醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（理論）：8T細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 上

1、T T細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 v T T細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育 vT T細(xì)胞的表面分子及其作用細(xì)胞的表面分子及其作用 v T T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群 v T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化 v T T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫 v T T 細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育 T細(xì)胞成熟場(chǎng)所：胸腺 T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中的核心事件細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中的核心事件 q 功能性功能性TCR的表達(dá)的表達(dá) q 自身自身MHC限制限制 q 自身免疫耐受的形成自身免疫耐受的形成 根據(jù)根據(jù)CD4和和CD8的表達(dá)的表達(dá) q 雙陰性階段雙陰性階段 (CD4-CD8-) q 雙陽(yáng)性階段雙陽(yáng)

2、性階段 (CD4+CD8+) q 單陽(yáng)性階段單陽(yáng)性階段 CD4+ CD8+ 胸腺中胸腺中T細(xì)胞的分化階段細(xì)胞的分化階段 雙陰性胸腺細(xì)胞雙陰性胸腺細(xì)胞 雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞 單陽(yáng)性胸腺細(xì)胞單陽(yáng)性胸腺細(xì)胞 鏈基因開始重排鏈基因開始重排 鏈基因發(fā)生重排鏈基因發(fā)生重排 開始表達(dá)有功能性開始表達(dá)有功能性TCRTCR 陽(yáng)性選擇陽(yáng)性選擇 陰性選擇陰性選擇 CD4+CD8+ 雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞: To be CD4 or CD8? T細(xì)胞發(fā)育過程中的選擇過程細(xì)胞發(fā)育過程中的選擇過程 q 陽(yáng)性選擇陽(yáng)性選擇 雙陽(yáng)性階段雙陽(yáng)性階段 選擇與自身選擇與自身MHC能有效結(jié)合的單陽(yáng)性細(xì)胞能有效結(jié)合的單陽(yáng)性

3、細(xì)胞 q 陰性選擇陰性選擇 單陽(yáng)性階段單陽(yáng)性階段 清除與自身抗原肽清除與自身抗原肽-MHC復(fù)合物有高親和力的復(fù)合物有高親和力的T細(xì)胞細(xì)胞 獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制 意義：保證只有表達(dá)有用的特異性受體的保證只有表達(dá)有用的特異性受體的T T細(xì)胞才能發(fā)育成熟，進(jìn)入外周細(xì)胞才能發(fā)育成熟，進(jìn)入外周 免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫功能免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫功能 v T T細(xì)胞的表面分子及其作用細(xì)胞的表面分子及其作用 T細(xì)胞表面分子細(xì)胞表面分子 1、TCR-CD3復(fù)合物復(fù)合物 2、輔助受體、輔助受體CD4和和CD8 3、共刺激分子、共刺激分子 TCR-CD3復(fù)合物復(fù)合物 由TCR, CD3 和和

4、 鏈鏈組成組成 T細(xì)胞受體（細(xì)胞受體（T cell receptor ,TCR） T細(xì)胞的特異性標(biāo)志 q 識(shí)別抗原識(shí)別抗原 雙重特異性雙重特異性 MHC限制性 抗原特異性 r 不具備傳導(dǎo)活化信號(hào)的功能不具備傳導(dǎo)活化信號(hào)的功能 TCR的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 異源二聚體：TCR ( 95%) or TCR (5%) 結(jié)構(gòu)上類似抗體 CD3的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) q 恒定蛋白，所有的T細(xì)胞表達(dá)一樣的CD3分子 q 不識(shí)別抗原，轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào) 免疫受體酪氨酸活化基序（免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM) CD3分子分子 18個(gè)氨基酸組成 含兩個(gè)拷貝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/纈氨酸 介導(dǎo)TCR復(fù)合物

