疫苗的發(fā)展及應(yīng)用

1、疫苗的發(fā)展及應(yīng)用疫苗的發(fā)展及應(yīng)用摘要：疫苗是目前人類可以徹底控制某一傳 染性疾病的唯一武器，預(yù)防接種不但保護(hù)了個(gè)體 免受傳染病病原體的侵襲，而且在群體中也限制 了病原微生物的傳播?？梢哉f(shuō)，疫苗的發(fā)明與使 用，是人類文明的偉大成就之一。自200多年前 牛痘疫苗的發(fā)明到今天數(shù)十種疫苗的廣泛應(yīng)用， 就是一個(gè)人類認(rèn)識(shí)并掌握使用生物技術(shù)的過(guò)程。 在此過(guò)程中，疫苗經(jīng)歷了第一代的傳統(tǒng)疫苗、 第 二代重組基因工程疫苗及第三代的核酸疫苗的 發(fā)展，并已出現(xiàn)了以治療為目的的治療性疫苗。關(guān)鍵詞：疫苗；應(yīng)用；防治；未來(lái)發(fā)展方向疫苗是指是指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的 疫苗類預(yù)防性生物制品。疫苗的

2、發(fā)現(xiàn)可謂是人類發(fā)展史上一件具有里程碑意義 的事件。因?yàn)閺哪撤N意義上來(lái)說(shuō)人類繁衍生息的歷史就是人類不斷同疾病和自 然災(zāi)害斗爭(zhēng)的歷史，控制傳染性疾病最主要的手段就是預(yù)防，而接種疫苗被認(rèn) 為是最行之有效的措施。而事實(shí)證明也是如此，威脅人類幾百年的天花病毒在 牛痘疫苗出現(xiàn)后便被徹底消滅了，迎來(lái)了人類用疫苗迎戰(zhàn)病毒的第一個(gè)勝利， 也更加堅(jiān)信疫苗對(duì)控制和消滅傳染性疾病的作用。此后 200年間疫苗家族不斷 擴(kuò)大發(fā)展，目前用于人類疾病防治的疫苗有 20多種，根據(jù)技術(shù)特點(diǎn)分為傳統(tǒng)疫 苗和新型疫苗。傳統(tǒng)疫苗主要包括減毒活疫苗和滅活疫苗，新型疫苗則以亞單 位疫苗、重組基因工程疫苗、核酸疫苗為主。1疫苗的種類1.1傳

3、統(tǒng)疫苗習(xí)慣上，人們將由減毒的或滅活的病原微生物制得的、具有刺激機(jī)體產(chǎn)生 針對(duì)病原微生物的特異抗體或細(xì)胞免疫的生物制品統(tǒng)稱為疫苗。不過(guò)，從具體 的概念上講，由細(xì)菌制成的生物制品稱為細(xì)菌性疫苗（菌苗） ，而由病毒、立克 次體、螺旋體等制成的生物制品稱為疫苗。傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫 苗。滅活疫苗選用免疫原性強(qiáng)的病原微生物經(jīng)培養(yǎng)，用物理或化學(xué)方法將其滅 活后，再經(jīng)純化制成。滅活疫苗使用的毒種一般是強(qiáng)毒株，但使用減毒的弱毒 株也有良好的免疫原性，如用薩賓（Sabin）減毒株生產(chǎn)的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。滅活疫苗已失去對(duì)機(jī)體的感染力，但仍保持其免疫原性，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相 應(yīng)的免疫力，抵抗野毒株的感染

4、。滅活疫苗免疫效果良好，在28C下一般可保存一年以上，沒(méi)有毒力返祖的風(fēng)險(xiǎn)；但滅活疫苗進(jìn)入人體后不能生長(zhǎng)繁殖， 對(duì)人體刺激時(shí)間短，要獲得強(qiáng)而持久的免疫力，一般需要加入佐劑，且需多次、 大劑量注射，并缺乏自然感染的局部免疫保護(hù)。減毒活疫苗是采用人工定向變異的方法，或從自然界篩選出毒力高度減弱 或基本無(wú)毒的活的微生物制成的疫苗。減毒活疫苗接種后，在機(jī)體內(nèi)有一定的 生長(zhǎng)繁殖能力，可使機(jī)體發(fā)生類似隱性感染或輕度感染的反應(yīng)，但不產(chǎn)生臨床 癥狀，免疫效果強(qiáng)而持久，一般只需接種一次，且用量較小，除刺激機(jī)體產(chǎn)生 細(xì)胞免疫和體液免疫外，尚能產(chǎn)生局部免疫保護(hù)。但減毒活疫苗須在低溫條件 下保存及運(yùn)輸，有效期相對(duì)較短，

5、存在毒力返祖的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，傳統(tǒng)疫苗在使用中也還存在一些問(wèn)題，如用于預(yù)防結(jié)核病的卡介苗 免疫效果不十分理想，全球每年死亡人數(shù)達(dá) 180萬(wàn)，1993年曾被WH（宣布為全 球緊急狀態(tài)。在中國(guó)結(jié)核病及乙型肝炎發(fā)病率連續(xù)三年居監(jiān)測(cè)傳染病的第一、 第二名，麻疹發(fā)病也呈上升趨勢(shì)，這些疾病的發(fā)病狀況表明，不僅需要進(jìn)行發(fā) 病機(jī)理上的研究，也需要進(jìn)行免疫原性更好的新型疫苗的研究開(kāi)發(fā)。1.2新型疫苗隨著分子生物學(xué)理論及技術(shù)的進(jìn)步，疫苗研制的理論依據(jù)和技術(shù)水平不斷 完善和提高，一些傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗品種又進(jìn)一步改造為新的疫苗，而另一些用經(jīng) 典技術(shù)無(wú)法開(kāi)發(fā)的疫苗則找到了解決問(wèn)題的途徑。因此，針對(duì)不同傳染病及非 傳染病的亞單位

