腎小球基底膜變薄和薄基底膜腎病.

1、腎小球基底膜變薄和薄基底膜腎病 近年來(lái)，隨著電鏡和形態(tài)計(jì)量學(xué)檢查在腎臟病理診斷中的應(yīng)用， 發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜 (glomerular basement membrane, GBM) 變薄是部分無(wú)癥狀性 血尿的唯一或主要病理改變，并提出了薄基底膜腎病 (thin basement membrane nephropathy, TBMN)這一新的診斷名詞。隨后發(fā)現(xiàn)GBM變薄尚可見(jiàn)于多種疾 病，現(xiàn)就此方面的有關(guān)進(jìn)展簡(jiǎn)述如下。(一 )GBM厚度的變異由于完 全正常的腎組織來(lái)源困難，故通常以尸體腎、移植供腎以確定正常的GBMW度 1。文獻(xiàn)所報(bào)告的正常GBMW度差異較大，除因腎組織來(lái)源不同外，尚與下 列因素有

2、關(guān)：1.年齡及性別1, 2:正常人出生時(shí)GBMW度約為100 nm， 2歲以?xún)?nèi)增厚較快， 9歲以后則緩慢增厚， 40歲左右達(dá)高峰。兒童各年齡 階段GBM?度范圍(均值)如下：13歲100340(220) nm，5歲130 380(260) nm，7 歲 160410(280) nm，9 歲 180430(300) nm，12 歲 190440(310) nm。男性GBMW度顯著厚于女性，成年男性 GBMW度為342 494 nm,女性為315448 nm。2.測(cè)量方法：GBM?度在同一腎組織的不 同腎小球之間、同一腎小球的不同毛細(xì)血管袢之間可存在一定的差異3 5，前者稱(chēng)為球間變異，后者稱(chēng)為球內(nèi)

3、變異。因此，應(yīng)測(cè)定23個(gè)腎小球的 多個(gè)血管袢的GBM?度，求出均值以保證可靠。測(cè)定 GBMW度的方法目前有算 術(shù)均數(shù) (arithmetic mean) 和調(diào)和均數(shù) (harmonic mean) 法二種。算術(shù)均數(shù)法需 選擇適宜測(cè)量的GBM節(jié)段：同時(shí)見(jiàn)到內(nèi)皮細(xì)胞窗孔緊貼 GBM內(nèi)層呈線狀分布和 上皮細(xì)胞足突間隙，此目的是為避開(kāi)正切面 (tangential cuts) ，以減少因切片 與GBM可角度的變異而造成GBM增寬的假象，Dische 1認(rèn)為這就增加了主觀 因素。調(diào)和均數(shù)法則隨機(jī)測(cè)量毛細(xì)血管袢 GBM?度并對(duì)正切面進(jìn)行數(shù)學(xué)校正， 故無(wú)上述缺點(diǎn)，但計(jì)算繁瑣。由于調(diào)和均數(shù)法測(cè)出的GBMW度為

4、正態(tài)分布，而 用算術(shù)均數(shù)法測(cè)出的為偏態(tài)分布，故 Dische 1認(rèn)為測(cè)量2個(gè)或2個(gè)以上的 腎小球GBM勺調(diào)和均數(shù)，是目前最合適的方法。此外，Coleman等4推薦應(yīng) 用GBM?度分布直方圖來(lái)全面衡量GBM?度，可避免漏診TBMN 3.固定 方法：腎組織標(biāo)本如單獨(dú)用餓酸固定，則可使組織在脫水階段被抽提出大量的 脂質(zhì)和少量的蛋白質(zhì)，標(biāo)本皺縮而影響 GBMW度3。(二)GBM變薄與 血尿的關(guān)系病理研究表明，GBM變薄者臨床上多表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿， 如Abe等6在998份腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有8例GBM變薄(V 200 nm),他們均 來(lái)自臨床表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿的患者。即使在呈其他病理改變的腎臟病中，

5、 伴有GBM變薄者血尿發(fā)生率亦高于無(wú) GBM變薄者。如在一組IgA腎病中伴有 GBM變薄組鏡下血尿發(fā)生率為96%而單純的IgA腎病(GBM厚度正常)為72%(P V 0.02) 7。對(duì)臨床表現(xiàn)為特發(fā)性血尿患者腎組織病理研究亦顯示GBM變薄 或TBMF發(fā)生率較高，如在兒童再發(fā)性血尿中發(fā)生率可達(dá)26%成人腎性血尿中 發(fā)生率可達(dá)28%高于IgA腎病(21%) 3?？梢?jiàn)，GBM變薄與血尿之間存在病 因關(guān)系。有關(guān)GBMS薄何以發(fā)生血尿目前尚不清楚。近年來(lái)有學(xué)者應(yīng)用 “修復(fù)缺陷學(xué)說(shuō)”解釋TBMN勺血尿發(fā)生機(jī)制。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腎小球毛細(xì)血管袢上 存在有紅細(xì)胞可以通過(guò)的自然孔道(leaks)，其數(shù)目與GBM?度有

