手性與手性藥物

1、.1 手性與手性藥物手性與手性藥物 .2 手性是自然界的基本屬性手性是自然界的基本屬性 宇宙宇宙是非對稱的，如果把構成太陽系的全部物體是非對稱的，如果把構成太陽系的全部物體 置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像 不能和實體重合。不能和實體重合。生命生命由非對稱作用所主宰。由非對稱作用所主宰。 我能預見，所有生物物種在其結構上、在其外部我能預見，所有生物物種在其結構上、在其外部 形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對稱性的產物。形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對稱性的產物。 Louis Pasteur 法國化學家巴斯頓法國化學家巴斯頓 .3 手性手性(chiral

2、ity)這個詞來這個詞來 源于希臘字源于希臘字 “手手”(cheir)。 手是手性的手是手性的 右手與右手與 左手成鏡像。左手成鏡像。 手性手性是三維物體的基本是三維物體的基本 屬性。如果一個物體不屬性。如果一個物體不 能與其鏡像重合，該物能與其鏡像重合，該物 體就稱為手性物體。體就稱為手性物體。 手手 性性 .4 從從天文學天文學到到地球科學地球科學，從，從化化 學學到到生物學生物學，幾乎處處都有，幾乎處處都有 手性顯身影。手性顯身影。 .5 太陽系太陽系的所有天的所有天 體（包括小行星）體（包括小行星） 都是按照都是按照右旋右旋方方 向旋轉的，稱為向旋轉的，稱為 右手定則右手定則。 .6

3、2000年年8月發(fā)生于月發(fā)生于 大西洋的大西洋的阿爾貝阿爾貝 托颶風托颶風，其螺旋，其螺旋 具有手性特征。具有手性特征。 .7 在在植物植物學中，手性也是一個學中，手性也是一個 重要的形態(tài)特征。絕大部分重要的形態(tài)特征。絕大部分 攀緣植物是沿著主干往攀緣植物是沿著主干往右纏右纏 繞繞的，但也有少部分是往左的，但也有少部分是往左 纏繞的，如香忍冬。纏繞的，如香忍冬。 左手性紫藤左手性紫藤右手性多花紫藤右手性多花紫藤 .8 .9 長瓣兜蘭長瓣兜蘭：花兩側長瓣的螺旋是左右對稱的，：花兩側長瓣的螺旋是左右對稱的， 右側是左旋，左側是右旋右側是左旋，左側是右旋 .10 2002年年6月月13日，英國日，英

4、國自然自然周刊周刊 發(fā)表加拿大科學家杰森（發(fā)表加拿大科學家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花）研究某植物花 柱手性的論文，指出柱手性的論文，指出兩個等位基因中兩個等位基因中 的一個控制花柱的左右的一個控制花柱的左右，其中，其中向右是向右是 顯性的顯性的。 .11 在平面上，直線運動和旋轉運在平面上，直線運動和旋轉運 動相結合就產生動相結合就產生螺旋線螺旋線，而在，而在 空間就產生螺旋面?？臻g就產生螺旋面。螺旋線和螺旋線和 螺旋面螺旋面不存在雙側對稱，它們不存在雙側對稱，它們 旋轉的方向不是往左就是向右。旋轉的方向不是往左就是向右。 在在貝類貝類中

5、較普遍的方向中較普遍的方向 是往是往右旋轉右旋轉，但也有些，但也有些 種類的貝殼，如大西洋種類的貝殼，如大西洋 海邊熠熠發(fā)光的海螺一海邊熠熠發(fā)光的海螺一 般是往左旋轉。般是往左旋轉。 .12 有機分子中的碳原子如果連有有機分子中的碳原子如果連有 四個不同的原子（或基團），四個不同的原子（或基團）， 由于具有不同的空間排列形式，由于具有不同的空間排列形式， 存在存在 一對立體異構體，稱為一對立體異構體，稱為 鏡像異構體。就象左手和鏡像異構體。就象左手和 右手右手 一樣，看起來相似，但不能重一樣，看起來相似，但不能重 疊，稱為疊，稱為有機分子的手性有機分子的手性。 (-)-乳酸乳酸(R) (+)-

