美國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)

1、美國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)(第一講)1.1 美國(guó)概況美國(guó)位于北美洲中部，北與加拿大接壤，南靠墨西哥和墨西哥灣，西臨太平洋，東瀕大西洋，領(lǐng)土還包括北美洲西北部的阿拉斯加和太平洋中部的夏威夷群島。總面積平方公里，人口3億(截止2014年3月)。美國(guó)具有高度發(fā)達(dá)的現(xiàn)代市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)，其國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值和對(duì)外貿(mào)易額均居世界首位，2013年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)億美元(按2013年當(dāng)年價(jià)格計(jì)算)。2013年中美醫(yī)藥貿(mào)易額約100億美元，其中對(duì)美出口約70億美元，自美進(jìn)口約30億美元。美國(guó)具有高度發(fā)達(dá)的現(xiàn)代市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)，其國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值和對(duì)外貿(mào)易額均居世界首位，有較為完善的宏觀經(jīng)濟(jì)調(diào)控體制。工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)門(mén)類(lèi)齊全，集約化程度高，經(jīng)濟(jì)發(fā)

2、展水平居世界領(lǐng)先地位，國(guó)民經(jīng)濟(jì)總值占世界首位。汽車(chē)工業(yè)和建筑業(yè)在產(chǎn)業(yè)中占有重要地位，為美國(guó)經(jīng)濟(jì)的兩大支柱。近年來(lái)，在信息、生物等領(lǐng)域科技進(jìn)步推動(dòng)下，美國(guó)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型加快，勞動(dòng)密集型產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步被淘汰或轉(zhuǎn)移到國(guó)外。與此同時(shí)，信息等高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，產(chǎn)品更新?lián)Q代日益加快，利用高科技改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)也取得進(jìn)展。主要的工業(yè)產(chǎn)品有汽車(chē)、航空設(shè)備、計(jì)算機(jī)、電子和通訊設(shè)備、鋼鐵、石油產(chǎn)品、化肥、水泥、塑料及新聞紙、機(jī)械等。1.2 美國(guó)的醫(yī)藥管理制度及機(jī)構(gòu)1.2.1 醫(yī)藥管理法規(guī)美國(guó)具有完善的藥品監(jiān)管法律體系和詳細(xì)的部門(mén)規(guī)章。食品和藥品管理局(FDA)監(jiān)管依據(jù)的主要法律是食品、藥品和化妝品法(Food, Drug a

3、nd Cosmetic, FDCA)及其修正案、聯(lián)邦管理法(Code of Federal )第21主題以及CDER發(fā)表的系列指導(dǎo)性文件政策和程序指南、膳食補(bǔ)充劑與教育法(Dietary Supplement Health And Act)等。1.2.2 醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)及其職能美國(guó)的藥政管理機(jī)構(gòu)是食品和藥品管理局(FDA)，成立于1862年，隸屬于美國(guó)健康福利部(HHS)，是美國(guó)最早的消費(fèi)者保護(hù)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)。FDA作為美國(guó)專(zhuān)門(mén)從事食品和藥品管理的科學(xué)管理機(jī)構(gòu)和最高執(zhí)法機(jī)關(guān)，其管轄范圍包括所有在美國(guó)市場(chǎng)上市的人用食品、藥品、生物制品、醫(yī)療器械、診斷用品、化妝品、醫(yī)療用輻射性電子產(chǎn)品、獸用食品和藥品以及

