腎小球基底膜變薄和薄基底膜腎病.

1、腎小球基底膜變薄和薄基底膜腎病 近年來，隨著電鏡和形態(tài)計量學(xué)檢查在腎臟病理診斷中的應(yīng)用， 發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜 (glomerular basement membrane, GBM) 變薄是部分無癥狀性 血尿的唯一或主要病理改變，并提出了薄基底膜腎病 (thin basement membrane nephropathy, TBMN)這一新的診斷名詞。隨后發(fā)現(xiàn)GBM變薄尚可見于多種疾 病，現(xiàn)就此方面的有關(guān)進(jìn)展簡述如下。(一 )GBM厚度的變異由于完 全正常的腎組織來源困難，故通常以尸體腎、移植供腎以確定正常的GBMW度 1。文獻(xiàn)所報告的正常GBMW度差異較大，除因腎組織來源不同外，尚與下 列因素有

2、關(guān)：1.年齡及性別1, 2:正常人出生時GBMW度約為100 nm， 2歲以內(nèi)增厚較快， 9歲以后則緩慢增厚， 40歲左右達(dá)高峰。兒童各年齡 階段GBM?度范圍(均值)如下：13歲100340(220) nm，5歲130 380(260) nm，7 歲 160410(280) nm，9 歲 180430(300) nm，12 歲 190440(310) nm。男性GBMW度顯著厚于女性，成年男性 GBMW度為342 494 nm,女性為315448 nm。2.測量方法：GBM?度在同一腎組織的不 同腎小球之間、同一腎小球的不同毛細(xì)血管袢之間可存在一定的差異3 5，前者稱為球間變異，后者稱為球內(nèi)

3、變異。因此，應(yīng)測定23個腎小球的 多個血管袢的GBM?度，求出均值以保證可靠。測定 GBMW度的方法目前有算 術(shù)均數(shù) (arithmetic mean) 和調(diào)和均數(shù) (harmonic mean) 法二種。算術(shù)均數(shù)法需 選擇適宜測量的GBM節(jié)段：同時見到內(nèi)皮細(xì)胞窗孔緊貼 GBM內(nèi)層呈線狀分布和 上皮細(xì)胞足突間隙，此目的是為避開正切面 (tangential cuts) ，以減少因切片 與GBM可角度的變異而造成GBM增寬的假象，Dische 1認(rèn)為這就增加了主觀 因素。調(diào)和均數(shù)法則隨機(jī)測量毛細(xì)血管袢 GBM?度并對正切面進(jìn)行數(shù)學(xué)校正， 故無上述缺點，但計算繁瑣。由于調(diào)和均數(shù)法測出的GBMW度為

4、正態(tài)分布，而 用算術(shù)均數(shù)法測出的為偏態(tài)分布，故 Dische 1認(rèn)為測量2個或2個以上的 腎小球GBM勺調(diào)和均數(shù)，是目前最合適的方法。此外，Coleman等4推薦應(yīng) 用GBM?度分布直方圖來全面衡量GBM?度，可避免漏診TBMN 3.固定 方法：腎組織標(biāo)本如單獨用餓酸固定，則可使組織在脫水階段被抽提出大量的 脂質(zhì)和少量的蛋白質(zhì)，標(biāo)本皺縮而影響 GBMW度3。(二)GBM變薄與 血尿的關(guān)系病理研究表明，GBM變薄者臨床上多表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿， 如Abe等6在998份腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有8例GBM變薄(V 200 nm),他們均 來自臨床表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿的患者。即使在呈其他病理改變的腎臟病中，