6、乳酸乳酸 (S) 有機手性分有機手性分 子子 .13 有機分子手征性的發(fā)現(xiàn)有機分子手征性的發(fā)現(xiàn) 1848年，法國化學家巴斯頓年，法國化學家巴斯頓 （L.Pasteur, 18221895） 發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在 形式：形式： 左旋左旋酒石酸酒石酸 右旋右旋酒石酸酒石酸 圖：巴斯頓把酒石酸晶體分圖：巴斯頓把酒石酸晶體分 開成兩個鏡像異構體開成兩個鏡像異構體 .14 手性與生命現(xiàn)象：手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質、氨基酸、糖、蛋白質、DNADNA都是手性的；都是手性的； 手性與人類健康：手性與人類健康：“反應停反應?！笔录c事件與FDAFDA手性藥物指導原手性藥物指

7、導原 則，藥物中近則，藥物中近50%50%具有手性，開發(fā)中的有具有手性，開發(fā)中的有2/32/3以上是手性的；以上是手性的； 手性與環(huán)境：手性與環(huán)境：手性技術與手性產品符合綠色化學原則；手性技術與手性產品符合綠色化學原則； 手性與材料和信息科學：手性與材料和信息科學：手性液晶顯示、手性傳感、手性手性液晶顯示、手性傳感、手性 分離等；分離等； 手性技術與國民經濟：手性技術與國民經濟：巨大的手性藥物和手性化學品市場，巨大的手性藥物和手性化學品市場， 20032003年年16001600億美元，預計億美元，預計2010200020102000億美元。國內手性化億美元。國內手性化 學品、手性藥物及原料藥

8、銷售額估計在學品、手性藥物及原料藥銷售額估計在200200億，僅占醫(yī)藥億，僅占醫(yī)藥 工業(yè)銷售額工業(yè)銷售額27512751億的億的10%10%左右。左右。 手性技術壁壘：手性技術壁壘：手性藥物安全規(guī)則與加入手性藥物安全規(guī)則與加入WTOWTO后手性技術后手性技術 的知識產權問題。的知識產權問題。 手性手性(Chirality)(Chirality)的重要性的重要性 .15 DNA 在生命的產生、演變、進化這樣漫長在生命的產生、演變、進化這樣漫長 的過程中，自然界造就了許多分子，的過程中，自然界造就了許多分子， 手性分子占去了很大的比例。構成蛋手性分子占去了很大的比例。構成蛋 白質的白質的氨基酸氨基

9、酸都是都是 L L 型型氨基酸，氨基酸，多糖多糖 和核酸的和核酸的單糖單糖是是 D D 型型糖。人們甚至發(fā)糖。人們甚至發(fā) 現(xiàn)，現(xiàn)，19691969年墜落在澳大利亞默奇森的年墜落在澳大利亞默奇森的 隕石中的氨基酸也主要是隕石中的氨基酸也主要是L L 型的。型的。 生物分子手性同一性生物分子手性同一性 .16 有人將上述現(xiàn)象歸之于對稱性自發(fā)破缺，并比喻為有人將上述現(xiàn)象歸之于對稱性自發(fā)破缺，并比喻為薩薩 拉姆拉姆 (Abdus Salam, 1979(Abdus Salam, 1979年諾貝爾物理獎獲得者年諾貝爾物理獎獲得者) ) 設宴請設宴請 客。吃飯前，服務員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰客。

10、吃飯前，服務員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰 碟子間的筷子都嚴格等距離。入席時客人坐在碟子后，距碟子間的筷子都嚴格等距離。入席時客人坐在碟子后，距 兩邊筷子等距。假定所有客人無偏愛某只手拿筷子的習慣，兩邊筷子等距。假定所有客人無偏愛某只手拿筷子的習慣， 因此未開桌前該圓桌體系是左右對稱的。突然某人先拿起因此未開桌前該圓桌體系是左右對稱的。突然某人先拿起 左左( (或右或右) )邊筷子，結果左右對稱性打破了。這一過程迅速邊筷子，結果左右對稱性打破了。這一過程迅速 影響全桌，最后人人都拿左影響全桌，最后人人都拿左( (或右或右) )邊筷子，結果左右對稱邊筷子，結果左右對稱 性打破了。性打破了。