4、組合產(chǎn)品等。這些產(chǎn)品年銷(xiāo)售價(jià)值高達(dá)10000億美元，約占美國(guó)市場(chǎng)年消費(fèi)總值的25。FDA現(xiàn)有11000多名員工，包括生物學(xué)家、化學(xué)家、醫(yī)師、生物醫(yī)學(xué)工程師、藥理學(xué)家、獸醫(yī)、毒理學(xué)家、公共健康教育和建立專(zhuān)家等。其總部設(shè)在華盛頓特區(qū)及馬利蘭州羅克威爾城，下設(shè)行政辦公廳(簡(jiǎn)稱(chēng)OC。行政辦公廳局長(zhǎng)為FDA的最高領(lǐng)導(dǎo)，由美國(guó)總統(tǒng)在參議院同意下委任。局長(zhǎng)辦公室負(fù)責(zé)實(shí)際有效地執(zhí)行FDA的宗旨)、藥品評(píng)審與研究中心(簡(jiǎn)稱(chēng)CDER，負(fù)責(zé)評(píng)審所有藥品)、生物制品評(píng)審與研究中心(簡(jiǎn)稱(chēng)CBER，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)疫苗、血漿和血液制品)、醫(yī)療器械與輻射產(chǎn)品中心(簡(jiǎn)稱(chēng)CDRH，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)醫(yī)療器械和放射性產(chǎn)品)、食品與應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心(簡(jiǎn)

5、稱(chēng)CFSAN，負(fù)責(zé)管理美國(guó)境內(nèi)和進(jìn)口食品、飲料、食品補(bǔ)充劑和化妝品等)、獸用藥品中心(簡(jiǎn)稱(chēng)CVM，負(fù)責(zé)評(píng)審獸藥和人用食物家禽的用藥)、國(guó)家毒理學(xué)研究中心(簡(jiǎn)稱(chēng)NCTR，專(zhuān)門(mén)從事FDA監(jiān)管的產(chǎn)品對(duì)人類(lèi)毒性的研究)和法令條例事務(wù)辦公室(簡(jiǎn)稱(chēng)ORA，施行FDA法律遵從活動(dòng))八個(gè)中心。其中，CDER是最大的業(yè)務(wù)中心，其主要職責(zé)是：新藥審批注冊(cè)，GMP，GLP、GCP檢查，藥品生產(chǎn)企業(yè)登記注冊(cè)及監(jiān)督檢查，藥品進(jìn)出口管理，對(duì)偽劣藥品的調(diào)查取證、查封及依法向法院起訴等。CDER還負(fù)責(zé)監(jiān)控和保證美國(guó)市場(chǎng)上一萬(wàn)多種藥品在上市后繼續(xù)保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理，F(xiàn)DA將全國(guó)劃分成5個(gè)大區(qū)，分別為東北區(qū)、中部

6、區(qū)、東南區(qū)、西南區(qū)和太平洋區(qū)，每區(qū)設(shè)一大區(qū)所，5個(gè)大區(qū)所的所在地分別是波士頓、費(fèi)城、亞特蘭大、達(dá)拉斯和舊金山。大區(qū)所下設(shè)若干地區(qū)所，地區(qū)所下設(shè)若干工作站，全美目前共有143個(gè)工作站。FDA總部和區(qū)所、工作站各自履行不同的職責(zé)。藥品的批準(zhǔn)權(quán)在總部。在藥品申報(bào)時(shí)，總部負(fù)責(zé)審查所有的數(shù)據(jù)、審閱所有的報(bào)批材料，區(qū)所負(fù)責(zé)確證公司所申報(bào)的數(shù)據(jù)資料是否準(zhǔn)確，是否符合GMP及GLP的管理規(guī)范等。美國(guó)各州也按地方法規(guī)對(duì)藥品實(shí)施管理，主要職責(zé)包括：對(duì)藥師進(jìn)行考試和注冊(cè)、對(duì)藥品經(jīng)營(yíng)部門(mén)和藥房進(jìn)行監(jiān)督檢查，發(fā)放或換發(fā)許可證、吊銷(xiāo)違法者的許可證、對(duì)所在地的藥學(xué)院校進(jìn)行評(píng)價(jià)、審查見(jiàn)習(xí)藥房等。圖4-1：美國(guó)FDA組織機(jī)構(gòu)圖

