體液免疫應(yīng)答

1、免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答 T B （細(xì)胞免疫）（細(xì)胞免疫） （體液免疫）（體液免疫） TD抗原抗原(Th細(xì)胞輔助細(xì)胞輔助) TI抗原抗原 抗原識(shí)別抗原識(shí)別 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞活化細(xì)胞活化 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 細(xì)胞分化細(xì)胞分化 漿細(xì)胞、記憶漿細(xì)胞、記憶B B AbAb 第一節(jié)第一節(jié) B B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TDTD抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別 二、Th細(xì)胞在B細(xì)胞應(yīng)答中的作用 三、B細(xì)胞的激活、增殖和分化 四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化 和成熟 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原 BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 第一活化信號(hào)經(jīng)由Ig/Ig傳導(dǎo)入胞內(nèi) B細(xì)胞活化輔助受體

2、的作用 B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原 BCR 跟跟TCR不同不同： 1. mIg 2. 直接識(shí)別直接識(shí)別Ag的線(xiàn)性或的線(xiàn)性或 者構(gòu)象性表位者構(gòu)象性表位 3. 不需要不需要APC呈遞抗原呈遞抗原 4. 無(wú)無(wú)MHC限制性限制性 BCR 復(fù)合物復(fù)合物:BCR-Ig/ B B細(xì)胞活化輔助受體的作用細(xì)胞活化輔助受體的作用 uCD19 能募集信號(hào)分 子如Lyn、Fyn、Vav等 uCD21-C3d-Ag，將 CD19拉近BCR，CD19 分子傳導(dǎo)的信號(hào)加強(qiáng) 了BCR復(fù)合物的信號(hào) 傳導(dǎo) uB細(xì)胞對(duì)抗原的敏感 性增高100-1000倍 活化活化B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 1. 第一信號(hào)的 轉(zhuǎn)導(dǎo) BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

3、與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)差異比較信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)差異比較 BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體 BCRTCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 Ig Ig CD3復(fù)合體復(fù)合體 早期早期PTK激酶激酶 Blk，F(xiàn)yn，LynLck，F(xiàn)yn PTK SykZAP-70 2. 活化B細(xì)胞的第二信號(hào) 共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào) CD40-CD40L 活化的T (Th) B 細(xì)胞 Th細(xì)胞的活化 專(zhuān)職專(zhuān)職APC包括包括B細(xì)胞呈遞抗原、活細(xì)胞呈遞抗原、活 化化Th 活化的活化的Th高表達(dá)高表達(dá)CD40L 等共刺激等共刺激 分子，并分泌細(xì)胞因子。分子，并分泌細(xì)胞因子

4、。 u 特異性輔助特異性輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為同一抗原 uB細(xì)胞識(shí)別B細(xì)胞表位，相當(dāng)于半抗原 uTh細(xì)胞識(shí)別T細(xì)胞表位，相當(dāng)于載體決定簇 u 旁鄰輔助旁鄰輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為不同抗原 uTh細(xì)胞借助細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸（CD40L-CD40） 及分泌的CK輔助其它抗原致敏的旁鄰B細(xì)胞 活化的活化的Th 輔助輔助 B細(xì)胞活化細(xì)胞活化 活化的活化的ThTh細(xì)胞以二種方式輔助細(xì)胞以二種方式輔助B B細(xì)胞：細(xì)胞： 提供協(xié)同刺激分子： Th細(xì)胞-B細(xì)胞間的直接 接觸，CD40L-CD40等協(xié)同刺激分子對(duì)之間的結(jié) 合-第二信號(hào)第二信號(hào) 活化的Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子-第三信號(hào)第三信號(hào)