5、的信號(hào)傳導(dǎo) CD4分子和分子和CD8分子分子 q 輔助輔助TCR識(shí)別抗原識(shí)別抗原 CD4 MHC II 類分子限制性 CD8 MHC I 類分子限制性 q 參與參與T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo) 成熟T細(xì)胞： CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞 CD4 和和CD8的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 共共刺激分子刺激分子 co-stimulator q CD28 q ICOS q CTLA-4 q PD-1 q CD40L 識(shí)別APC表面的協(xié)同刺激分子，提供T細(xì)胞活化所需的 第二信號(hào)，根據(jù)效應(yīng)不同，可分為正性共刺激分子和 負(fù)性共刺激分子 CD28 q 第一個(gè)被鑒定的識(shí)別APC表達(dá)的B7分子的協(xié) 同刺激分子 q 提

6、供第二信號(hào)，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，參與初始T 細(xì)胞的活化 B7 分子分子 研究最清楚的協(xié)同刺激分子研究最清楚的協(xié)同刺激分子 q 包括 B7.1(CD80) and B7.2(CD86) q 主要表達(dá)于 APCs q 是CD28和CTLA4的共同配體 ICOS (Inducible co-stimulator) q 配體為ICOSL q 表達(dá)于活化的T細(xì)胞 q 調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞增殖 CD40配體配體 (CD40L) r TNF超家族成員 r 表達(dá)于活化 T 細(xì)胞 r 配體為APC表達(dá)的CD40 r 促進(jìn)APC活化，增強(qiáng)B7分子的表達(dá)，從而 間接擴(kuò)大T細(xì)胞的活化 CTLA-4

7、q 識(shí)別APC表達(dá)的B7分子，結(jié)合B7的親和力顯著高于 CD28 q 表達(dá)于活化T細(xì)胞 q 產(chǎn)生抑制性信號(hào)，下調(diào)或終止T細(xì)胞活化 ITIM（免疫受體酪氨酸抑制基序） 負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答 CTLA-4的免疫抑制作用機(jī)制的免疫抑制作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7 抑制抑制T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo) PD-1(Programmed death-1) q 配體為PD-L1和PD-L2 q 表達(dá)于活化的T細(xì)胞及其他細(xì)胞類型 q 抑制免疫應(yīng)答，參與外周免疫耐受的形成 The B7-CD28 families of costimulators and inhibitory receptors v

8、T T 細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群 根據(jù)所處的活化階段 q 初始初始T細(xì)胞細(xì)胞 q 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞 q 記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞 q 從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞; q CD45RA+CD62Lhi，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán) q 主要功能為識(shí)別抗原 q 最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞 初始初始T細(xì)胞細(xì)胞 q 存活期短，抗原清除后死亡 q CD44hi和CD45RO q 主要向外周炎癥部位或某些器官組織遷移 q 活化的T細(xì)胞，行使效應(yīng)功能，清除外來抗原 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞 q 存活期長(zhǎng)，抗原清除了仍然能持續(xù)存在 q 表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似 q 介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受相同刺激后可迅速活化 q 根據(jù)歸巢特性和

9、效應(yīng)功能 中樞性記憶T細(xì)胞：CCR7+ 效應(yīng)性記憶T細(xì)胞：CCR7- 記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞 初始、效應(yīng)、記憶初始、效應(yīng)、記憶T T細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較 T細(xì)胞活化過程中表面標(biāo)志的變化細(xì)胞活化過程中表面標(biāo)志的變化 T 細(xì)胞亞群分類細(xì)胞亞群分類 q T細(xì)胞細(xì)胞 和和 T 細(xì)胞細(xì)胞 q 初始初始T細(xì)胞（細(xì)胞（Nave T cells） 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞（Effector T cells） 記憶記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（Memory T cells） q CD4+T 細(xì)胞細(xì)胞 和和 CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 q 輔助性輔助性CD4+T細(xì)胞（細(xì)胞（T helper, Th) 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞細(xì)胞

