醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：Chapter 13 腫瘤遺傳學(xué)

1、 Chapter 13 腫腫瘤遺傳學(xué)瘤遺傳學(xué) （tumour genetics） 小資料小資料 蒙牛黃曲霉素超標(biāo)新聞蒙牛黃曲霉素超標(biāo)新聞 2011年年12月月28日，中國蒙牛乳業(yè)有限公司日，中國蒙牛乳業(yè)有限公司 （02319.HK，蒙牛乳業(yè)）在香港交易所發(fā)布澄清，蒙牛乳業(yè)）在香港交易所發(fā)布澄清 公告稱，旗下四川眉山工廠某一批次公告稱，旗下四川眉山工廠某一批次250毫升紙盒毫升紙盒 裝純牛奶產(chǎn)品因飼料問題，被發(fā)現(xiàn)存在黃曲霉素裝純牛奶產(chǎn)品因飼料問題，被發(fā)現(xiàn)存在黃曲霉素 M1超標(biāo)問題。超標(biāo)問題。由于該批次產(chǎn)品在接受抽檢時(shí)尚未由于該批次產(chǎn)品在接受抽檢時(shí)尚未 出庫，公司立即將全部產(chǎn)品進(jìn)行了封存和銷毀，出

2、庫，公司立即將全部產(chǎn)品進(jìn)行了封存和銷毀， 確保沒有問題產(chǎn)品流向市場。確保沒有問題產(chǎn)品流向市場。 1細(xì)胞免疫功能低下細(xì)胞免疫功能低下40分分 2父親或母親患癌父親或母親患癌20分分 3父親或母親的兄弟姐妹患癌父親或母親的兄弟姐妹患癌15分分/人人 4祖父或祖母患癌祖父或祖母患癌12分分 5祖父或祖母的兄弟姐妹患癌祖父或祖母的兄弟姐妹患癌8分分/人人 6外公或外婆患癌外公或外婆患癌12分分 7外公或外婆的兄弟姐妹患癌外公或外婆的兄弟姐妹患癌8分分 8同胞兄弟姐妹患癌同胞兄弟姐妹患癌20分分 9長期接觸致癌物長期接觸致癌物30分分 總分相加為總分相加為5050分至分至6969分者分者 為患癌高危人群

3、。為患癌高危人群。 總分相加為總分相加為7070分以上者為分以上者為 極高危患癌人群。極高?；及┤巳?。 問題：問題： 腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制是什么？腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制是什么？ 腫瘤腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的泛指由一群生長失去正常調(diào)控的 細(xì) 胞 形 成 的 新 生 物 ， 分 為 良 性 腫 瘤細(xì) 胞 形 成 的 新 生 物 ， 分 為 良 性 腫 瘤 ( (benign tumor) )和惡性腫瘤和惡性腫瘤( (malignant tumor) )，惡性腫瘤又包括癌癥，惡性腫瘤又包括癌癥( (cancer) )和和 肉瘤（肉瘤（sarcoma）等。）等。 類型類型來源來源比例比例 癌癌上皮細(xì)

4、胞上皮細(xì)胞 85%85% 肉瘤肉瘤 結(jié)締組織、骨或肌肉組織的結(jié)締組織、骨或肌肉組織的 細(xì)胞細(xì)胞 2%2% 淋巴瘤淋巴瘤 免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié) 的白細(xì)胞的白細(xì)胞 5%5% 白血病白血病 骨髓造血細(xì)胞骨髓造血細(xì)胞 3%3% 目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型 的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。 腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突 變的體細(xì)胞，這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞變的體細(xì)胞，這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞 增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合 體體腫瘤。腫瘤。 第一

5、節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 一、腫瘤的染色體異常一、腫瘤的染色體異常 數(shù)目異常：數(shù)目異常： 腫瘤細(xì)胞多表現(xiàn)為非整倍體；腫瘤細(xì)胞多表現(xiàn)為非整倍體； 實(shí)體瘤染色體數(shù)目多表現(xiàn)為三倍體左右。實(shí)體瘤染色體數(shù)目多表現(xiàn)為三倍體左右。 結(jié)構(gòu)異常：結(jié)構(gòu)異常： 標(biāo)記染色體：標(biāo)記染色體：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中， 由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致 細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷 裂與重接，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色裂與重接，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色 體，稱為標(biāo)記染色體。體，稱為標(biāo)記染色體。 結(jié)構(gòu)異常：結(jié)構(gòu)異

