脫氧肌苷鈉(1)

1、脫氧肌苷鈉 性狀：本品為白色粉末，易溶于水，在水中的溶解度為 80g/100ml ，難溶于 氯仿，苯和石油醚，氣味酸，呈酸性 簡介 ：本品是甘露糖（甘露吡喃糖）與 2，3-二脫氧肌苷 合成的鈉鹽 藥理作用： 1. 抑制病毒核酸復(fù)制所需酶的活性 .2. 阻抑病毒中參與翻譯和帽 化mRN以及插入RNA勺酶的活性。3.直接阻斷病毒DNA的合成。主要對流感病 毒、免疫缺陷病毒（HIV ）、皰疹病毒、巨細胞病毒（CMV ）和HBV等DNA 病毒有作用， 除具有抗病毒作用外，本品還具有很強的清除自由基、保護細胞功 能；增強機體細胞免疫、體液免疫功能；增強機體吞噬細胞對病毒、細菌等病原 微生物的吞噬活性。

2、本品可開發(fā)為粉散、口服液、注射劑等劑型，無國家規(guī)定的相關(guān)藥物殘留。 藥動學(xué)： 本品口服吸收迅速而完全，不同動物的生物利用度均在 80以上， 血藥濃度達峰時間為22. 5h,食物可在一定程度上延緩本品的吸收速度，降 低峰濃度7%1 6%左右，但對生物利用度無顯著影響。本品主要在肝臟代謝， 血漿半衰期T1/2約為1 21 8h,約67%以上的藥物及代謝物經(jīng)腎排泄，少量 經(jīng)膽汁排入小腸后經(jīng)糞便排泄。 適應(yīng)癥： 家禽：多種病毒感染， 如禽流行性感冒、 新城疫、 傳染性支氣管炎、 傳染性法氏囊病、 鴨病毒性肝炎、 鴨瘟、病毒性腺胃炎等。 家畜：豬細小病毒病、 豬傳染性胃腸炎、豬病毒性腹瀉、豬圓環(huán)病毒 2

3、型感染、豬水泡病、豬痘等。 用法與用量：畜禽本品1g兌水3040kg，每日1次連用35天。 禁忌： 暫無規(guī)定。 相互作用 : 可與大部分抗病毒藥物合用，與抗菌藥配合應(yīng)用常表現(xiàn)協(xié)同作用。 藥物過量 : 尚未見不良報道。 規(guī)格：15kg/桶25kg/桶 貯藏 : 遮光密閉保存。 1、合成工藝簡介 脫氧肌苷鈉的合成工藝：以甘露糖、脫氧肌苷以及鈉鹽為原料 1.1、以D-甘露糖1為原料，經(jīng)1, 6-硫代脫氫-D-甘露糖中間體2合成關(guān)鍵 中間體氧硫雜戊環(huán)1-乙酰物3,3再與保護的堿基縮合既得目標(biāo)化合物。 1.2、 脫氧肌苷以肌苷為原料，經(jīng)丙酮又保護得到2 3/ -O-異亞丙基肌苷 (3); 3經(jīng)溴化得到5

4、-脫氧5-溴代-2 3/ -0-異亞丙基肌苷(4); 4經(jīng)Pd /C催化氫化得到5-脫氧-2 3Z -O-異亞丙基肌苷(5); 5在甲酸存在下水解 制得5-脫氧肌苷，總收率25. 1%。 將目標(biāo)化合物、脫氧肌苷以及鈉鹽合稱為脫氧肌苷鈉 2、脫氧肌苷鈉的體內(nèi)過程 脫氧肌苷鈉進入體內(nèi)被水解成甘露糖和脫氧肌苷。 2.1、甘露糖在人體內(nèi)生理效應(yīng)如下： 1、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 2、巨噬細胞表面有4種接受器可以捕捉抗原，都有甘露糖成分 3、增加傷口愈合 4、抗發(fā)炎效果 5、抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，增加癌癥存活率 6、可以避免某些細菌感染，如泌尿道感染 2.2、脫氧肌苷能抑制HIV的復(fù)制。在細胞酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有抗