7、 來(lái)源：FDA1.3 美國(guó)藥品注冊(cè)制度1.3.1 藥品分類(lèi)1.3.1.1 處方藥與非處方藥美國(guó)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法把藥品分為兩大類(lèi)：處方藥(Rx)和非處方藥(OTC)。FDA有權(quán)決定各申請(qǐng)藥品的屬性，在一定條件下，處方藥和非處方藥資格可以進(jìn)行轉(zhuǎn)換。處方藥是指基于藥品的毒性或其使用方法、及其使用藥品所伴隨的其他活動(dòng)存在潛在有害效果，F(xiàn)DA認(rèn)為未經(jīng)執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)使用不夠安全或在新藥上市申請(qǐng)中注明處方藥的藥品。處方藥又細(xì)分為創(chuàng)新藥(NDA)和仿制藥(Generics)。創(chuàng)新藥是指首次上市的品牌藥，一般在上市的前幾年有專(zhuān)利和市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)保護(hù)。仿制藥是指新藥專(zhuān)利和專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期過(guò)后，由其他廠商制造的、含有同樣

8、藥物成分并證明具有同等治療效果的藥品。非處方藥在美國(guó)被稱(chēng)為OTC(Over The Counter)藥品。OTC藥品不需要醫(yī)生處方，消費(fèi)者可根據(jù)自己掌握的醫(yī)藥知識(shí)，或向藥劑師咨詢(xún)，或借助藥品說(shuō)明書(shū)，或根據(jù)對(duì)自己病情的判斷，直接在藥店柜臺(tái)上選購(gòu)的藥品。OTC藥品有一套與處方藥品完全不同的法規(guī)管理系統(tǒng)-OTC專(zhuān)論(OTC Monographs)。OTC專(zhuān)論是一種類(lèi)似食譜的資料，被編入聯(lián)邦管理法。列入該專(zhuān)論系統(tǒng)的非處方藥上市無(wú)須經(jīng)過(guò)上市前審批。未列入OTC專(zhuān)論的藥品上市途徑主要有：(1)向FDA遞交申請(qǐng)，要求列入OTC專(zhuān)論；(2)首先申請(qǐng)作為新處方藥上市，銷(xiāo)售多年后再申請(qǐng)轉(zhuǎn)為OTC資格；(3)按照仿

9、制藥申請(qǐng)程序上市。植物藥(Botanicals)和生物藥(Biologics)在美國(guó)的法規(guī)上沒(méi)有專(zhuān)類(lèi)管理，許多具有悠久歷史的植物藥成分已歸入OTC專(zhuān)論系統(tǒng)，而新的植物藥則必須經(jīng)新藥審批(NDA)途徑上市，目前僅有兩味藥獲得批準(zhǔn)(Veregen和Fulyzaq)。生物制品分為兩大類(lèi)，血漿和血制品以及疫苗類(lèi)等不用于治療疾病的產(chǎn)品歸FDA生物制品評(píng)審與研究中心(CBER)管理；另一類(lèi)用于治療目的的生物藥屬于近來(lái)發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)領(lǐng)域，全部按照新處方藥由FDA的醫(yī)藥審評(píng)與研究中心(CDER)管理。因?yàn)樯锛夹g(shù)產(chǎn)品的復(fù)雜性，其仿制品很難證明與產(chǎn)品完全一致，因此生物藥的仿制品不稱(chēng)為Generics，而一般稱(chēng)

10、為生物相似藥(Biosimilars)。美國(guó) FDA 生物相似藥相關(guān)政策法規(guī)：351(K)：美國(guó)醫(yī)改法案中新增的公共健康服務(wù)法(Public Health Service Act, PHS Act)第351(k)條款規(guī)定了生物相似物藥品的簡(jiǎn)化程序?qū)徟蟆?05(b)：在美國(guó)已上市的生物仿制藥如人生長(zhǎng)激素、胰島素等，大多是根據(jù)聯(lián)邦食品藥物及化妝品管理法(Federal Food Drug and Cosmetic Act, FD&C Act)中505(b)(2)途徑批準(zhǔn)的。在2020年3月23日前，按照505(b)批準(zhǔn)的生物仿制藥可被認(rèn)為獲得了在351(k)的指導(dǎo)下獲得的生物許可證申請(qǐng)(BLA