5、Th2：IL-4、5、6等 Th1：IL-2、IFN-等 Y Y Y 各種抗原各種抗原 B B細(xì)胞識(shí)別抗原細(xì)胞識(shí)別抗原 抗原抗原 - B cell BCR捕獲抗原捕獲抗原 受體交聯(lián)受體交聯(lián),B細(xì)胞活細(xì)胞活 化化活化的活化的B細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá) CD40 CD40 Y Y Y 活化的活化的Th細(xì)胞提供第二信號(hào)細(xì)胞提供第二信號(hào) B 第一信號(hào)第一信號(hào) BCR識(shí)別抗原識(shí)別抗原 Th 1. T細(xì)胞受體細(xì)胞受體TCR 2. 輔助分子輔助分子(CD4) 3.CD40 配體配體 Th 第二信號(hào)第二信號(hào)- Th細(xì)胞提供細(xì)胞提供 Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 Y Y Y B Th 第二信號(hào)第二信號(hào) 第一

6、信號(hào)第一信號(hào) 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 IL-4 IL-5 IL-6 IFN-g g TGF- 第第三三信號(hào)信號(hào) CD40L B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用 1.初次應(yīng)答 其它APC活化的Th細(xì)胞與B細(xì)胞，通 過(guò)粘附分子相互作用激活B細(xì)胞。 2.再次應(yīng)答 已擴(kuò)增的B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞與 T細(xì)胞相互作用，通過(guò)粘附分子及抗原提呈作用相 互誘導(dǎo)并活化。 再次應(yīng)答，B、Th細(xì)胞相互誘導(dǎo)并活化 體液免疫應(yīng)答過(guò)程體液免疫應(yīng)答過(guò)程 （細(xì)胞因子在體液免疫應(yīng)答中的作用）（細(xì)胞因子在體液免疫應(yīng)答中的作用） DC從組織捕捉從組織捕捉Ag 遷移遷移 外周淋巴組外周淋巴組 織織T細(xì)胞區(qū)細(xì)胞區(qū) “捕捉捕捉”特異性特

7、異性T “捕捉捕捉”特異性特異性B 活化特異性活化特異性T B細(xì)胞活化細(xì)胞活化 活化的活化的B細(xì)胞大量增殖細(xì)胞大量增殖 生發(fā)中心生發(fā)中心 （B細(xì)胞區(qū)）細(xì)胞區(qū)） （二）、細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于（二）、細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于 細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心 三、B細(xì)胞的激活、增殖和終末分化 活化的B細(xì)胞：mIgD消失，表達(dá)CkR（IL-2，4，5） 活化B在Th、APC分泌的CK作用下，增殖和終末分 化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體 增殖中的B細(xì)胞膜可表達(dá)IL-6、10及IFN-等的受體 B細(xì)胞激活因子（BAFF）： APC產(chǎn)生，促進(jìn)B細(xì)胞 分化成熟和B細(xì)胞性免疫應(yīng)答 Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用細(xì)胞分泌細(xì)胞因子

8、的作用 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 IL-4 IL-5 IL-6 IFN-g g TGF- PC B B B B B B B B B B B B B B 增殖和分化增殖和分化 Th 信號(hào)信號(hào) 2 2 Y Y Y B 信號(hào)信號(hào) 1 1 IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgA IL4inhibits inhibits inducesinhibits induces IL-5augments IFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibits TGF- inhibits inhibitsinduces induces 四、 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟

9、 生發(fā)中心母細(xì)胞：生發(fā)中心里分裂增殖的B細(xì)胞 生發(fā)中心細(xì)胞：生發(fā)中心母細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞， 體積小。 冠狀帶：生發(fā)中心的外側(cè)，此處的B細(xì)胞不發(fā)生分裂增 殖 生發(fā)中心的兩個(gè)區(qū)域： 暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞在此緊密聚集，濾泡樹(shù)突狀 細(xì)胞（FDC）很少 明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞在此聚集不甚緊密，但與眾多 的FDC接觸 生發(fā)中心中的B細(xì)胞免疫應(yīng)答 初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生Ig+ Ag IC 淋巴器官 生發(fā) 中心的FDC捕獲 （借C3d-CD21 結(jié)合） IC 中的Ag被BCR 識(shí)別 B細(xì)胞攝取、加工處理、提呈Ag給T細(xì)胞 B B細(xì)胞的結(jié)局：細(xì)胞的結(jié)局： 絕大多數(shù)凋亡 部分B細(xì)胞在Ag刺激和Th輔助下，繼續(xù)分化發(fā)育 抗