5、病毒活性的 代謝物雙去氧三磷酸腺苷(ddATP)，為人類免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制抑制劑。三磷 酸腺苷(ddATP)通過競爭性利用天然底物脫氧肌苷三磷酸腺苷(ddATP)和嵌入病 毒DNA來抑制各種病毒逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷 使DNA鏈延長所必須的5-3磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。活性 代謝物三磷酸腺苷(ddATP)還是細胞DNA聚合酶-a和線粒體聚合酶-丫的弱抑制 劑 附件: 一、雞胚中和流感病毒試驗 1、藥物中和H9亞型禽流感病毒試驗 根據(jù)客戶要求，設(shè)定藥物兌水量分別為每克10 kg. 30 kg. 40 kg. 50 kg等四個濃度， 分別與I

6、OOOEID50的H9亞型禽流感病毒等量混合，室溫作用1小時、分別接種10日齡SPF 雞胚.0.2ml/枚，每組五枚，同時設(shè)病毒對照組，雞胚死亡情況及血凝價見表1. 表1藥物中和H9亞型禽流感病毒試驗雞胚死亡情況及血凝價 時間 藥物 死胚 96h活胚 24h 48h 60h 72h 96h 10kg/g+ 病毒 5 （0、0、0、0、0） 30kg/g+ 病毒 1 （0） 4 （0、0、0、0） 40kg/g+ 病毒 5 （0、0、0、0、0） 50kg/g+ 病毒 5 （0、0、0、0、0） 1000EID50病毒對照 1 （9） 2 （9、10） 2 （10、9） 2、藥物中和H5亞型禽流

7、感病毒試驗 根據(jù)客戶要求，設(shè)定藥物兌水量分別為每克10 kg、30 kg、40 kg、50 kg等四個濃度， 分別與1000EID50的H9亞型禽流感病毒等量混合，室溫作用1小時、分別接種10日齡SPF 雞胚.0.2ml/枚，每組五枚，同時設(shè)病毒對照組，雞胚死亡情況及血凝價見表2. 表2藥物中和H5亞型禽流感病毒試驗雞胚死亡情況及血凝價 時間 藥物 死胚 96h活胚 24h 36h 48h 60h 96h 10kg/g+ 病毒 5 （0、0、0、0、0） 30kg/g+ 病毒 2 （0、 0） 3 （0、0、0） 40kg/g+ 病毒 1 （0） 4 （0、0、0、0、） 50kg/g+ 病毒

8、 3（6、7、 6） 2 （0、0） 1000EID50病毒對照 5（6、7、 8、8.7） 1 （9） 2 （9、10） 2 （10、9） 實驗結(jié)果：該藥濃度為每克兌水40kg時，對等體積1000EID50H9亞型禽流感病毒有抑 制作用。該藥濃度為每克兌水30kg時，對等體積1000EID50H5亞型禽流感病毒有抑制作用。 二、安全性試驗 以家禽雞作為試驗動物：對10日齡試驗雞只20倍量一次性口服本品，觀察 5天，第6天撲殺，對各臟器進行大體解剖及病理組織學(xué)檢查。結(jié)果表明，本品 大劑量接種試驗雞后，5天內(nèi)沒有任何臨床表現(xiàn)，大體解剖及病理組織學(xué)檢查各 實質(zhì)臟器均無任何病理變化，證明本品對雞不產(chǎn)

9、生任何毒性。 臨床治療流感效果試驗 6000羽20日齡白羽肉雞，實驗分組及處理方法如下 組 1別 名稱| 羽 處理 1 健康對照 1000 不感染，不給藥 2 感染對照 1000 H5亞型禽流感病毒感染，不給藥 3 金剛烷胺對照組15kg/g 1000 感染24h左右有臨床癥狀時，飲水給藥 5天 4 本品低劑量組50kg /g 1000 感染24h左右有臨床癥狀時，飲水給藥 5天 5 本品中劑量組40kg/g 1000 感染24h左右有臨床癥狀時，飲水給藥 5天 6 本品咼劑量組30kg/g 1000 感染24h左右有臨床癥狀時，飲水給藥 5天 實驗結(jié)果 纟 R別 名稱 死亡率% 治愈率% 1