6、關(guān)，當(dāng)GBM變 薄時(shí)，孔道數(shù)目增加，長(zhǎng)度變短，使紅細(xì)胞滲漏壓增加而發(fā)生血尿8。 (三)TBMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷TBMF診斷的必備條件是GBM變薄，但何 謂變薄尚未統(tǒng)一，應(yīng)用各種有病變的腎組織，或以往他人的資料，無(wú)性別及年 齡匹配的GBMW度作對(duì)照是不妥的9。Dische 1建議各單位應(yīng)盡可能用 標(biāo)準(zhǔn)方法建立自己的正常 GBM厚度范圍。Cosio等10采用的GBh變薄標(biāo)準(zhǔn) 如下：(1)彌漫或節(jié)段性GBM變薄，平均厚度v 200 nm； (2)GBM變薄的區(qū)域占 血管袢濾過(guò)膜的50%以上; (3)有一個(gè)以上的血管袢 GBME薄。TBMF診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 以嚴(yán)格為宜，因：(1)GBM變薄在普通人群中發(fā)

7、生率可達(dá) 5.2%9.2%,當(dāng)在血尿 患者中發(fā)現(xiàn)GBM變薄時(shí)，尚難確定其就是病因9; (2)GBM變薄可為后天獲 得性病變(見(jiàn)后述)。Abe等6提出的成人診斷已被部分學(xué)者所接受2。 具體如下： 光鏡下腎小球正?；蜉p微異常；(2)GBM彌漫性變薄，厚度v 200 nm或更??；(3)免疫熒光檢查未見(jiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積； 除外Alport綜 合征(Alport syn drome, AS) 和其他系統(tǒng)性疾病。兒童病例可借鑒此標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng) 根據(jù)各年齡段的GBME常范圍以確定GBM否變薄。TBMN應(yīng)與IgA腎病、系膜 增殖性腎炎、AS相鑒別，其中與前二者區(qū)分相對(duì)較易。當(dāng)AS有典型臨床表現(xiàn) (腎功能減退、

8、神經(jīng)性耳聾、眼異常)及特征性病理改變(GBM致密層不規(guī)則增厚 及廣泛撕裂)時(shí)與TBMF鑒別不難。但兒童病例可缺乏典型癥狀而僅表現(xiàn)為單純 性血尿，GBM薄亦可是唯一病理改變。因此，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)及電鏡檢查易 將早期AS誤診為T(mén)BMN此時(shí)，免疫組織化學(xué)或熒光檢查有助于二者的區(qū)別。 簡(jiǎn)言之：X連鎖顯性遺傳(X-linked domine ant, XD)的AS(約占總AS的 85%),其GBM乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏膠原W a 3鏈的非膠原結(jié)構(gòu)區(qū) 的28 000單體，用Goodasture綜合征患者血清或多克隆抗 GP抗原兔血清孵育 腎標(biāo)本，XD-AS的腎組織均不著色。而 TBM

9、N勻可正常著色；同樣，針對(duì) a 5( IV) 鏈膠原區(qū)域的單克隆抗體不能著染 XD-AS腎標(biāo)本，而TBMNfe色正常，TBMNJ 小球?qū)P抗原單克隆抗體染色亦正常11。(四)TBMN和IgA腎病 IgA腎病可發(fā)生多種形式的GBM害，其中GBM薄引人注目。Cosio等10 報(bào)告IgA腎病中GBMW灶或彌漫性變薄的發(fā)生率為12%系膜增殖性腎炎中為 13% Berthoux等7報(bào)告IgA腎病中約1/3發(fā)生GBM?。籌gA腎病合并 GBM變薄有以下特點(diǎn)：女性比例高，鏡下血尿多見(jiàn)，多數(shù)有腎臟病家族史。 Berthoux等7認(rèn)為GBM變薄可能是IgA腎病獨(dú)特的病理學(xué)標(biāo)志，亦可能是 二者偶合或致病基因上存

10、在某種關(guān)聯(lián)。Cosio等10根據(jù)IgA腎病和系膜增 殖性腎炎中GBM變薄發(fā)生率高于其他病理類(lèi)型、且多數(shù)有血尿家族史的特點(diǎn)， 認(rèn)為腎活檢中發(fā)現(xiàn)GBM變薄提示以下幾點(diǎn)：(1)存在家族性血尿；(2)GBM變薄 者易罹患其他腎小球疾病；(3)當(dāng)TBMN和其他腎小球疾病并存時(shí)，前者常干擾 后者的診斷和治療。目前對(duì)IgA腎病并GBM變薄病例的臨床過(guò)程報(bào)告尚不一 致， Cosio 等報(bào)告這部分病例臨床癥狀及病理?yè)p害均較重，而其他報(bào)告顯示其 特點(diǎn)類(lèi)似單純的TBMN(五)GBM變薄的發(fā)生機(jī)制1.基因突變：家系 調(diào)查表明，TBMN勺80%100%T陽(yáng)性血尿家族史，后代中約 50滋病，男女比 例接近，顯示其遺傳方式