11、)。2009-生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)及創(chuàng)新法(The Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCI Act)：訂立了生物相似物藥品上市的簡(jiǎn)化程序，希望通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)降低藥價(jià)，達(dá)到醫(yī)改目的。生物仿制藥途徑(Biosimilars Pathway)-醫(yī)療改革法案(Patient Protection and Affordable Care Act)：2010年3月，美國(guó)奧巴馬總統(tǒng)簽署了醫(yī)療改革法案(Patient Protection and Affordable Care Act)。此法案中一些條款制定了生物仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的簡(jiǎn)化申請(qǐng)途徑，又稱(chēng)生物仿制

12、藥途徑(Biosimilars Pathway)，這無(wú)疑給生物仿制藥提供了新的機(jī)遇。2012 年 6 月美國(guó)最高法院決定，擁護(hù)2010 患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案 (PPACA)。首先，該法案定義生物仿制產(chǎn)品為與參照產(chǎn)品(如新藥)高度相似的生物制品。(生物仿制產(chǎn)品和參照產(chǎn)品)即使在臨床上非活性的組分可能有微小差別，但安全性、產(chǎn)品的純度和效力在臨床上并無(wú)有意義的差異。根據(jù)此法案，生物仿制藥的申請(qǐng)人在新藥獲準(zhǔn)銷(xiāo)售的4年內(nèi)不得向美國(guó)食品和藥物管理局(USFDA)提交生物仿制藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)，而USFDA不可在創(chuàng)新藥品獲準(zhǔn)銷(xiāo)售的12年內(nèi)批準(zhǔn)生物仿制藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)，從而保證新藥的市場(chǎng)獨(dú)占期最少為12年。其次，生物仿制

13、藥途徑制定了一個(gè)新藥生產(chǎn)商與仿制藥申請(qǐng)人之間相互交換有關(guān)專(zhuān)利信息的機(jī)制。1.3.1.2 管制藥品處方藥不但必須按照食品、藥品和化妝品法(FDCA)條款，遵從FDA的藥品法規(guī)管理規(guī)定，還必須遵從美國(guó)法典(USC)中的管制物質(zhì)法(Controlled Substances Act, CSA)條例。該條例對(duì)那些具有潛在濫用性質(zhì)藥品如麻醉劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、迷幻劑、合成代謝的類(lèi)固醇以及用于被管制類(lèi)的化學(xué)物質(zhì)等進(jìn)行嚴(yán)格的控制，并根據(jù)醫(yī)療價(jià)值、有害程度、濫用或上癮的潛在程度將這些被管制物質(zhì)劃分為五類(lèi)。美國(guó)藥物強(qiáng)制管理局(Drug Enforcement Administration, DEA)在定論某藥品

14、為受管制類(lèi)時(shí)有責(zé)任向FDA咨詢(xún)，DEA對(duì)一、二級(jí)管制藥品還設(shè)定年生產(chǎn)定額。1.3.1.3 減免上市申請(qǐng)的藥品除上述藥品外，有三類(lèi)醫(yī)療產(chǎn)品在美國(guó)可直接銷(xiāo)售，無(wú)須FDA上市審批：一是順勢(shì)療法產(chǎn)品(Homeopathic)，二是藥房復(fù)合藥品(Pharmacy Compounding)；三是屬于履行藥效研究(DESI)類(lèi)藥品。順勢(shì)療法是德國(guó)醫(yī)師Samuel Hahnemann在1976年創(chuàng)立的一種醫(yī)療系統(tǒng)，在原則上以同類(lèi)相治為理論原則，基本上是用極度稀釋的藥物進(jìn)行治療。該療法伴隨著美國(guó)70年代興起的整體論和自然療法而復(fù)蘇推廣，該類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)不受GMP中產(chǎn)品有效期、成品性質(zhì)、計(jì)量的檢驗(yàn)等制約。藥房復(fù)合藥

