)行家系調(diào)查。原發(fā)性免疫缺陷病現(xiàn)證者可為

41、基因突變的開(kāi)始者，而無(wú)陽(yáng)性家族史。了解有無(wú)過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤病人，有助于對(duì)現(xiàn)證者的評(píng)估。 (二)體格檢查 嚴(yán)重或反復(fù)感染可致體重下降、發(fā)育滯后現(xiàn)象、營(yíng)養(yǎng)不良、輕一中度貧血和肝脾腫大。B細(xì)胞缺陷者的周?chē)馨徒M織如扁桃體和淋巴結(jié)變小或缺如。X連鎖淋巴組織增生癥則出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大?？纱嬖谄つw癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據(jù)。某些特殊綜合征則有相應(yīng)的體征，如胸腺發(fā)育不全、WAS和AT等疾病。 (三)實(shí)驗(yàn)室檢查 反復(fù)不明原因的感染和陽(yáng)性家族史提示原發(fā)性免疫缺陷病的可能性，確診該病必需有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，明確免疫缺陷的性質(zhì)。不可能測(cè)定全部免疫功能，一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)僅在研究中心才能進(jìn)行

42、。為此，在作該病的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，可分為3個(gè)層次進(jìn)行，即初篩試驗(yàn)；進(jìn)步檢查和特殊或研究性實(shí)驗(yàn)(表96)。其中初篩試驗(yàn)在疾病的初期篩查過(guò)程中尤其重要。 1，Ig測(cè)定 包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年長(zhǎng)兒和成人總Ig6gL屬正常，4gL或IgG2gL提示抗體缺陷?？侷g為46gL或IgG24gL者為可疑的抗體缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步抗體反應(yīng)試驗(yàn)或IgG亞類(lèi)測(cè)定。IgE增高見(jiàn)于某些吞噬細(xì)胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。 2抗A和抗B同族凝集素 代表IgM類(lèi)抗體功能，正常情況下，生后6個(gè)月嬰兒抗A，抗B滴度至少為1：8。WAS患兒伴有低IgM血癥時(shí)同族凝集素滴度下降或測(cè)不出。 3抗鏈球菌溶血

43、素O(ASO)和嗜異凝集素滴度 由于廣泛接觸誘發(fā)自然抗體的抗原，故般人群嗜異凝集素滴度均大于1：10，代表IgG類(lèi)抗體。我國(guó)人群由于廣泛接受抗菌藥物，ASO效價(jià)一般較低，若血清ASO在12歲后仍低于50單位可提示IgG抗體反應(yīng)缺陷。4，分泌型IgA水平 分泌型IgA缺乏常伴有選擇性IgA缺乏癥。一般測(cè)定唾液、淚、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。 5，外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 外周血淋巴細(xì)胞80為T(mén)細(xì)胞，因此外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)可代表T細(xì)胞數(shù)量，正常值為26X109L；2X109/L為可疑T細(xì)胞減少，90，慢性肉芽腫病患者1。疾病攜帶者則呈嵌合體。 9補(bǔ)體CH50活性、C3和CA水平 總補(bǔ)體CH5

44、0活性法測(cè)定的正常值為50100Uml。C3正常值新生兒期為5701160mgL，13月5301310mgL，1歲6201800mgL，10歲770-1950mgL。C4正常值新生兒期為70230mgL，13月70270mgL，310歲70-400mgL。 10基因突變分析和產(chǎn)前診斷 多數(shù)PID為單基因遺傳，對(duì)疾病編碼基因的序列分析可發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)和形式，用于確診及進(jìn)行家系調(diào)查?；蛲蛔兎治鲆彩钱a(chǎn)前診斷最好的手段，其他用于產(chǎn)前診斷的方法如測(cè)定絨毛膜標(biāo)本酶(ADA)活性等。 原發(fā)性免疫缺陷病的治療 (一)一般治療 患兒應(yīng)得到特別的兒科護(hù)理，包括預(yù)防和治療感染，應(yīng)有適當(dāng)?shù)母綦x措施，注重營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)家庭

45、宣教以增強(qiáng)父母和患兒對(duì)抗疾病的信心等。應(yīng)鼓勵(lì)經(jīng)治療后的患兒盡可能參加正常生活。一旦發(fā)現(xiàn)感染灶應(yīng)及時(shí)冶療，有時(shí)需用長(zhǎng)期抗感染藥物預(yù)防性給藥。下呼吸道慢性感染者，應(yīng)定期作肺功能試驗(yàn)。 T細(xì)胞缺陷患兒，不宜輸血或新鮮血制品，以防發(fā)生GVHR。若必需輸血或新鮮血制品時(shí)，應(yīng)先將血液進(jìn)行放射照射，劑量為20003000rad。供血者應(yīng)作CMV篩查。最好不作扁桃體和淋巴結(jié)切除術(shù)，脾切除術(shù)視為禁忌。 若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種死疫苗，如百白破三聯(lián)疫苗。嚴(yán)重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發(fā)生疫苗誘導(dǎo)的感染。 家庭成員中已確診免疫缺陷者，應(yīng)接受遺傳學(xué)咨詢(xún)，孕妊期應(yīng)作產(chǎn)前篩查，必要時(shí)終止孕妊。 (二)替代治療