10、原受體編輯 體細(xì)胞高頻突變 抗原受體親和力成熟 Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換 記憶B細(xì)胞形成 1、Ig基因二次重排和抗原受體修正 在中樞淋巴器官，V（D） J基因的重排為隨機(jī)的 在生發(fā)中心，Ig的 V（D）J基因可以再次重排， 修正編碼能與自身抗原應(yīng)答的重鏈和輕鏈蛋白的 基因 2 2、體細(xì)胞高頻突變和、體細(xì)胞高頻突變和IgIg親和力成熟親和力成熟 生發(fā)中心母細(xì)胞分裂時(shí)，生發(fā)中心母細(xì)胞分裂時(shí)， IgIg基因基因V V區(qū)（尤其區(qū)（尤其CDRCDR） 發(fā)生高頻率突變發(fā)生高頻率突變 體細(xì)胞高頻突變體細(xì)胞高頻突變形成具不同親和力形成具不同親和力IgIg的的B B細(xì)胞細(xì)胞 中高親和力細(xì)胞增殖中高親和力細(xì)胞增殖 低或無(wú)親和

11、力細(xì)胞凋亡低或無(wú)親和力細(xì)胞凋亡 選擇選擇 FDC + AgAbFDC + AgAb、 ThTh B B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體親和力提高細(xì)胞產(chǎn)生的抗體親和力提高IgIg親和力成熟親和力成熟 3 3、 IgIg類(lèi)別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換類(lèi)別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換 ） 產(chǎn)生產(chǎn)生IgM生成生成IgG或或IgA或或IgE 增殖分化增殖分化 Ag Ag 、CKCK 如：如： IL-4、6、2、IFN-g g IgG IL-5、TGF- IgA IL-4 IgE Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換類(lèi)別轉(zhuǎn)換 4 4、記憶、記憶B B細(xì)胞的產(chǎn)生細(xì)胞的產(chǎn)生 記憶記憶B B細(xì)胞不產(chǎn)生細(xì)胞不產(chǎn)生IgIg，但長(zhǎng)壽，且再次接觸相，但長(zhǎng)壽，且再次接觸相 同抗原時(shí)激

12、活迅速、需同抗原時(shí)激活迅速、需AgAg量少、不易誘導(dǎo)耐受量少、不易誘導(dǎo)耐受 B細(xì)胞免疫記憶是指B細(xì)胞再次遇到相同抗原時(shí)， 快速產(chǎn)生高效價(jià)、高親和力抗體的現(xiàn)象。 記憶B細(xì)胞庫(kù)（二種類(lèi)型） 長(zhǎng)壽記憶B細(xì)胞 不能分泌抗體； 長(zhǎng)壽漿細(xì)胞 能分泌抗體。 B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo) Ag 成熟B細(xì)胞（生發(fā)中心） 增殖分裂成 中心母細(xì)胞（centroblast） BCR改變 與FDC （濾泡性樹(shù)突狀細(xì)胞）上的抗原結(jié)合： BCR(低親和力) B細(xì)胞陰性選擇，發(fā)生凋亡； BCR(高親和力) B細(xì)胞陽(yáng)性選擇，發(fā)育成漿細(xì) 胞或者記憶細(xì)胞。 記憶B細(xì)胞庫(kù)的維持 可能維持機(jī)制 1.抗原(反復(fù)刺激) 交叉反應(yīng)、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)： 病原微

