藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)課件

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)1 第 二 章 藥物代謝 動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)2 掌握 w藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律和影響因 素 w吸收、首關(guān)消除、肝藥酶及肝腸循 環(huán) w生物利用度 w一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)、基 本公式 w半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥 濃度 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)3 熟悉 w主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散 w分布：血漿蛋白結(jié)合率、藥物與血 漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)、再分布、血腦 屏障、胎盤屏障 w生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo) 劑 w零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)、基 本公式 w消除速率常數(shù)、血漿清除率、負(fù)荷 劑量 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) (

2、pharmacokinetics) Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng) 學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)5 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程 Process of Drug in the Body 藥物經(jīng)過(guò)給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體 的過(guò)程。 藥物體內(nèi)過(guò)程包括藥物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代謝 (metabolism)和排泄(excretion)，即 ADME四個(gè)基本過(guò)程。 代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失 的過(guò)程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)6 藥物代謝動(dòng)

3、力學(xué)(5)7 一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)的類型 w主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Active Transport w簡(jiǎn)單擴(kuò)散 w易化擴(kuò)散 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Passive Transport 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)8 Active Transport 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 消耗能量消耗能量 需要載體需要載體 飽和性飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)9 需要載體需要載體 飽和性飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散 Facilitated diffusion 順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 不消耗能量不消耗能量 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)10 不需要載體不需要載體 無(wú)飽和性無(wú)飽和性 無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性 簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 Simple

4、 diffusion 順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 不消耗能量不消耗能量 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)11 Simple diffusion主要影響因素主要影響因素 為體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 主要受到藥物的溶解性和解離性 等理化特性的影響 脂溶性強(qiáng)的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 水溶性強(qiáng)的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)12 離子障 ion trapping 離子型藥物被限制在使其變成 離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透。 即非離子型即分子型脂溶性好，可 自由穿透。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)13 許多藥物是弱酸或弱堿性的 弱酸性或弱堿性藥物的離子化 程度由其pKa及其所在溶液的 pH而定。 pKa:藥物在溶液中50離子

5、化時(shí) 的pH 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)14 Handerson-Hasselbalch公 式 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)15 吸收 Absorption w藥物自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成 的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò) 程 w藥物作用的快慢與其吸收速 度相關(guān) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)16 （一）胃腸道給藥 方式 吸收部位 口服（per os） 小腸粘膜 舌下（sublingual） 頰粘膜 直腸（per rectum） 直腸粘膜 首關(guān)消除 first pass elimination 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)17 First Pass Elimination 藥物在腸道吸收后，通過(guò)門 脈進(jìn)入肝臟，部分藥物在通過(guò)腸 黏膜及肝

6、臟時(shí)被滅活代謝，使進(jìn) 入體循環(huán)的藥量減少，藥效也隨 之下降的現(xiàn)象 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)18 （二）注射給藥（二）注射給藥 w靜脈注射 intravenous injection, iv w靜脈滴注 intravenous infusion, iv in drop w肌內(nèi)注射 intramuscular injection，im w皮下注射 subcutaneous injection, sc 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)19 （三）呼吸道給藥 吸收迅速，不受首過(guò)影響 （四）經(jīng)皮給藥 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)20 分布 Distribution 藥物通過(guò)血液循環(huán)向全身各部輸送 的過(guò)程 影響因素： 體液的pH

7、和藥物的理化性質(zhì) 與組織蛋白的親和力 局部血流量 血漿蛋白結(jié)合率 特殊細(xì)胞屏障 （血腦、血眼、胎盤 ） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)21 體液體液pH與藥物與藥物pKa 胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4 弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性 藥胞內(nèi)稍多 中毒時(shí)，堿化血液，弱酸性藥 從腦血，再腎排出 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)22 與組織的親和力與組織的親和力 大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均 勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性 藥物的一種儲(chǔ)存現(xiàn)象 不可逆的組織結(jié)合與藥物的不良 反應(yīng)有關(guān) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)23 器官血流量與再分布 藥物再分布 redistribution 血管 肝 腦 脂肪 藥物先分布于血流量大的組織器 官，隨后向其

8、他組織器官轉(zhuǎn)移的這種 現(xiàn)象 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)24 血漿蛋白結(jié)合率 w血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的 百分?jǐn)?shù) wD D D+P DPD+P DP w暫時(shí)失活、可逆性、動(dòng)態(tài)平衡、臨 時(shí)儲(chǔ)庫(kù) w特異性低、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、置換現(xiàn)象 w血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率 ，易中毒 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)25 特殊細(xì)胞屏障 某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障 w血腦屏障(blood-brain barrier) w血眼屏障(blood-ocular barrier) w胎盤屏障(placental barrier) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)26 血腦屏障 w在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊 液及腦脊液