5、 伴有GBM變薄者血尿發(fā)生率亦高于無 GBM變薄者。如在一組IgA腎病中伴有 GBM變薄組鏡下血尿發(fā)生率為96%而單純的IgA腎病(GBM厚度正常)為72%(P V 0.02) 7。對臨床表現(xiàn)為特發(fā)性血尿患者腎組織病理研究亦顯示GBM變薄 或TBMF發(fā)生率較高，如在兒童再發(fā)性血尿中發(fā)生率可達(dá)26%成人腎性血尿中 發(fā)生率可達(dá)28%高于IgA腎病(21%) 3。可見，GBM變薄與血尿之間存在病 因關(guān)系。有關(guān)GBMS薄何以發(fā)生血尿目前尚不清楚。近年來有學(xué)者應(yīng)用 “修復(fù)缺陷學(xué)說”解釋TBMN勺血尿發(fā)生機(jī)制。該學(xué)說認(rèn)為腎小球毛細(xì)血管袢上 存在有紅細(xì)胞可以通過的自然孔道(leaks)，其數(shù)目與GBM?度有

6、關(guān)，當(dāng)GBM變 薄時，孔道數(shù)目增加，長度變短，使紅細(xì)胞滲漏壓增加而發(fā)生血尿8。 (三)TBMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷TBMF診斷的必備條件是GBM變薄，但何 謂變薄尚未統(tǒng)一，應(yīng)用各種有病變的腎組織，或以往他人的資料，無性別及年 齡匹配的GBMW度作對照是不妥的9。Dische 1建議各單位應(yīng)盡可能用 標(biāo)準(zhǔn)方法建立自己的正常 GBM厚度范圍。Cosio等10采用的GBh變薄標(biāo)準(zhǔn) 如下：(1)彌漫或節(jié)段性GBM變薄，平均厚度v 200 nm； (2)GBM變薄的區(qū)域占 血管袢濾過膜的50%以上; (3)有一個以上的血管袢 GBME薄。TBMF診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 以嚴(yán)格為宜，因：(1)GBM變薄在普通人群中發(fā)

7、生率可達(dá) 5.2%9.2%,當(dāng)在血尿 患者中發(fā)現(xiàn)GBM變薄時，尚難確定其就是病因9; (2)GBM變薄可為后天獲 得性病變(見后述)。Abe等6提出的成人診斷已被部分學(xué)者所接受2。 具體如下： 光鏡下腎小球正?；蜉p微異常；(2)GBM彌漫性變薄，厚度v 200 nm或更薄；(3)免疫熒光檢查未見免疫球蛋白和補體沉積； 除外Alport綜 合征(Alport syn drome, AS) 和其他系統(tǒng)性疾病。兒童病例可借鑒此標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng) 根據(jù)各年齡段的GBME常范圍以確定GBM否變薄。TBMN應(yīng)與IgA腎病、系膜 增殖性腎炎、AS相鑒別，其中與前二者區(qū)分相對較易。當(dāng)AS有典型臨床表現(xiàn) (腎功能減退、

8、神經(jīng)性耳聾、眼異常)及特征性病理改變(GBM致密層不規(guī)則增厚 及廣泛撕裂)時與TBMF鑒別不難。但兒童病例可缺乏典型癥狀而僅表現(xiàn)為單純 性血尿，GBM薄亦可是唯一病理改變。因此，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)及電鏡檢查易 將早期AS誤診為TBMN此時，免疫組織化學(xué)或熒光檢查有助于二者的區(qū)別。 簡言之：X連鎖顯性遺傳(X-linked domine ant, XD)的AS(約占總AS的 85%),其GBM乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏膠原W a 3鏈的非膠原結(jié)構(gòu)區(qū) 的28 000單體，用Goodasture綜合征患者血清或多克隆抗 GP抗原兔血清孵育 腎標(biāo)本，XD-AS的腎組織均不著色。而 TBM

9、N勻可正常著色；同樣，針對 a 5( IV) 鏈膠原區(qū)域的單克隆抗體不能著染 XD-AS腎標(biāo)本，而TBMNfe色正常，TBMNJ 小球?qū)P抗原單克隆抗體染色亦正常11。(四)TBMN和IgA腎病 IgA腎病可發(fā)生多種形式的GBM害，其中GBM薄引人注目。Cosio等10 報告IgA腎病中GBMW灶或彌漫性變薄的發(fā)生率為12%系膜增殖性腎炎中為 13% Berthoux等7報告IgA腎病中約1/3發(fā)生GBM薄；IgA腎病合并 GBM變薄有以下特點：女性比例高，鏡下血尿多見，多數(shù)有腎臟病家族史。 Berthoux等7認(rèn)為GBM變薄可能是IgA腎病獨特的病理學(xué)標(biāo)志，亦可能是 二者偶合或致病基因上存

