利尿藥及合成降血糖藥物

1、第一節(jié)第一節(jié) 口服降血糖藥口服降血糖藥 糖尿病：由于不同病因引起胰島素分泌不足或作糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作 用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異 常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心 血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的 一組綜合征。一組綜合征。 “三多一少三多一少” 多尿、多飲、多食，消瘦多尿、多飲、多食，消瘦 原發(fā)性糖尿病原發(fā)性糖尿病 I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病 胰島素絕對(duì)不足，采取胰島素補(bǔ)充療法 II型糖尿病型糖尿病 非胰島

2、素依賴型糖尿病NIDDM 約90%以上的糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病 胰島素相對(duì)不足，口服降糖藥 NIDDM的病因和發(fā)病機(jī)制的病因和發(fā)病機(jī)制 1）胰島素分泌不足 2）胰島素釋放延遲 3）胰島素外周組織作用損害 4）肝糖產(chǎn)生增加 口服降糖藥的作用機(jī)制口服降糖藥的作用機(jī)制 改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收 增加胰島素分泌量和速度 抑制肝糖產(chǎn)生 增加胰島素敏感性 增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝 口服降血糖藥的分類（按機(jī)制）口服降血糖藥的分類（按機(jī)制） 促胰島素分泌劑：磺酰脲類促胰島素分泌劑：磺酰脲類 增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類 胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素分泌模

3、式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類 減少腸道吸收葡萄糖的藥物減少腸道吸收葡萄糖的藥物-葡萄糖苷酶抑制葡萄糖苷酶抑制 劑類劑類 改善糖尿病并發(fā)癥的藥物改善糖尿病并發(fā)癥的藥物 一、磺酰脲類一、磺酰脲類 降糖機(jī)制：降糖機(jī)制： 刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除 長(zhǎng)時(shí)間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加長(zhǎng)時(shí)間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加 胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合 能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖元合成酶的能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖元合成酶的

4、活性，減少肝糖產(chǎn)生?；钚?，減少肝糖產(chǎn)生。 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 化學(xué)名：化學(xué)名：4-甲基甲基-N(丁氨基丁氨基)羰基羰基苯磺酰胺苯磺酰胺 性質(zhì)：幾乎不溶于水性質(zhì)：幾乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液 脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生 正丁胺臭味，可鑒定。正丁胺臭味，可鑒定。 S N H OO N H O 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷 寒?。↖PTD，2254RP），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng) 1955年 氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降 糖藥使用 因有骨髓抑制及肝毒

5、性而停用 合成合成 由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲 苯磺酰脲縮合來制備 應(yīng)用應(yīng)用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕 中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。 代謝代謝：在肝臟內(nèi)降解氧化為羥基或羧基衍生物而 失活，主要從腎臟排出。 半衰期6h左右，短效藥 罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。 結(jié)構(gòu)與代謝特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝特點(diǎn) Chlorpropamide的對(duì)位氯 不易代謝失活 半衰期較長(zhǎng) Acetohexamide對(duì)位羰基 在肝臟被還原成仲醇 使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間延長(zhǎng) Tolazamide 二步氧化成羧酸失活 代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活 性，作用時(shí)間較長(zhǎng) 氯磺丙

6、脲醋磺己脲妥拉磺脲 格列苯脲格列苯脲 第二代代表藥 化學(xué)名化學(xué)名：N-2-4-(環(huán)己氨基)羰基氨基磺酰基苯 基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 性質(zhì)性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，幾乎無臭，無味。不溶于水。 對(duì)濕度比較敏感，易水解。過程與甲苯磺丁脲相似。 代謝代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。 第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高， 作用更強(qiáng)，毒性更低。 N H O Cl O S N H OO N H O 合成： O Cl O Cl O OH OH Cl2 N H O Cl O S Cl OO C6H5CH2CH2NH2 NCO O OH OH Cl CH3I NH3 N H

7、 O Cl O N H O Cl O S N H OO N H O O OH O Cl ClSO3H N H O Cl O S NH2 OO SOCl2 (氯化)(甲基化) (酰氯化) 縮合 氯磺化 氨化 縮合 格列美脲 新一代降糖藥 降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更 安全，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類失效的 患者。 N H N O S N H OO N H O O 二、雙胍類二、雙胍類 降糖機(jī)制降糖機(jī)制： 1. 增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂 肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的 吸收，有利于降低餐后血糖； 2. 能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖； 3. 能改善外

8、周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后 作用，改善胰島素抵抗。 歷程：苯乙雙胍 二甲雙胍 丁福明 乳酸中毒 毒性較弱 鹽酸二甲雙胍 化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽 性質(zhì)性質(zhì)：易溶于水，水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；與10% 亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶 液，3分鐘顯紅色。 II型糖尿病患者一經(jīng)確診應(yīng)盡早開始使用二甲雙胍。 H2N H NN NHNH HCl 合成合成 由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合 吸收與代謝吸收與代謝 吸收快，半衰期短（1.52.8小時(shí)） 很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合 幾乎全部以原形由尿排出 因此腎功能損害者禁用 老年人慎用 作用特點(diǎn) Metformin的降