9、-腦三種屏障組成。 w高脂溶性藥物可通過(guò)脂質(zhì)膜轉(zhuǎn) 運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 w在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通 透性可增加。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)27 血眼屏障 u循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏 障 u包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等 結(jié)構(gòu) u使全身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá) 到有效濃度 u大部分眼病的有效藥物治療是局部 給藥 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)28 胎盤屏障胎盤屏障 w胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇 間的屏障。 w所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過(guò) 胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、 快慢差異。 w妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì) 胎兒有影響的藥物,以策安全。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)29 (三)生物轉(zhuǎn)化 (biotransfo

10、rmation) ) 藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生 化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化或 藥物代謝 主要器官肝臟 本質(zhì)：藥物在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng) 酶促作用產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)形成 新的化合物 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)30 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程 相 氧化(oxidation)、還原(reduction)、水 解(hydrolysis)，極性增加，大多數(shù)藥 物失活 主要酶：肝藥酶(cytochrome P450, CYP) 相 結(jié)合(conjugation) ，極性進(jìn)一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)31 肝藥酶 即肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶 系統(tǒng)，由70余種同功酶構(gòu)成，是一 類非專一性酶，主要存在

11、于肝細(xì)胞 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參與數(shù)百種藥物的生物 轉(zhuǎn)化。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)32 主要特點(diǎn) w生物轉(zhuǎn)化的主要酶 w選擇性低、活性有限 w變異性較大，個(gè)體差異大 w易受藥物誘導(dǎo)或抑制（藥物相互 作用） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)33 酶誘導(dǎo)和酶抑制 能夠增強(qiáng)CYP酶活性的藥物稱為 酶誘導(dǎo)劑(enzyme inducer) 能夠減弱CYP 酶活性的藥物稱為 酶抑制劑(enzyme inhibiter) 合用藥物時(shí)，酶誘導(dǎo)劑可使合用 藥物的效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可 使合用藥物效應(yīng)增強(qiáng) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)34 (四)排泄 Excretion 藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或 分泌器官排出體外的過(guò)程稱為藥 物的排泄。

12、主要器官：腎臟 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)35 排泄的特點(diǎn)排泄的特點(diǎn)： u大多為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) u藥物或代謝物濃度較高時(shí)既具有治療 價(jià)值，同時(shí)又會(huì)造成不良反應(yīng) u排泄器官功能障礙時(shí)均能引起排泄速 率減慢，使藥物蓄積、血濃度增加而 導(dǎo)致中毒，此時(shí)應(yīng)根據(jù)排泄速率減慢 程度調(diào)整用藥劑量或給藥間隔 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)36 1.腎臟排泄 Renal excretion 腎小球?yàn)V過(guò)(glomerular filtration)或和腎小管主動(dòng)分泌 (active tubule secretion)進(jìn)入腎小管 腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥物可再 透過(guò)生物膜由腎小管被動(dòng)重吸收 (passive tubule

13、reabsorption)。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)37 filtrati on reabsorpti on secretion 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)38 影響腎臟排泄的因素 改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝?或弱堿性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié) 藥物重吸收程度 經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物，如果將 由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物合用時(shí)，可發(fā) 生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitive inhibition) 現(xiàn)象（丙磺舒+青霉素） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)39 2.膽汁排泄 Biliary excretion 肝腸循環(huán) hepato-enteral circulation 由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些 與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)

14、物， 經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水 解成為原型藥物，又被腸粘膜上皮 細(xì)胞重吸收由肝門靜脈進(jìn)入全身循 環(huán)的這種現(xiàn)象 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)40 3.腸道排泄 主要為 未被吸收的口服藥物 隨膽汁排泄到腸道的藥物 由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)41 4 肺排泄 w是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑 w影響因素： 藥物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)42 5.5.其他途徑排泄其他途徑排泄 許多藥物可通過(guò)唾液、乳汁、汗液、 淚液排泄 臨床意義： 在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來(lái) 進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 弱堿性藥物在乳汁中可達(dá)較高濃度， 通過(guò)哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不

15、 良反應(yīng)。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)43 第三節(jié) 房室模型 Compartment Model w是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 速率的差異，以實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合 設(shè)置的數(shù)學(xué)模型 w是一種抽象地假設(shè)機(jī)體是一個(gè)不分 具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速 率劃分為不同房室的系統(tǒng) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)44 一室模型和二室模型 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)45 一室模型 one compartment model w假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后 藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室， 并以一定的速率從該室消除 w單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度) 曲線呈單指數(shù)消除 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)46 二室模型 two compartmen