15、品是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)(藥房)配制的制劑，藥房?jī)H在獲得醫(yī)師處方的情況下才可以進(jìn)行藥品配制，但也接受FDA的嚴(yán)格監(jiān)管。履行藥效研究類(lèi)藥品是在1938年以前上市和歷史上僅根據(jù)安全性研究上市的藥品，這些藥屬于不斷進(jìn)行中的藥效研究實(shí)施方案(DESI)項(xiàng)目，不屬于上市前審批的藥品。1.3.2 藥品的專(zhuān)利保護(hù)和專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期1.3.2.1 專(zhuān)利保護(hù)藥品專(zhuān)利保護(hù)是指專(zhuān)利持有者經(jīng)專(zhuān)利注冊(cè)后，由美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局(PTO)保護(hù)發(fā)明者創(chuàng)造的藥品在一定期限內(nèi)不被他人制造、使用和銷(xiāo)售。專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)谒幤费邪l(fā)或上市后都可以申請(qǐng)。1995年6月8日生效的烏拉圭回合協(xié)議法使美國(guó)專(zhuān)利法規(guī)規(guī)定的專(zhuān)利有效期如下：1、1995年6月8日前注冊(cè)的專(zhuān)利有

16、效期為17年，從專(zhuān)利獲準(zhǔn)日算起；2、1995年6月8日后注冊(cè)的專(zhuān)利有效期為20年，從專(zhuān)利申報(bào)日算起。對(duì)未過(guò)期的、在1995年6月8日前注冊(cè)的專(zhuān)利，按舊法或新法規(guī)定中專(zhuān)利期較長(zhǎng)的算法生效。為鼓勵(lì)新藥研發(fā)，補(bǔ)償專(zhuān)利持有者在藥品研發(fā)和審批的漫長(zhǎng)過(guò)程中保護(hù)時(shí)間的損失，美國(guó)1984年通過(guò)的藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期恢復(fù)法允許人用藥品專(zhuān)利可獲得5年的專(zhuān)利期延長(zhǎng)，但藥品批準(zhǔn)后加上延長(zhǎng)的專(zhuān)利期不得超過(guò)14年。1.3.2.2 市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期是在新藥批準(zhǔn)時(shí)FDA依法授予藥品申報(bào)者的市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期。其屬于行政保護(hù)，與該藥品有無(wú)專(zhuān)利無(wú)關(guān)，目的在于補(bǔ)償藥品在研發(fā)和審批過(guò)程中失去的專(zhuān)利保護(hù)時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)，專(zhuān)營(yíng)保護(hù)

17、期有以下幾種：1、新化學(xué)實(shí)體(NCE)5年保護(hù)期；2、外加的臨床研究3年保護(hù)期；3、罕見(jiàn)病藥品7年保護(hù)期；4、兒科試驗(yàn)6個(gè)月保護(hù)期；5、首次仿制藥180天保護(hù)期。經(jīng)FDA審批的藥品全部收入FDA注冊(cè)藥品大全經(jīng)過(guò)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品即橙皮書(shū)，其中明確列出了新藥所涉及的所有專(zhuān)利和市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)保護(hù)期信息。1.3.3 醫(yī)藥企業(yè)注冊(cè)和藥品注冊(cè)制度根據(jù)美國(guó)1972年的藥品登記法(Drug Listing Act)，所有參與生產(chǎn)、制備、加工、包裝、貼標(biāo)簽、儲(chǔ)存、批發(fā)到上市美國(guó)的藥品參與單位，必須將其所涉及的場(chǎng)地/設(shè)施逐一在FDA注冊(cè)，并遞交由該設(shè)施所生產(chǎn)的美國(guó)商業(yè)藥品目錄，根據(jù)2007年的食品藥品行政法修正

18、法案(FDAAA)，在未經(jīng)授權(quán)豁免的情況下，以上信息必須以電子形式提交。藥品注冊(cè)申請(qǐng)分為臨床申請(qǐng)(INDA)和新藥注冊(cè)申請(qǐng)(NDA)兩個(gè)獨(dú)立階段。臨床注冊(cè)申請(qǐng)(INDA)實(shí)施備案制度，申請(qǐng)者提出申請(qǐng)后，F(xiàn)DA必須在收到申請(qǐng)后一個(gè)月內(nèi)給予答復(fù)，否則即表示已批準(zhǔn)進(jìn)入人體試驗(yàn)，可自動(dòng)進(jìn)入臨床研究，新藥注冊(cè)申請(qǐng)(NDA)過(guò)程比較嚴(yán)格。一個(gè)新藥在三期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)人可以向FDA進(jìn)行新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)的審評(píng)程序包括：申請(qǐng)書(shū)的受理、新藥技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)考察、通知審評(píng)結(jié)果、雙方交流(申請(qǐng)?zhí)峤磺皶?huì)議、中期會(huì)議、審評(píng)終結(jié)會(huì)議和其他會(huì)議)等。在充分證明藥品的安全性、療效、質(zhì)量等達(dá)到藥品標(biāo)準(zhǔn)后，才核發(fā)藥品證書(shū)。O