10、 健康對照 2% 匕 感染對照 100% 3 金剛烷胺對照 組 33 67 4 L 本品低劑量組 38 62 5 本品中劑量組 21 79 6 k 本品咼劑量組 8 92 結(jié)論：本品每克兌水30kg對臨床流感有很好的治療效果 公司研究時本品涉及的部分專利： 1.發(fā)明名稱-作為抗病毒化合物的縮合的咪唑基咪唑 申請?zhí)?CN201280004097 申請日 2012.11.16 公開（公告）號 CN103328480A 公開（公告）日 2013.09.25 IPC分類號 A61K31/4188; C07D491/052 申請（專利權(quán)）人 吉利德科學(xué)公司； 發(fā)明人 伊麗莎白M培根；杰里米 J 科特雷耳

11、；艾 希莉安妮卡塔娜;達瑞爾加藤;埃文 S 雷 戈夫斯基;約翰 0 林科;詹姆斯泰勒；慶維 也特陳；特里薩亞歷杭德拉特雷霍馬丁 ； 楊正宇；希拉茨普費爾； 優(yōu)先權(quán)號 US61/560,654 優(yōu)先權(quán)日 2011.11.16 申請人地址 美國加利福尼亞州； 2.發(fā)明名稱-黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑 申請?zhí)?CN201180066396 申請日 2011.12.08 公開（公告）號 CN103403009A 公開（公告）日 2013.11.20 IPC分類號 C07D487/08; C07D498/08; A61P31/14; A61K3 1/504; C07D498/18 申請（專利權(quán)）人 吉利德

12、科學(xué)公司；塞席亞有限公司； 發(fā)明人 托德阿普爾比；漢斯G弗利瑞；安德魯 J 濟 慈；利諾斯拉扎里迪斯；理查德 L麥肯曼； 西蒙 N 佩蒂特；卡林 G 保林尼克；喬納森桑 瓦薩；維多利亞A 斯特德曼;格雷戈里M 瓦 特； 優(yōu)先權(quán)號 US61/422,071 優(yōu)先權(quán)日 2010.12.10 申請人地址 美國加利福尼亞州福斯特市； 3.發(fā)明名稱-核苷氨基磷酸酯 申請?zhí)?CN201180017181 申請日 2011.03.31 公開（公告）號 CN102858790A 公開（公告）日 2013.01.02 IPC分類號 C07H19/06; A61K31/7056; A61K31/7072; A61

13、 P31/14; C07F9/24; C07F9/655; C07F9/6558; C07F9/6561; C07H19/04; C07H19/044; C07H 19/052; C07H19/10; C07H19/24; A61K31/66 4; C07H19/207 申請（專利權(quán)）人 吉利德制藥有限責(zé)任公司； 發(fā)明人 B S 羅斯;M J 索菲亞;G R 帕姆拉帕蒂； S 拉查孔達；張海仁;千炳權(quán);王培源； 優(yōu)先權(quán)號 優(yōu)先權(quán)日 申請人地址 美國加利福尼亞； 4.發(fā)明名稱-核苷氨基磷酸酯 申請?zhí)?CN200980157336 申請日 2009.12.23 公開（公告）號 CN10269551

14、3A 公開（公告）日 2012.09.26 IPC分類號 A61K31/7076 申請（專利權(quán)）人 吉利德制藥有限責(zé)任公司； 發(fā)明人 邁克爾約瑟夫索菲婭；杜錦發(fā);王培源;達納 帕蘭納加拉特南； 優(yōu)先權(quán)號 US61/140,423 優(yōu)先權(quán)日 2008.12.23 申請人地址 美國加利福尼亞； 5.發(fā)明名稱-核苷類似物 申請?zhí)?CN200980157300 申請日 2009.12.23 公開（公告）號 CN102753563A 公開（公告）日 2012.10.24 IPC分類號 C07H19/04; C07H19/20; A61P31/18; A61K31/ 7076; A61K31/708; A