9、糖作用 弱于Phenformin 副作用小，使用安全 罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖 約20%的人有輕度胃腸反應(yīng) 三、苯丙氨酸類三、苯丙氨酸類 那格列奈 化學(xué)名：(-)-N-(反式-4- 異丙基環(huán)己基-1-羰基)- D-苯丙氨酸 無臭，味苦。不溶于水。 毒性很低，降糖作用良好。 為手性藥物活性高出100倍。 代謝：產(chǎn)生至少8種代謝物，只有一種由微弱活性， 其余均無。 N H O O OH 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 1.對(duì)胰島特異受體和K+-ATP通道的選擇性較高，故對(duì)心血 管的影響較小，安全性高。 2.對(duì)K+-ATP通道有“快開”“快閉”作用，起效迅速，模 擬人體生理模式 3.對(duì)血糖水平更敏感，增強(qiáng)其

10、在高血糖下活性 4.在代謝受損時(shí)作用更強(qiáng) 5.反復(fù)應(yīng)用無去敏作用 被稱為“胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑” 應(yīng)用應(yīng)用：適用于通過抑制飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高 血糖的II型糖尿病患者，使用二甲雙胍不能有效控 制血糖或?qū)Χ纂p胍不能耐受的患者及老年患者。 其他同類藥物 瑞格列奈瑞格列奈(第一個(gè))降血糖作用強(qiáng)，但由于K+-ATP通道選擇性 低，心臟毒性高 米格列奈米格列奈(第三個(gè))起效更快，療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少，作為 早期及輕度糖尿病的一線治療藥。 四、噻唑烷二酮類四、噻唑烷二酮類 機(jī)制：增敏劑，通過改善胰島素抵抗（增加敏感性）對(duì)II型 糖尿病產(chǎn)生治療作用 馬來酸羅格列酮馬來酸羅格列酮 化學(xué)

11、名：5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2，4- 噻唑烷二酮馬來酸鹽 N N O S NH O O H COOH COOH H 代謝代謝：體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無原型藥物排 出，產(chǎn)物主要為N-脫甲基吡啶環(huán)，3-或5-羥基化 產(chǎn)物。 應(yīng)用應(yīng)用：適于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意控制血 糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素治療 欠佳的II型糖尿病患者。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)：引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，輕度 水腫及貧血。 利尿藥常作為抗高血壓用藥 1. 降低血容量 排鈉利水 2. 長(zhǎng)期服用利尿藥后，使2受體密度下降40， 使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低 原發(fā)性高血壓患者的腎

12、上腺2受體可達(dá)正常人的2倍 3.間間使細(xì)胞內(nèi)Na+降低 阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流 也調(diào)節(jié)了血壓 第二節(jié) 利尿藥 腎小管重吸收 作用機(jī)理-原尿的重吸收 間影響 影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例 間間影響 作用于某些酶和受體 導(dǎo)致尿量增加 腎臟加快對(duì)尿的排泄 按效能分為三類 高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部 中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質(zhì)部，遠(yuǎn)曲小管前段 低效能利尿藥：近曲小管，遠(yuǎn)曲小管后段，皮質(zhì)集合管 利尿藥分類 1. 滲透性利尿藥 -甘露醇 2. 碳酸酐酶抑制劑 -乙酰唑胺，氫氯噻嗪 3. 髓袢升支利尿藥 -呋噻米，依他尼酸 4. 保鉀利尿藥 -螺內(nèi)酯，氨苯喋

13、啶 一、滲透利尿藥 形成高滲 ，阻止重吸收 不易代謝的低分子量的化合物 能過濾通過腎小球到腎小管 不再被重吸收 多羥基化合物（異山梨醇） 糖（葡萄糖、蔗糖） 甘露醇甘露醇 （D-Mannitol） 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高 使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓 在體內(nèi)不代謝 經(jīng)腎小球?yàn)V過后幾乎不為腎小管再吸收 在腎小管保持足夠水分 以維持滲透平衡 導(dǎo)致水和電解質(zhì) 經(jīng)腎臟排出體外 產(chǎn)生脫水和利尿作用 不良反應(yīng) 體液電解質(zhì)失調(diào)等 氣溫較低時(shí)析出結(jié)晶 可發(fā)生組織腫脹或壞死 注射時(shí)漏出血管外 呋塞米（強(qiáng)效利尿藥） 化學(xué)名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰

14、基)-4-氯苯 甲酸 性質(zhì)：鈉鹽水溶液，加CuSO4綠色沉淀 醇溶液，加對(duì)-二甲氨基苯甲醛，顯紅色 S Cl OH O N H O H2N O O 二、髓袢升支利尿藥 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 氯原子和磺酰氨基 取代 理化性質(zhì)： 具有酸性，pKa 3.9 Furosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng) 羧基 和 磺酰氨基 機(jī)制機(jī)制：屬磺酰胺類利尿藥，完全無碳酸酐酶的抑 制作用 作用在腎臟髓質(zhì)升支部位 很強(qiáng)的抑制重吸收的作用 也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管 起效快 但作用時(shí)間短 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10 倍。 作用時(shí)間則較短為68h， Furosemide不但有排泄N