11、為常染色體顯性遺傳2, 11。此點(diǎn)與AS主要以XD 方式遺傳不同，加上免疫組化檢查所見(jiàn) TBMN之 GBMff在GP抗原而XD-AS缺 如，說(shuō)明二者有本質(zhì)的區(qū)別。GBMfc要由膠原V組成，其分子由三條 a肽鏈纏 繞而成。已知a鏈(W)亞單位有6種，即a 1a 6鏈。相應(yīng)的編碼基因?yàn)?COL4ACOL4A6 a 1( V)、a 2( V)鏈廣泛分布于多種基膜，而 a 3a 5( W) 鏈則主要分部于腎臟、耳、眼。已證實(shí) XD-AS發(fā)病系因COL4A5/COL4A位于X 染色體)突變所致，常染色體隱性遺傳的 AS與COL4A3 COL4A4位于2號(hào)染色 體)突變有關(guān)。TBMN但另一項(xiàng)研究則未發(fā)現(xiàn)

12、TBMN家族存在有COL4A3 COL4A軟變，同時(shí) 也排除了 GBM另外二種組分纖粘連蛋白(fibronectin)和層粘連蛋白 B2(laminin B 2)的編碼基因突變與TBMF發(fā)病有關(guān)，說(shuō)明TBMN基因存在異質(zhì)性 (heterog neity) 13，其確切定位有待進(jìn)一步研究。2.獲得性GBM變 ?。憾喾N獲得性腎小球疾病可有 GBM變薄，但有學(xué)者認(rèn)為這不能除外是原發(fā)病 和TBMN并存10。Coleman等5曾測(cè)定了 8例微小病變型腎病的 GBMJ 度，發(fā)現(xiàn)6例(6/8)腎組織含有GBM顯著變薄的腎小球，其中4例平均GBM?度 亦變薄，這些病例均無(wú)腎臟病家族史。對(duì)一例局灶性球性硬化者連

13、續(xù) 3次腎活 檢顯示，其GBM?度由正常而進(jìn)行性變薄。他們還注意到即使已變薄的 GBM 亦可隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而增厚至正常，即GBMW度呈可逆性改變14。有學(xué)者報(bào) 告了對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴尿異?；颊逩BMW度的測(cè)量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受金制劑治 療者，其GBMW度顯著薄于未接受者，在腎小球臟層上皮細(xì)胞內(nèi)含有金顆粒者 幾乎均發(fā)生了 GBM變薄15。可見(jiàn)，GBM薄可為繼發(fā)性或獲得性病變。已 知臟層上皮細(xì)胞是GBh合成的主要細(xì)胞，其功能損害可導(dǎo)致V型膠原合成和分 布失衡而使得GBM?度異常。參考文獻(xiàn)1 Dische FE. Measurement of glomerular basement membrane th

14、ickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med, 1992, 116:43-49.2 Bodziak KA, Hammond WS, Molitoris BA. Inherited disease of glomerular basement membrane. Am J Kidney Dis, 1994, 23:605-618.3 Perry GJ, George CRP, Field MJ, et al. Thin- membrane nephrop

15、athy-a common cause of glomerular haematuria. Med J Aust, 1989, 151:638-642.4 Coleman M, Haynes WDG, Dimopouls P, et al. Glomerular basement membrane abnomalities associated with apparently idiopathic hematuria: ultrastructural morphometric analysis. Hum Pathol, 1986, 17:1022-1030.5 Coleman M, Stirl

16、ing JW. Glomerular basement membrane thinning is acquired in minimal change disease. Am J Nephrol, 1991, 11:437-438.6 Abe S, Amagaski Y, Iyori S, etal. Thin basement membrane syndrome in adults. J Clin Pathol, 1987, 40:318-322.7 Berthoux FC, Laurent B, Alamartine E, et al. New subgroup of primary Ig

17、A nephritis with thin glomerular basement membrane (GBM): syndrome or association. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11:558-559.8 Schurek HJ. Mechanisms of glomerular proteinuria and hematuria. Kidney Int, 1994, 46(Suppl):12-16.9 Cameron S. Thin-membrane nephropathy-how thin is thin? Lancet, 1990, 336:

18、469-470.10 Cosio FG, Falkenhain ME, Sedmak DD. Association of thin glomerular basement membrane with other glomerulopathies. Kidney Int, 1994, 46:471-474.11 Vriesman PJC. Thin glomerular basement membrane nephropathy in adults. Nephron, 1998, 79:1-7.12 Lemmink HH, Nillesen WN, Mochizuki T, et al, Benign, familial