10、(Cytotoxic T cells, CTLs) 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞細(xì)胞(Regulatory T cells , Tregs) T細(xì)胞細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞 T細(xì)胞細(xì)胞 q TCR缺乏多樣性， q 無MHC限制性，識(shí)別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分 q 大多數(shù)為CD4- CD8- q 主要分布于皮膚和黏膜組織 q 具有抗感染和抗腫瘤作用，以及介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 根據(jù)表達(dá)TCR雙鏈的類型 CD4+T細(xì)胞細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 根據(jù)T細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子 CD4+ T cell: peptide + MHC class II CD8+ T cell: peptide+MHC class

11、I CD4+T細(xì)胞細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 根據(jù)T細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子 CD8+ CTL CD8+ T cell: peptide+MHC class I CD4+ T cell: peptide + MHC class II Th1 cellsTh2 cellsTh17 cells Tfh cells Treg cells T T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群 ClassFunctions Antigen receptor and specificity Selected markers Percent of total lymphocytes (human) T lymphocytes Blo

12、odLymph node Spleen CD4+ helper T lymphocytes B cell differentiation (humoral immunity) Macrophage activation (cell- mediated immunity) heterodimers Diverse specificities for peptide-class II MHC complexes CD3+, CD4+, CD8-50-60*50-6050-60 CD8+ cytotoxic T lymphocytes Killing of cell infected with mi

13、crobes, killing of tumor cells heterodimers Diverse specificities for peptide-class I MHC complexes CD3+, CD4-, CD8+20-2515-2010-15 Regulatory T cells Suppress function of other T cells (regulation of immune responses, maintenance of self-tolerance) heterodimersCD3+, CD4+, CD25+ (Most common, but ot

14、her phenotypes as well) Rare1010 T lymphocytes Helper and cytotoxic functions (innate immunity) heterodimers Limited specificities for peptide and nonpeptide antigens CD3+, CD4, and CD8 variable CD4+CD25+ Foxp3+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞 q 高表達(dá)CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 q 負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)自身免疫耐受 分類 自然調(diào)節(jié)性自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞 q

15、 自然調(diào)節(jié)性自然調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞細(xì)胞 直接從胸腺中分化而來 占外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10% q 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞細(xì)胞 來自初始CD4+T細(xì)胞 在外周由抗原或其他因素（TGF-)誘導(dǎo)產(chǎn)生 自然自然Treg 適應(yīng)性適應(yīng)性Treg q 其他其他CD4+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（不表達(dá)細(xì)胞（不表達(dá)Foxp3) Tr1：分泌IL-10和TGF- Th3：分泌TGF- T T細(xì)胞與細(xì)胞與 T T細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較 CD4CD4+ +輔助性輔助性T T細(xì)胞、細(xì)胞、CD8CD8+ +細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較 T T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群 v T T細(xì)胞

16、的活化細(xì)胞的活化 r T細(xì)胞特異活化的第一步 r 需要APC提呈抗原肽-MHC復(fù)合物 抗原特異性和MHC限制性 抗原識(shí)別抗原識(shí)別 T細(xì)胞活化需要細(xì)胞活化需要APC r 非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合 表面粘附分子與APC表面相應(yīng)配體結(jié)合 可逆而短暫 r 特異性結(jié)合特異性結(jié)合 TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合物 免疫突觸(Immunological synapse) APC和和T細(xì)胞相互作用細(xì)胞相互作用 r 其他細(xì)胞因子（第三信號(hào)） 決定T細(xì)胞應(yīng)答的性質(zhì)或強(qiáng)度 r 第一信號(hào)第一信號(hào) TCR特異性識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物 q 第二信號(hào)第二信號(hào) T細(xì)胞與APC表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用 T細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說 雙信號(hào)假說雙信號(hào)假說 Signal 1 抗原識(shí)別不足以引起抗原識(shí)別不足以引起T T細(xì)胞的完全活化細(xì)胞的完全活化 活化的活化的APC提供的協(xié)調(diào)刺激分子提供的協(xié)調(diào)刺激分子 APC T Cell B7 CD28 Signal