15、61K31/7072 申請（專利權(quán)）人 吉利德制藥有限責(zé)任公司； 發(fā)明人 包東輝;張元碩;達納帕蘭納加拉特南；邁克 爾約瑟夫索菲婭； 優(yōu)先權(quán)號 US61/140,441 優(yōu)先權(quán)日 2008.12.23 申請人地址 美國加利福尼亞； 6.發(fā)明名稱-作為A腺苷受體的部分和完全激動劑的腺苷衍生物 申請?zhí)?CN200780051296 申請日 2007.12.18 公開（公告）號 CN102014915A 公開（公告）日 2011.04.13 IPC分類號 A61P3/04; A61K31/52 申請（專利權(quán)）人 吉利德科學(xué)股份有限公司； 發(fā)明人 阿爾溫德達爾拉；埃爾法蒂赫埃爾扎因；普 拉巴易卡拉欣；

16、文卡塔帕勒；瓦伊巴海伊瓦 爾凱赫特卡；杰夫扎布沃茨基； 優(yōu)先權(quán)號 US11/641,234 優(yōu)先權(quán)日 2006.12.18 申請人地址 美國加利福尼亞州； 7.發(fā)明名稱-抗病毒核苷 申請?zhí)?CN200680052364 申請日 2006.11.29 公開（公告）號 CN101336247B 公開（公告）日 2013.01.23 IPC分類號 C07H19/06; A61P31/14; A61K31/7068 申請（專利權(quán)）人 豪夫邁羅氏有限公司；吉利德制藥有限責(zé)任公 司； 發(fā)明人 千炳權(quán)；J 克拉克；K 薩爾曼；王培源； 優(yōu)先權(quán)號 US60/749,319 優(yōu)先權(quán)日 2005.12.09 申請

17、人地址 瑞士巴塞爾；瑞士巴塞爾； 8.發(fā)明名稱-作為抗病毒劑的修飾的4-核苷 申請?zhí)?CN201210353071 申請日 2006.09.26 公開（公告）號 CN102924549A 公開（公告）日 2013.02.13 IPC分類號 C07H19/073; C07H1/00; A61K31/7068; A61P3 1/20; A61P31/12; A61P31/18; A61K31/7072 申請（專利權(quán)）人 吉利德制藥有限責(zé)任公司； 發(fā)明人 杜錦發(fā);菲利普弗曼；邁克爾索菲亞； 優(yōu)先權(quán)號 US60/720,388 優(yōu)先權(quán)日 2005.09.26 申請人地址 美國加利福尼亞； 9.發(fā)明名稱

18、-A 2b腺苷受體拮抗劑的前藥 申請?zhí)?CN200680021338 申請日 2006.06.14 公開（公告）號 CN101198608B 公開（公告）日 2011.04.27 IPC分類號 A61K31/522; C07D473/06 申請（專利權(quán)）人 吉利德帕洛阿爾托股份有限公司； 發(fā)明人 德米特里科爾通;杰夫扎布沃茨基；拉奧卡 拉； 優(yōu)先權(quán)號 US60/691,408 優(yōu)先權(quán)日 2005.06.16 申請人地址 美國加利福尼亞州； 10.發(fā)明名稱-包含替諾福韋、表面活性劑、依法韋侖和恩曲他濱的穩(wěn)定固定劑量的單位 制劑 申請?zhí)?CN200680026866 申請日 2006.06.13 公開（公告）號 CN101252920A 公開（公告）日 2008.08.27 IPC分類號 A61K9/24; A61K9/26; A61P31/18; A61K31/51 3; A61K31/535; A61K31/675 申請（專利權(quán)）人 百時美施貴寶及吉利德科學(xué)有限責(zé)任公司； 發(fā)明人 T-C-達爾;M -A-侯賽因;R -A-利珀爾;R L 伊 爾澤沃斯克；M - M曼寧;R -奧利亞