6、常： 特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體：所有類型的標(biāo)記染色所有類型的標(biāo)記染色 體的形成都是隨機(jī)的，但只有一小部分能體的形成都是隨機(jī)的，但只有一小部分能 夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo)夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo) 記染色體。這些特異性標(biāo)記染色體與腫瘤記染色體。這些特異性標(biāo)記染色體與腫瘤 的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。 例：例：Ph染色體染色體（CML），），6q- 肺腺癌，肺腺癌， 13q14-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。 Ph染色體染色體 95%慢性粒細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)細(xì)胞中存在細(xì)胞中存在Ph染染 色體色體(費(fèi)城染色體費(fèi)城染

7、色體) 。 Ph染色體染色體 1960，Nowell 22)(22pter22q11:9q349qter) 二、二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義 首次證明了一種染色體畸變與一種特異性首次證明了一種染色體畸變與一種特異性 腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳 學(xué)研究的里程碑。學(xué)研究的里程碑。 Ph染色體染色體 t(9;22)(q34;q11.2) Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 腦膜瘤腦膜瘤22q- 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14- Wilms瘤瘤del(11p1314) 小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌del

8、(3p1423) 三、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變?nèi)?、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變 三、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變?nèi)⒛[瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變 Burkett淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 腦膜瘤腦膜瘤22q- 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14- Wilms瘤瘤del(11p1314) 小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌del(3p1423) 三、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變?nèi)⒛[瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變 原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的染色體改變原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的染色體改變 染色體異常將導(dǎo)致不同分子事件的染色體異常將導(dǎo)致不同分子事件的 發(fā)生，包括基因激活、失活、

9、轉(zhuǎn)錄異發(fā)生，包括基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄異 常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞代謝、生常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞代謝、生 長、分化長、分化、增殖等功能的失常而引發(fā)、增殖等功能的失常而引發(fā) 腫瘤。腫瘤。 第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因 LTR GAGPOLENVv-srcLTR 反轉(zhuǎn)錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的序列是高度多樣性的，稱為反轉(zhuǎn)錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的序列是高度多樣性的，稱為病毒癌基因病毒癌基因。 宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因稱宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因稱細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因，或稱原，或稱原 癌基因。癌基因。 命名：通常由三個(gè)字母縮寫構(gòu)成，例：命名：通常由三個(gè)字母縮寫構(gòu)成，例：R

10、ous肉瘤病毒的病毒癌基因?yàn)槿饬霾《镜牟《景┗驗(yàn)関- src。 原癌基因多編碼調(diào)控細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，原癌基因多編碼調(diào)控細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)， 其功能或表達(dá)的改變可以自激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗涔δ芑虮磉_(dá)的改變可以自激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?因，并誘導(dǎo)易感細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤表型。因，并誘導(dǎo)易感細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤表型。 生長因子生長因子 生長因子受體生長因子受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 程序性細(xì)胞死程序性細(xì)胞死 亡調(diào)節(jié)因子亡調(diào)節(jié)因子 癌基因的分類癌基因的分類 1.1.突變突變 堿基替換堿基替換 缺失缺失 插入插入 2.2.基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增(gene amplification) 細(xì)胞癌基因通過復(fù)制可使其拷貝數(shù)大

11、量細(xì)胞癌基因通過復(fù)制可使其拷貝數(shù)大量 增加，從而激活并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。增加，從而激活并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。 均質(zhì)染色區(qū)均質(zhì)染色區(qū)(HSRs)：當(dāng)擴(kuò)增過程在某一染當(dāng)擴(kuò)增過程在某一染 色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復(fù)色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復(fù)DNA片段時(shí)，稱為片段時(shí)，稱為 均質(zhì)染色區(qū)。均質(zhì)染色區(qū)。 三、三、癌基因的激活機(jī)制癌基因的激活機(jī)制 (DMs)：染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多DNA 片段釋放到胞漿中，在片段釋放到胞漿中，在DNA染色后這些多余的染色體染色后這些多余的染色體 DNA成分形成連在一起的雙點(diǎn)樣形狀，稱為雙微體。成分形成連在一起的雙點(diǎn)樣形狀，稱為雙微體。 人類腫瘤核型中頻繁出