11、自發(fā)對稱性破缺自發(fā)對稱性破缺具有隨機性，無法解釋地球上各個蛋具有隨機性，無法解釋地球上各個蛋 白質和核酸都具有同一手性的事實?？磥肀仨毚嬖谝环N不白質和核酸都具有同一手性的事實?？磥肀仨毚嬖谝环N不 對稱驅動力，才有可能解決這一難題。對稱驅動力，才有可能解決這一難題。 .17 在農藥使用上，手性農藥的使用在農藥使用上，手性農藥的使用 可以達到減少劑量，提高藥效的可以達到減少劑量，提高藥效的 作用；并且減少不良和無效對映作用；并且減少不良和無效對映 體的可能造成的環(huán)境污染。如除體的可能造成的環(huán)境污染。如除 草劑草劑MetolachlorMetolachlor以消旋體的形式以消旋體的形式 問世以來，每

12、年以問世以來，每年以2 2萬多噸的產量萬多噸的產量 投放市場，投放市場，19971997年后以手性的替年后以手性的替 代消旋體，代消旋體，使用量減少了使用量減少了4040， 這相當于每年少向環(huán)境中排放這相當于每年少向環(huán)境中排放8 8千千 多噸化學物質。多噸化學物質。 N MeO Cl O ( (S S) )- -M M e et to ol l a ac ch hl l o or r 手性與環(huán)境：手性與環(huán)境：手性技術與手性產品符合綠色化學原則手性技術與手性產品符合綠色化學原則 .18反應停反應停: 五十年恩怨五十年恩怨 (R)-thalidomide N NH O O O O N N H O

13、O O O (S)-thalidomide 手性與人類健康手性與人類健康: : “反應停反應?！北瘎”瘎?.19 沙利度胺的沙利度胺的S-異構體可導致嚴重的致畸性異構體可導致嚴重的致畸性 1957年年1962年，造成數(shù)年，造成數(shù) 萬名嬰兒嚴重畸形。萬名嬰兒嚴重畸形。 進一步研究表明，其致畸進一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的作用是由沙利度胺其中的 一個異構體（一個異構體（S-異構體異構體） 引起的，而引起的，而R-構型即使大構型即使大 劑量使用，也不會引起致劑量使用，也不會引起致 畸作用?；饔谩?圖：沙利度胺的另一個對映體可圖：沙利度胺的另一個對映體可 導致導致 嚴重的致畸性。嚴重

14、的致畸性。 .20 雖然產生這種手性的確切雖然產生這種手性的確切 機理、起源和過程仍是科學上機理、起源和過程仍是科學上 的未解之謎，但有一點是明確的未解之謎，但有一點是明確 的：這些分子的作用以至于生的：這些分子的作用以至于生 命過程均與手性有關。命過程均與手性有關。 對映體的不同生理性質是對映體的不同生理性質是 由于它們的分子的立體結構在由于它們的分子的立體結構在 生物體內引起不同的分子識別生物體內引起不同的分子識別 造成的這個現(xiàn)象稱為造成的這個現(xiàn)象稱為“手性識手性識 別別”。這種識別可比喻為手與。這種識別可比喻為手與 手套的關系，右手能套進右手手套的關系，右手能套進右手 套，而左手就套不進

15、右手套。套，而左手就套不進右手套。 .21 PhH2CCOOH H2NH (S)-Phenylalanine Bitter taste HOOCCH2Ph HNH2 (R)-Phenylalanine Sweet taste “苦苦”“甜甜” .22 嚴格地來說嚴格地來說，手性藥物手性藥物是指藥物的分子是指藥物的分子 結構中存在手性因素而言。但結構中存在手性因素而言。但通常通常，手，手 性藥物是指由具有藥理活性的手性化合性藥物是指由具有藥理活性的手性化合 物組成的藥物，其中只含有效對映體或物組成的藥物，其中只含有效對映體或 者以含有效的對映體為主。者以含有效的對映體為主。 手性藥物手性藥物 .