13、生物反復(fù)暴露、長(zhǎng)期慢性炎癥、自身或環(huán)境中 共同抗原的存在。記憶B細(xì)胞不斷更新； 2.抗原特異性長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的存在 維持特異性 高親和力抗體水平； 3.FDC上抗原抗體復(fù)合物的持續(xù)存在(數(shù)月至數(shù)年)。 記憶B細(xì)胞對(duì)再次抗原的應(yīng)答 再次抗原 記憶B細(xì)胞克隆快速大量擴(kuò) 增 抗體分泌細(xì)胞增多（較初次應(yīng)答多8 10倍以上）。 第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答 TI抗原分為T(mén)I-1和TI-2抗原 TI-1抗原被稱(chēng)為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘 導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化。低濃度需要特異性地與BCR結(jié) 合 TI-2抗原具有重復(fù)的B細(xì)胞表位，為細(xì)菌胞壁與莢膜 多糖，只能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的細(xì)胞主要是B1 細(xì)胞

14、 B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答 不產(chǎn)生不產(chǎn)生IgIg類(lèi)別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、記憶類(lèi)別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、記憶B B 2. 2. 對(duì)對(duì)TI-2 AgTI-2 Ag的應(yīng)答的應(yīng)答 細(xì)菌胞壁或莢膜多糖細(xì)菌胞壁或莢膜多糖 （高度重復(fù)表位）（高度重復(fù)表位） BCRBCR交聯(lián)交聯(lián) 過(guò)度過(guò)度 適度適度 過(guò)低過(guò)低 活化活化 3. B3. B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TI-AgTI-Ag應(yīng)答的意義：應(yīng)答的意義： 應(yīng)答迅速，應(yīng)答迅速，在感染的早期發(fā)揮作用在感染的早期發(fā)揮作用 能有效地殺滅具有莢膜多糖的細(xì)菌能有效地殺滅具有莢膜多糖的細(xì)菌 TD、TI-1與Ti-2抗原的異同 P166 表16-1 （一）初次應(yīng)答（一）初次應(yīng)答（

15、primary responseprimary response） 1.1.概念概念 抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答?？乖醮芜M(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。 2.2.特點(diǎn)特點(diǎn) （1 1）潛伏期）潛伏期( (誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期) )長(zhǎng)長(zhǎng)( (約約7 71010天天) )； （2 2）抗體的種類(lèi)以）抗體的種類(lèi)以IgMIgM為主；為主； （3 3）抗體親和力低；）抗體親和力低； （4 4）維持時(shí)間短；）維持時(shí)間短； （5 5）總抗體水平低。）總抗體水平低。 （二）再次應(yīng)答(secondary response) 1.概念：抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。 2.特點(diǎn) （1）潛伏期短（約23天）； （2）抗體的種類(lèi)以Ig

16、G為主； （3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)； （4）維持時(shí)間長(zhǎng)； （5）總抗體水平高。 （三）意義 1.證明適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有記憶性； 2.是疫苗接種的理論基礎(chǔ)； 3.非活疫苗預(yù)防接種，常需二次以上。 活化活化B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 1. 第一信號(hào)的 轉(zhuǎn)導(dǎo) 2. 活化B細(xì)胞的第二信號(hào) 共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)共刺激分子結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào) CD40-CD40L 活化的T (Th) B 細(xì)胞 u 特異性輔助特異性輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為同一抗原 uB細(xì)胞識(shí)別B細(xì)胞表位，相當(dāng)于半抗原 uTh細(xì)胞識(shí)別T細(xì)胞表位，相當(dāng)于載體決定簇 u 旁鄰輔助旁鄰輔助： B細(xì)胞和Th所識(shí)別的抗原為不同抗原 uTh細(xì)胞借助細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸（CD40L-CD40） 及分泌的CK輔助其它抗原致敏的旁鄰B細(xì)胞 活化的活化的Th 輔助輔助 B細(xì)胞活化細(xì)胞活化 四、 B細(xì)胞在