46、 1靜脈注射丙種球蛋白(1VIG) 治療指針僅限于低IgG血癥?？贵w缺陷病兒經(jīng)IVIG治療后，可使癥狀完全緩解，獲得正常生長(zhǎng)發(fā)育。劑量為每月一次靜注IVIGl00600mgkg，持續(xù)終身。治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度。 2，高效價(jià)免疫血清球蛋白(Specialimmuneserumglobulins，SIG) 包括水痘帶狀皰疹，狂犬病、破傷風(fēng)和乙肝SIG，用于預(yù)防高?；純?。 3，血漿 除有IgG外，尚含有IgM、IgA、補(bǔ)體和其他免疫活性成分，劑量為20mlkg，必要時(shí)可加大劑量。 4，其他替代治療 (1)新鮮白細(xì)胞：吞噬細(xì)胞缺陷病人伴嚴(yán)重感染時(shí)。由于白細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短，反復(fù)使用會(huì)

47、發(fā)生不良免疫反應(yīng)，故僅用于嚴(yán)重感染時(shí)，而不作常規(guī)替代治療。(2)細(xì)胞因子治療：如胸腺素類(lèi)、轉(zhuǎn)移因子、IFN、IL2等。 (3)酶替代治療：腺苷脫氨酶(ADA)缺陷者，可輸注紅細(xì)胞(其中富含ADA)或牛ADA-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌注，效果優(yōu)于紅細(xì)胞輸注。 (三)免疫重建 免疫重建是采用正常細(xì)胞或基因片段植入病人體內(nèi)，使之發(fā)揮其功能。以持久地糾正免疫缺陷病。 1胸腺組織移植 包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細(xì)胞移植其療效不肯定，且約110接受胸腺移植的病人發(fā)生淋巴瘤，目前已較少使用。 2干細(xì)胞移植 (1)胎肝移植：一些病兒接受胎肝移植后出現(xiàn)嵌合體，表明移植成功，此法目前已很少使用。 (2)骨髓移植(

48、BMT)：已有超過(guò)1000例原發(fā)性免疫缺陷病兒接受BMT。包括同種異體同型合子BMT：取自同胞兄弟HLAA和HLAB同源，混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MLC)無(wú)反應(yīng)的骨髓為供體。MLC陽(yáng)性反應(yīng)者，于移植前后均應(yīng)免疫抑制治療?；前奉?lèi)藥物預(yù)防卡氏肺囊性肺炎要持續(xù)到免疫功能恢復(fù)正常為止。同種異體半合子BMT：供體為父母或兄弟。于移植前先移除供體骨髓中成熟T細(xì)胞，并需同時(shí)進(jìn)行免疫抑制療法。無(wú)關(guān)供體骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor，MUD)移植：隨著骨髓庫(kù)的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T細(xì)胞，但在移植后仍應(yīng)接受免疫抑制治療。MUD移植成功率約為50，5歲以?xún)?nèi)接受移植者成功率

49、可達(dá)85。 (3)臍血干細(xì)胞移植：臍血富含造血干細(xì)胞，可作為免疫重建的干細(xì)胞重要來(lái)源。臍血干細(xì)胞移植后GVHR較MUD移植為輕。 (4)外周血干細(xì)胞移植目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段。 (四)基因治療 許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點(diǎn)已經(jīng)確立。這給基因治療打下了基礎(chǔ)：將正常的目的基因片段整合到病人干細(xì)胞基因組內(nèi)(基因轉(zhuǎn)化)，這些被目的基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞經(jīng)有絲分裂，使轉(zhuǎn)化的基因片段能在病人體內(nèi)復(fù)制而持續(xù)存在。 基因治療原發(fā)性免疫缺陷病嘗試已經(jīng)歷多年，取得一定成效，總的來(lái)說(shuō)基因治療尚處于探索和臨床驗(yàn)證階段。 繼發(fā)性免疫缺陷病 (一)病因 繼發(fā)性免疫缺陷病(SID)是出生后因不利的環(huán)境因素導(dǎo)致免疫

50、系統(tǒng)暫時(shí)性功能障礙，一旦不利因素被糾正，免疫功能既可恢復(fù)正常。人的一生中，在某一特定的時(shí)期或環(huán)境下均可能發(fā)生一過(guò)性SID。SID的發(fā)病率遠(yuǎn)高于PID，且為可逆性，因此及早確診，并找到其誘因，及時(shí)予以糾正，顯得尤為重要。引起SID的常見(jiàn)因素見(jiàn)表97。 營(yíng)養(yǎng)紊亂是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的SID的原因包括蛋白質(zhì)熱能營(yíng)養(yǎng)不良(PCM)、亞臨床微量元素鋅和鐵缺乏、亞臨床維生素A、維生素B族和維生素D缺乏、脂肪和碳水化合物過(guò)多等。 表97 導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷病的因素1.營(yíng)養(yǎng)紊亂：蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良，鐵缺乏癥，鋅缺乏癥，維生素A缺乏癥，肥胖癥。2.免疫抑制劑：放射線(xiàn)，抗體，糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素，細(xì)胞毒性藥物，抗驚厥藥物。3，遺傳性疾?。喝旧w異常，染色體不穩(wěn)定綜合征，酶缺陷，血紅蛋白病，張力性肌萎縮癥，先天性無(wú)脾癥，骨骼發(fā)育不良4腫瘤和血液病：組織細(xì)胞增生癥，類(lèi)肉瘤病，淋巴系統(tǒng)腫瘤，白血病，霍杰金病，淋巴組織增生性疾病，再生障礙性貧血5，新生兒 6感染：細(xì)菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生蟲(chóng)感染7其它：糖尿病，蛋白質(zhì)丟失