15、a+和Cl-的作用，而且還有排泄 K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用 代謝代謝：多以原藥排泄，一部分與葡萄糖醛酸結(jié)合， 較少代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸 應(yīng)用應(yīng)用：急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及 慢性腎功能不全。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥， 胃腸道反應(yīng) 合成 Cl OH O Cl HOSO2Cl O H2N Cl OH O Cl S Cl OO Cl OH O N H S H2N OO O NH4OH Cl OH O Cl S H2N OO 三、碳酸酐酶抑制劑 促進(jìn)Na+的重吸收 H+在腎小管與Na+交換 抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加 機(jī)

16、體維持滲透壓，也增加了排尿量 氫氯噻嗪 化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪- 7-磺酰胺-1，1-二氧化物 性質(zhì)：易溶于堿水溶液，固體穩(wěn)定，水溶液水解 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 磺胺化合物有利尿作用 間位再引入磺酰胺基團(tuán)后 排Na+和 Cl-的作用顯著增強(qiáng) 在苯核上引入Cl-和NH2后，可進(jìn)一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制劑 當(dāng)NH2 被酰化后，意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類 代謝代謝：很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄 作用機(jī)制及應(yīng)用作用機(jī)制及應(yīng)用： 對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱，主要抑制Na+、Cl-和H2O的重 吸收，有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病

17、，尿崩癥，高尿鈣 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀 過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡 如低血鉀、低氯堿中毒 噻二唑類藥物 具有交叉過敏反應(yīng) 合成，構(gòu)效關(guān)系 NH2Cl HOSO2Cl NH2 S Cl S H2N OOO O Cl HCHO HCl N H NH S Cl S H2N OOO O NH2 S Cl S H2N OOO O NH2 NH3H2O N H NH S Cl S H2N OOO O 可用酮基代替 被烷基取代延 長(zhǎng)作用時(shí)間 引入親脂性取 代基增加活性 無雙鍵較有雙 鍵活性高 引入吸電子基活性 更高，尤以氯或三 氟甲基活性最高。 推電子基如甲氧基 等使活性降低 除去或

18、被其他集團(tuán) 取代失去利尿活性 類似藥物 喹唑啉酮衍生物 酮基 置換苯并噻二唑的 砜基 有利尿作用， 副作用也相同 結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似 美托拉索 喹乙宗 Chlorothalidone（氯噻酮） 對(duì)Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化 體外試驗(yàn)表明，其對(duì)碳酸酐酶的抑制作用 比Hydrochlorothiazide強(qiáng)70倍，作用時(shí)間 長(zhǎng)達(dá)48-72小時(shí)。 乙酰唑胺 化學(xué)名：N-5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺 NN S H N S NH2 OO O 性質(zhì)性質(zhì)：有弱酸性，易溶于堿性水溶液，微溶于水 鈉鹽能與重金屬鹽形成沉淀 與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯香味 機(jī)制機(jī)制：磺胺

19、基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶，影響尿的pH和離子成 份，導(dǎo)致Na+濃度增加，增加排尿量。 應(yīng)用應(yīng)用：主要治療青光眼，腦水腫。與汞劑合用消除 心力衰竭性水腫?？诜褂茫褂脮r(shí)間長(zhǎng)達(dá) 812 h。 不良反應(yīng) 發(fā)生酸中毒 長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化 體液 酸性 上升 碳酸酐酶抑制劑失去利尿作用 到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡 利尿作用有限 四、保鉀利尿藥 鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑螺內(nèi)酯 （如醛固酮） 有抑制排鉀和重吸收鈉的作用 從而具有利尿作用 螺內(nèi)酯 性質(zhì)：難溶于水，空氣中穩(wěn)定 與硫酸呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫臭味 與異煙肼在甲酸溶液中生成可溶性黃色產(chǎn)物 在甲酸中和羥胺鹽酸鹽，

20、三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò) 合物（坎利酮無此反應(yīng)） 代謝：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代謝，生成坎 利酮和坎利酮酸。 機(jī)制：是鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑，抑制排鉀和重吸收 鈉。 缺點(diǎn)：主要副作用高血鉀，抗雄性激素作用 氨苯蝶啶 化學(xué)名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶 性質(zhì)：無臭無味，略溶于水 機(jī)制：在遠(yuǎn)曲小管影響陽(yáng)離子的交換作用，阻斷 Na+的重吸收和K+的排出，作用結(jié)果與醛固酮 拮抗劑類似，也有高血鉀副作用。 N N N NH2N NH2 NH2 第一節(jié)第一節(jié) 口服降血糖藥口服降血糖藥 糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作 用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異 常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心 血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的 一組綜合征。一組綜合征。 “三多一少三多一少” 多尿、多飲、多食，消瘦多尿、多飲、多食，消瘦 口服降血糖藥的分類（按機(jī)制）口服降血糖藥的分類（按機(jī)制） 促胰島素分泌劑：磺酰脲類促胰島素分泌劑：磺酰脲類 增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類 胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素分泌模式調(diào)