12、現(xiàn)人類腫瘤核型中頻繁出現(xiàn)DMs或或HSRs。 3.3.染色體重排染色體重排 基因激活基因激活 Burkitt 淋巴瘤淋巴瘤(BL) 75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc 基因融合基因融合 (gene fusion) 慢性粒細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞白血病(Ph 染色體染色體) rbrb 定位于定位于13q14.1 27個(gè)外顯子個(gè)外顯子 mRNA全長全長4.7 kb RB蛋白由蛋白由928個(gè)氨基酸組成，分子量為個(gè)氨基酸組成，分子

13、量為110 kD, 為一種核磷酸蛋白質(zhì)。為一種核磷酸蛋白質(zhì)。 低磷酸化低磷酸化 抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖 rbrb基因基因 rb（人類視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個(gè)被（人類視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤）基因是第一個(gè)被 克隆的抑癌基因克隆的抑癌基因，RB家系的發(fā)病符合二次家系的發(fā)病符合二次 突變理論。突變理論。 rb的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性RB發(fā)生較發(fā)生較 晚，一般只危及一眼，遺傳性晚，一般只危及一眼，遺傳性RB往往危及往往危及 雙眼，雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個(gè)腫瘤。歲左右發(fā)病形成多個(gè)腫瘤。 p p53 定位于定位于17p13.1，11個(gè)外顯子。個(gè)外顯子。 P53蛋白由蛋白由393個(gè)氨基

14、酸組成，分子量為個(gè)氨基酸組成，分子量為53 kD, 為一種磷酸化蛋白質(zhì)。為一種磷酸化蛋白質(zhì)。 p53基因功能失活機(jī)制基因功能失活機(jī)制 p53基因自身突變，導(dǎo)致基因自身突變，導(dǎo)致P53蛋白喪失與蛋白喪失與 DNA結(jié)合的能力。結(jié)合的能力。 MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)。癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)。 P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用。蛋白與癌蛋白之間的相互作用。 3. WT1基因基因 定位于定位于1 11 1p13p13，1010個(gè)外顯子，個(gè)外顯子，mRNAmRNA全長全長3kb, 3kb, 轉(zhuǎn)錄本存在選擇性剪接。轉(zhuǎn)錄本存在選擇性剪接。 WTWT1 1基因表達(dá)具有組織局限性?；虮磉_(dá)具有組織局限性。 4. MTS1基

15、因基因(p16基因基因) 定位于定位于9 9p p2121，3 3個(gè)外顯子。個(gè)外顯子。P16P16蛋白由蛋白由148148個(gè)個(gè) 氨基酸組成，分子量為氨基酸組成，分子量為16 kD16 kD。 P16P16蛋白能抑制蛋白能抑制CDK4/CDK6CDK4/CDK6介導(dǎo)的介導(dǎo)的RBRB磷酸化。磷酸化。 p15 定位于定位于9 9p p2121，mRNAmRNA全長全長837bp837bp。 P15P15蛋白由蛋白由137137個(gè)氨基酸組成，分子量為個(gè)氨基酸組成，分子量為 15kD15kD。 定位于定位于17q11.217q11.2；mRNA全長全長111113kb, 13kb, 編碼編碼 區(qū)區(qū)7.5

16、kb7.5kb。 NF1蛋白由蛋白由24852485個(gè)氨基酸組成。個(gè)氨基酸組成。 定位于定位于6 6p p21.121.1； P21P21蛋白由蛋白由164164個(gè)氨基酸組成，分子量為個(gè)氨基酸組成，分子量為21 21 kD, kD, 為為P53P53的靶蛋白的靶蛋白。 P21P21蛋白通過抑制蛋白通過抑制cyclin-CDK-CDK復(fù)合物和增殖細(xì)復(fù)合物和增殖細(xì) 胞核抗原的活性而直接作用在胞核抗原的活性而直接作用在S S期前或期前或S S期，阻期，阻 止止DNADNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖。的復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖。 定位于定位于22q12.222q12.2。抑制神經(jīng)纖維瘤。抑制神經(jīng)纖維瘤。 安吉麗娜