16、t model w假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央 室(血流豐富的器官如心、肝、腎) 和周邊室(血流量少的器官如骨、脂 肪) w單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度) 曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和 消除相 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)47 第四節(jié)第四節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程 u藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、 組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變 化而改變，此稱藥物的時(shí)量關(guān)系 u時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物濃度(或?qū)?shù)濃 度)為縱坐標(biāo)繪制的圖形，稱為藥物 濃度時(shí)間曲線圖(concentration- time curve，C-T)，也稱時(shí)量曲線。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)48 代代 謝謝 排排 泄泄 相相

17、 吸吸 收收 分分 布布 相相 潛伏期潛伏期 單次血管外給藥的藥時(shí)曲線 有效期有效期 殘留期殘留期 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)49 w藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃 度最大值稱為藥峰濃度(peak concentration,Cmax) w達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間即為達(dá)峰 時(shí)間(peak time,tmax) w反映藥物吸收快慢的重要指標(biāo) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)50 血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積時(shí)間曲線下面積 area under the curve，AUC u橫坐標(biāo)軸和藥時(shí)曲線之間所圍成的 面積 u簡(jiǎn)稱曲線下面積 u表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對(duì)量 u求參數(shù)，如CL、生物利用度 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)

18、51 第五節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) u代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸 消失的過(guò)程，統(tǒng)稱為消除 （elimination） u體內(nèi)某一部位的藥物減少速度 dx/dt與該部位藥量C的關(guān)系符合： dC/dt=-kCN（N0） 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)52 恒比消除（一級(jí)速率過(guò)程） first-order rate process 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定比例消 除 公式為： (1) 公式中的指數(shù)為1，因此稱此速率 類型為一級(jí)速率或一級(jí)動(dòng)力學(xué) ( first-order kinetics ) CdtdeKc 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)53 u藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃 度一次方成正比（恒比消除） uC-t圖為指數(shù)衰

19、減曲線，lgC-t圖為 直線 w同一藥物t1/2恒定，與劑量無(wú)關(guān) （t1/2=0.693/k),增加劑量不能延長(zhǎng) 藥物作用的維持時(shí)間 w 大多數(shù)藥物按此消除 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)54 first-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)55 恒量消除（零級(jí)速率過(guò)程） zero-order rate process 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消 除。 公式為： 因其C的指數(shù)為零，所以稱為零級(jí) 速率或零

20、級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-order kinetics)。 0 ddKCtC KtCdd 0 C 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)56 zero-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征 u藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃 度無(wú)關(guān)（恒量消除） uC-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲 線 t1/2與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度有關(guān)，并 與之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2隨C下 降而縮短（劑量依賴半衰期） 發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過(guò)高時(shí) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)57 zero-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-tim

21、e curve of the zero-order kinetics. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)58 非線性消除 （米曼氏速率） 少部分藥物小劑量時(shí)以一級(jí)速率 消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率 消除。 描述這類藥物的消除速率需要將 兩種速率類型結(jié)合起來(lái)，通常以 米-曼氏方程式描述，即 Michaelis-Menten方程式。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)59 第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義 Pharmacokinetic Parameters 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)60 表觀分布容積 (Apparent volume of distribution，Vd) 假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥 濃度推算得到的藥物分布體液

22、容積， 單位常用Lkg，也有用L 靜注推注時(shí)： 式中D為已知的給藥量，C為初始 濃度；D和C則是任意時(shí)間體內(nèi)藥量 與血藥濃度。 CDCDV 00d 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)61 Vd的意義 u用來(lái)估算血容量及體液量 u反映藥物分布的廣泛性或與組織 結(jié)合的程度 u根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)62 血漿清除率 (Plasma clearance，CL) 單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體或某消除器官能消 除相當(dāng)于多少容積血漿中所含的藥 物，單位為：Lh-1或Lkgh-1。 CL總CL肝CL腎CL其他 反映機(jī)體清除藥物的能力，與機(jī)體 的肝、腎等清除藥物的器官的功能 狀態(tài)密切相關(guān) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)63 生物利用度 (bioavailability，F(xiàn)) 藥物經(jīng)血管外 (extravascular, ev) 給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百 分?jǐn)?shù) 絕對(duì)生物利用度 相對(duì)生物利用度 AUC(ev) AUC(iv) 100F F AUC(standard) AUC(test) 100% 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)64 生物利用度的速度 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(5)65 半衰期 (half-l