10、在某種關(guān)聯(lián)。Cosio等10根據(jù)IgA腎病和系膜增 殖性腎炎中GBM變薄發(fā)生率高于其他病理類型、且多數(shù)有血尿家族史的特點， 認(rèn)為腎活檢中發(fā)現(xiàn)GBM變薄提示以下幾點：(1)存在家族性血尿；(2)GBM變薄 者易罹患其他腎小球疾??；(3)當(dāng)TBMN和其他腎小球疾病并存時，前者常干擾 后者的診斷和治療。目前對IgA腎病并GBM變薄病例的臨床過程報告尚不一 致， Cosio 等報告這部分病例臨床癥狀及病理損害均較重，而其他報告顯示其 特點類似單純的TBMN(五)GBM變薄的發(fā)生機(jī)制1.基因突變：家系 調(diào)查表明，TBMN勺80%100%T陽性血尿家族史，后代中約 50滋病，男女比 例接近，顯示其遺傳方式

11、為常染色體顯性遺傳2, 11。此點與AS主要以XD 方式遺傳不同，加上免疫組化檢查所見 TBMN之 GBMff在GP抗原而XD-AS缺 如，說明二者有本質(zhì)的區(qū)別。GBMfc要由膠原V組成，其分子由三條 a肽鏈纏 繞而成。已知a鏈(W)亞單位有6種，即a 1a 6鏈。相應(yīng)的編碼基因為 COL4ACOL4A6 a 1( V)、a 2( V)鏈廣泛分布于多種基膜，而 a 3a 5( W) 鏈則主要分部于腎臟、耳、眼。已證實 XD-AS發(fā)病系因COL4A5/COL4A位于X 染色體)突變所致，常染色體隱性遺傳的 AS與COL4A3 COL4A4位于2號染色 體)突變有關(guān)。TBMN但另一項研究則未發(fā)現(xiàn)

12、TBMN家族存在有COL4A3 COL4A軟變，同時 也排除了 GBM另外二種組分纖粘連蛋白(fibronectin)和層粘連蛋白 B2(laminin B 2)的編碼基因突變與TBMF發(fā)病有關(guān)，說明TBMN基因存在異質(zhì)性 (heterog neity) 13，其確切定位有待進(jìn)一步研究。2.獲得性GBM變 薄：多種獲得性腎小球疾病可有 GBM變薄，但有學(xué)者認(rèn)為這不能除外是原發(fā)病 和TBMN并存10。Coleman等5曾測定了 8例微小病變型腎病的 GBMJ 度，發(fā)現(xiàn)6例(6/8)腎組織含有GBM顯著變薄的腎小球，其中4例平均GBM?度 亦變薄，這些病例均無腎臟病家族史。對一例局灶性球性硬化者連

13、續(xù) 3次腎活 檢顯示，其GBM?度由正常而進(jìn)行性變薄。他們還注意到即使已變薄的 GBM 亦可隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而增厚至正常，即GBMW度呈可逆性改變14。有學(xué)者報 告了對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴尿異?；颊逩BMW度的測量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受金制劑治 療者，其GBMW度顯著薄于未接受者，在腎小球臟層上皮細(xì)胞內(nèi)含有金顆粒者 幾乎均發(fā)生了 GBM變薄15。可見，GBM薄可為繼發(fā)性或獲得性病變。已 知臟層上皮細(xì)胞是GBh合成的主要細(xì)胞，其功能損害可導(dǎo)致V型膠原合成和分 布失衡而使得GBM?度異常。參考文獻(xiàn)1 Dische FE. Measurement of glomerular basement membrane th

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