19、TC藥物、仿制藥等僅需要簡(jiǎn)化的審批程序，醫(yī)院制劑不需要審評(píng)注冊(cè)。美國(guó)對(duì)于原創(chuàng)新藥以及市場(chǎng)特需的藥品實(shí)行優(yōu)先評(píng)審機(jī)制，平均注冊(cè)時(shí)間6個(gè)月，對(duì)于仿制藥要求嚴(yán)格，平均評(píng)審時(shí)間16個(gè)月左右。對(duì)于進(jìn)口藥品。無(wú)論是創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥，還是臨床研究用新藥(IND)，進(jìn)口時(shí)必須符合特定的要求。例如一旦新藥申請(qǐng)后，如果臨床研究部分通過(guò)，F(xiàn)DA便在批準(zhǔn)前對(duì)所有參與該藥品的制造場(chǎng)地和實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行GMP和其他現(xiàn)場(chǎng)檢查。對(duì)于原料藥(API)生產(chǎn)商。一旦生產(chǎn)設(shè)施被檢查并確認(rèn)GMP標(biāo)準(zhǔn)過(guò)關(guān)，便可以進(jìn)行設(shè)施注冊(cè)和登記。FDA不將原料藥作為批準(zhǔn)與否之列，但各制劑必須使用該藥品審批過(guò)的制造場(chǎng)地來(lái)源。美國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)(第二講)

20、1.4 美國(guó)藥品審批程序1.4.1 臨床研究用新藥研究性新藥(Investigational New Drug, IND)，一般指尚未經(jīng)過(guò)審批、正在進(jìn)行各階段臨床研究的新藥。在實(shí)際應(yīng)用中，IND常用于指代人體臨床研究，廣義用于藥品、生物制品，以及包括醫(yī)療器械在內(nèi)所需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的指標(biāo)為：安全和有效。因此，全部新藥上市的工作均圍繞如何有效地獲得安全性和有效性證據(jù)，以確證某種新醫(yī)療手段比現(xiàn)有方法更安全和/或有效。藥品從研發(fā)到上市，主要包括早期的分子篩查、臨床前研究(主要是藥理和毒理研究)、臨床研究、新藥審批及上市后監(jiān)查。主要過(guò)程見(jiàn)表1-1： 表1-1：新藥的研發(fā)

21、上市流程及時(shí)間概況階段臨床前研究臨床研究新藥審批上市后監(jiān)察藥品研發(fā)藥理/毒理I1期2期3期NNDA缺陷通知、改正及修正申報(bào)4期手段實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室/動(dòng)物N20-100健康人100-500患者1000-5000患者D實(shí)際用藥患者目的發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)安全性及生物機(jī)理D確定安全性及劑量評(píng)價(jià)藥效及副作用確證藥效并監(jiān)視長(zhǎng)期毒副作用A發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期副作用評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室研究長(zhǎng)期動(dòng)物安全試驗(yàn)治療性“IND”使用不良反應(yīng)報(bào)告平均時(shí)間5年1.5年30天審查6年60天審查1.5年(優(yōu)先)2年控制臨床2.5年(普通)持續(xù)監(jiān)視通過(guò)概率1/500020%70%33%27%20%發(fā)現(xiàn)新副作用、PhRMA報(bào)告：2.5FDA估計(jì)每10個(gè)進(jìn)入臨床