17、安吉麗娜朱莉朱莉 Chapter 13 腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) （tumour genetics） 授課教師：馬授課教師：馬 朋朋 電話：電話：6913225 E-mail: mapeng- 第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論 觀點(diǎn)：觀點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)胞的克隆。腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)胞的克隆。 細(xì)胞遺傳學(xué)水平：患者所有腫瘤細(xì)胞起源于一個(gè)細(xì)胞遺傳學(xué)水平：患者所有腫瘤細(xì)胞起源于一個(gè) 單一的前體細(xì)胞。單一的前體細(xì)胞。 分子水平：白血病、淋巴瘤細(xì)胞有相同的免疫球分子水平：白血病、淋巴瘤細(xì)胞有相同的免疫球 蛋白基因或蛋白基因或T細(xì)胞受體基因重排細(xì)胞受體基因重排起源單一的起源單

18、一的B 或或T細(xì)胞。細(xì)胞。 染色體水平：對女性腫瘤患者癌細(xì)胞都有相同的染色體水平：對女性腫瘤患者癌細(xì)胞都有相同的 失活失活X染色體；腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo)染色體；腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo) 記染色體。記染色體。 單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在生長過程中單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在生長過程中 由于各種因素影響，會(huì)出現(xiàn)異質(zhì)性，分由于各種因素影響，會(huì)出現(xiàn)異質(zhì)性，分 化演變?yōu)槎嗫寺?。這就是化演變?yōu)槎嗫寺?。這就是腫瘤克隆演進(jìn)腫瘤克隆演進(jìn)。 二、腫瘤發(fā)生的染色體理論二、腫瘤發(fā)生的染色體理論 腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞。 具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有

19、缺陷的細(xì)胞。 染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原 因。因。 由于動(dòng)物染色體制備和分析技術(shù)的由于動(dòng)物染色體制備和分析技術(shù)的 限制，該假說限制，該假說40年后才被證實(shí)。年后才被證實(shí)。 “恒定或特異的恒定或特異的”標(biāo)記染色標(biāo)記染色 體體 Boveri 三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論 原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞 生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間表達(dá)時(shí)間、 表達(dá)部位表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量表達(dá)數(shù)量及及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生等方面發(fā)生 了異常，

20、就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn) 化?；?。 一個(gè)細(xì)胞要發(fā)生一個(gè)細(xì)胞要發(fā)生 兩次突變才能變兩次突變才能變 成腫瘤細(xì)胞。成腫瘤細(xì)胞。 二次突變理論二次突變理論 四、腫瘤發(fā)生的腫瘤抑制基因理論四、腫瘤發(fā)生的腫瘤抑制基因理論 -二次突變假說二次突變假說 第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，體細(xì)胞只要再有一次突變，即可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，體細(xì)胞只要再有一次突變，即可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[ 瘤細(xì)胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側(cè)性。瘤細(xì)胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側(cè)性。 二次突變均需發(fā)生在同一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)，因而發(fā)病率低

21、，常單發(fā)，發(fā)病較晚二次突變均需發(fā)生在同一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)，因而發(fā)病率低，常單發(fā)，發(fā)病較晚。 惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟逐步演惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟逐步演 變的過程，腫瘤細(xì)胞是通過一系列進(jìn)行變的過程，腫瘤細(xì)胞是通過一系列進(jìn)行 性的變化而逐漸變成惡性的。性的變化而逐漸變成惡性的。 五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說 腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說 細(xì)胞增殖異常細(xì)胞增殖異常 干細(xì)胞化干細(xì)胞化 正常細(xì)胞正常細(xì)胞 細(xì)胞克隆性擴(kuò)增細(xì)胞克隆性擴(kuò)增 良性腫瘤形成良性腫瘤形成 惡性腫瘤侵襲惡性腫瘤侵襲 與轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤形成惡性腫瘤形成 一系列進(jìn)行性的改

22、變一系列進(jìn)行性的改變 常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征 第五節(jié)第五節(jié) 遺傳性惡性腫瘤遺傳性惡性腫瘤 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 貓眼貓眼(Cats eye)，前額突出、鼻根低且寬、，前額突出、鼻根低且寬、 鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。 生殖細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變 多克隆腫瘤多克隆腫瘤 雙側(cè)早發(fā)雙側(cè)早發(fā) 體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變 正?；蛘；?體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變 體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變 單克隆腫瘤單克隆腫瘤 單側(cè)晚發(fā)單側(cè)晚發(fā) 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 測試：測試： 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說中，第二次突變發(fā)腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說中，第二次突變發(fā) 生在（生在（ ）。）。 A、體細(xì)胞、體細(xì)胞 B、卵細(xì)胞、卵細(xì)胞 C、原癌細(xì)胞、原癌細(xì)胞 D