16、23 一對對映體中的兩個化合物都有等同的或近乎等同的一對對映體中的兩個化合物都有等同的或近乎等同的 定性和定量的藥理活性；定性和定量的藥理活性； 只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對 映體則沒有顯著的藥理作用；映體則沒有顯著的藥理作用； 各種對映體具有定量上不同的活性各種對映體具有定量上不同的活性; ; 兩種對映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。兩種對映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。 在許多情況下，化合物的一對對映體在生物體內的藥理在許多情況下，化合物的一對對映體在生物體內的藥理 活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異

17、。這就活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。這就 可能存在四種不同的情況：可能存在四種不同的情況： .24 HNCHCl2 OH O OH O2N 氯 霉 素 (R)-form, 有 效 異 構 體 (S)-form, 無 效 異 構 體 O NHMe Cl Ketamine (S)-form, 麻 醉 劑 (R)-form, 致 幻 劑 HSOH NH2 O Penicillamine (S)-form, 治 療 關 節(jié) 炎 (R)-form, 突 變 劑 N H H N OH OH Ethambutol (S)-form, 治 療 結 核 病 (R)-form, 致 盲 * *

18、* * * * * N NH O O O O Thalidomide (R)-form, 鎮(zhèn) 靜 劑 (S)-form, 嚴 重 致 畸 .25 世界手性藥物銷售以每年世界手性藥物銷售以每年15%15%以上的速度增長以上的速度增長 6 1 4 7 2 9 8 7 9 9 9 4 1 1 5 0 1 2 3 3 1 4 7 2 0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0 1 0 0 0 1 2 0 0 1 4 0 0 1 6 0 0 銷 售 額 億 美 元 1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1 年 份 手性技術與國民經濟：手性

19、技術與國民經濟：巨大的手性藥物市場巨大的手性藥物市場 .26 獲得手性化合物的不同途徑獲得手性化合物的不同途徑 拆分拆分 和和 或或 或或 手性池手性池 前手性前手性 化合物化合物 天然手性天然手性 化合物化合物 消旋消旋 化合物化合物 催化不對稱合成催化不對稱合成 .27 2001年度諾貝爾化學獎授予了美國化學家年度諾貝爾化學獎授予了美國化學家諾爾斯諾爾斯 (W. S. knowles)、日本化學家、日本化學家野依良治野依良治(R. Noyori)和和 美國化學家美國化學家夏普雷斯夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他們，以表彰他們 在手性催化氫化反應和手性催化氧化反應研究方面

20、做在手性催化氫化反應和手性催化氧化反應研究方面做 出的卓越貢獻。瑞典皇家科學院指出：出的卓越貢獻。瑞典皇家科學院指出：“這三位科學這三位科學 家的發(fā)現(xiàn)對家的發(fā)現(xiàn)對科學研究科學研究以及以及新藥新藥、新材料新材料的發(fā)展產生了的發(fā)展產生了 極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物 的商業(yè)合成上得到了廣泛的應用。的商業(yè)合成上得到了廣泛的應用?！边@三位科學家獲這三位科學家獲 獎的意義還在于：他們的發(fā)明幫助人們在認識和改造獎的意義還在于：他們的發(fā)明幫助人們在認識和改造 世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，即可以世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，

21、即可以 通過手性催化反應得到通過手性催化反應得到“手性手性”產物。產物。 .28 .29 孟山都公司的孟山都公司的L- L-多巴生產工藝多巴生產工藝 第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應（第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應（19701970S S） COOH NHCOCH3 OMe AcO COOH NHCOCH3 OMe AcO H COOH NH2 OH HO H H2 HCl Cat.* L-Dopa P P MeO MeO Rh OCH3 OCH3 H H + 治療帕金森病治療帕金森病 .30 (S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不對稱合成最大的工業(yè)化例子（不對稱

22、合成最大的工業(yè)化例子（10,000 噸噸/年）年） N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1SaS, 1S 2 active stereoisomers N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1RaS, 1R 2 inactive stereoisomers NH H3CO 1S N O Ir(COD)Cl2 / L*Cl Cl O N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1SaS, 1S (S)-Metolachlor Fe P PPh2 2 Xyl-Josiphos ee 79% TON 1 000 0

23、00 TOF 30 000/s material amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 g H. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17 除草劑除草劑 .31 不對稱催化在精細化工品生產中的應用不對稱催化在精細化工品生產中的應用 Transformationproductionpilotbench scale Hydrogenation reactions102920 Oxidation reactions336 Various231 Total153527 Production processes: Pharma (generics, NCE) 7 Agro 2 Flavors & fra