22、的個(gè)別發(fā)現(xiàn)致命副作用藥品最終能有1個(gè)被批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)依據(jù)海關(guān)統(tǒng)計(jì)整理1.4.1.1 臨床前研究臨床前研究主要是決定藥物是否可以相對(duì)安全地用于人體的臨床研究、以及藥物分子是否顯示藥理效應(yīng)而值得進(jìn)一步的商品化發(fā)展。包括以下幾個(gè)方面。1、分子篩選、合成和純化藥品篩選和開(kāi)發(fā)過(guò)程沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)律、途徑或固定方式。其過(guò)程非常復(fù)雜，需要投入大量的資金和時(shí)間。分子篩選過(guò)程通常要綜合利用各學(xué)科知識(shí)，諸如對(duì)疾病、藥理、化學(xué)、生物、信息技術(shù)等各方面的了解，在新藥物分子的篩選和發(fā)現(xiàn)階段，藥物分析方法的建立和檢測(cè)手段也必須建立。同時(shí)需要對(duì)目標(biāo)物質(zhì)的物理、化學(xué)特性進(jìn)行系統(tǒng)研究，以便確定藥品的劑

23、型、配方、給藥系統(tǒng)、給藥途徑、包裝方法等。2、藥理學(xué)研究藥理學(xué)考察藥物分子如何作用于動(dòng)物體內(nèi)的生物系統(tǒng)活動(dòng)，由此建立藥物作用的分子靶，獲取藥物的效益信息。它闡明藥物與機(jī)體(包括病原體)相互作用的規(guī)律及其原理，為藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開(kāi)發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途、以及探索細(xì)胞生化及病理過(guò)程提供試驗(yàn)資料。藥理學(xué)研究主要包括藥效學(xué)(PD)和藥動(dòng)學(xué)(PK)研究，用于建立臨床試驗(yàn)用藥方案，即確定給藥劑量和時(shí)間間隔。3、毒理學(xué)研究毒理學(xué)主要研究藥物對(duì)生物體器官產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括毒性反應(yīng)、癥狀、嚴(yán)重程度、毒性作用機(jī)理、中毒發(fā)現(xiàn)以及處理手段等方面的研究。化學(xué)毒性的主要指標(biāo)是劑量。臨床前的毒理

24、試驗(yàn)?zāi)康氖前踩栽u(píng)價(jià)，即發(fā)現(xiàn)藥物及其代謝物毒性，確定用于人類(lèi)試驗(yàn)的初始用藥劑量，然后在健康的志愿者中進(jìn)行一個(gè)劑量或一個(gè)療程的耐受性試驗(yàn)。基于倫理道德原因，任何新藥在首次IND之前必須首先在動(dòng)物身上進(jìn)行試驗(yàn)，證明它可以安全用于人類(lèi)。毒性試驗(yàn)包括單劑量急性毒性、反復(fù)用藥的慢性毒性、生殖、致癌、致突變、過(guò)敏、刺激性、藥物依賴(lài)性試驗(yàn)，以及與評(píng)價(jià)藥物安全型有關(guān)的其他毒性試驗(yàn)。1.4.1.2 臨床研究臨床研究是一種為尋求醫(yī)療產(chǎn)品的臨床效果所進(jìn)行的臨床醫(yī)學(xué)研究，即以人(健康志愿者或患者)為試驗(yàn)對(duì)象所進(jìn)行藥物系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或解釋試驗(yàn)藥物的效用、不良反應(yīng)，以及了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，以此來(lái)確定新藥獲治療手段是否安全和有效。應(yīng)該注意的是FDA對(duì)ND申請(qǐng)的批準(zhǔn)并不是新藥上市的批準(zhǔn)，而僅僅是允許將所有研究的新藥在人體上進(jìn)行觀察。在這階段，藥品距離上市還面臨著漫長(zhǎng)而坎坷的道路，而多數(shù)進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)的藥品，最終被淘汰，僅有少數(shù)藥品最終成為上市藥品。FDA將調(diào)研性新藥(IND)按臨床研究的目的分為商業(yè)性和調(diào)研性?xún)纱箢?lèi)。商業(yè)性IND的申請(qǐng)主要由企業(yè)以新藥上市為最終目的展開(kāi)的臨床試驗(yàn)，調(diào)研性IND分為調(diào)研者IND、緊急用途IND和治療性IND