6、疫苗、重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問(wèn)世。1.2.1亞單位疫苗在大分子抗原攜帶的多種特異性的抗原決定簇中，只有少量抗原部位對(duì)保 護(hù)性免疫應(yīng)答起重要作用。通過(guò)化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法使天然 蛋白質(zhì)分離，提取細(xì)菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出具有免疫活性的片段 制成的疫苗，稱為亞單位疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì)，因而能 消除許多無(wú)關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。 亞單位疫苗的不足之處是免疫原性較低，需與佐劑合用才能產(chǎn)生好的免疫效果， 所以，若全菌（病毒）疫苗不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，仍應(yīng)以全菌（病毒）疫苗為 首選。利用基因工程技術(shù)，以人工方式設(shè)計(jì)和合成僅

7、含保護(hù)作用的類似天然抗原 決定簇的多肽而制成的疫苗，稱為合成亞單位疫苗。目前合成亞單位疫苗研制 成功并完全應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐的還不多，但越來(lái)越受到人們的重視，特別是在傳 統(tǒng)經(jīng)典疫苗有所不及的傳染病預(yù)防方面，將發(fā)揮重要的作用。1.2.2重組基因工程疫苗基因工程疫苗是使用DNA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī) 體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞 中，使之充分表達(dá)，經(jīng)純化后而制得的疫苗。應(yīng)用基因工程技術(shù)能制出不含感 染性物質(zhì)的亞單位疫苗、穩(wěn)定的以活病毒為載體的減毒疫苗以及能預(yù)防多種疾 病的多價(jià)疫苗。這是繼第一代傳統(tǒng)疫苗之后的第二代疫苗，具有安全、有效、 免疫應(yīng)

8、答長(zhǎng)久、聯(lián)合免疫易于實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)。在基因工程疫苗中，比較成功的是重組 HepBS蛋白（乙型肝炎病毒表面抗 原蛋白）乙型肝炎疫苗，具有較好的免疫效果，現(xiàn)全球已有包括中國(guó)在內(nèi)的150余個(gè)國(guó)家將其列入計(jì)劃免疫。中國(guó)現(xiàn)使用的重組乙型肝炎疫苗包括中國(guó)地鼠腎 細(xì)胞（CHO表達(dá)及酵母細(xì)胞表達(dá)兩種。由于有些病原體至今不能進(jìn)行人工培養(yǎng)，其研究工作受到限制，而減毒疫 苗有潛在的恢復(fù)感染活性的危險(xiǎn)，基因工程疫苗在一定程度上解決了上述問(wèn)題。 所以重組基因工程疫苗的研究方興未艾，幾乎所有的傳染性疾病都有重組基因 工程疫苗的研究報(bào)道，現(xiàn)正在研究的重組基因工程疫苗包括卡介苗重組疫苗、 SARSS苗、HIV疫苗、高致病性禽流感

9、疫苗等，雖然被批準(zhǔn)使用的甚少，但表 現(xiàn)出了許多可喜的成績(jī)。1.2.3核酸疫苗核酸疫苗是最近幾年從基因治療研究領(lǐng)域發(fā)展起來(lái)的一種全新的免疫預(yù)防 制劑。所謂核酸疫苗，是指將含有編碼某種抗原蛋白基因序列的質(zhì)粒載體或基 因序列作為疫苗，直接導(dǎo)入受試動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄并 翻譯成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，從而使被接種者獲 得相應(yīng)的免疫保護(hù)。目前研究使用得最多的是 DNA或 cDNA所以核酸疫苗又稱 為DNA疫苗。核酸疫苗與傳統(tǒng)疫苗及基因工程疫苗相比，有許多全新的潛在優(yōu) 勢(shì)，從而被譽(yù)為第三代疫苗。核酸疫苗能誘發(fā)包括局部免疫應(yīng)答和免疫記憶在 內(nèi)全面的免疫應(yīng)答反應(yīng)，有關(guān)的

10、實(shí)驗(yàn)報(bào)道已涉及包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等感 染性疾病以及腫瘤預(yù)防和治療等領(lǐng)域。核酸疫苗具有許多優(yōu)點(diǎn)，可激發(fā)機(jī)體全面的免疫應(yīng)答；表達(dá)的抗原接近天 然構(gòu)象，免疫原性強(qiáng)，免疫應(yīng)答持久；易于實(shí)現(xiàn)聯(lián)合免疫；制備簡(jiǎn)單，省去了 抗原提取和純化的過(guò)程；核酸疫苗不受母源性抗體的抑制，在新生嬰兒的感染 防治上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在實(shí)際 應(yīng)用中，短期內(nèi)它仍不會(huì)代替目前使用的傳統(tǒng)疫苗。基因免疫技術(shù)的產(chǎn)生無(wú)疑極大地豐富了免疫學(xué)的內(nèi)容，解決了目前制劑存 在的諸多問(wèn)題，相信隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們研究的不斷深入， 核酸疫苗必將為改善人類的健康作出巨大貢獻(xiàn)。2疫苗的應(yīng)用2.1疫苗的

11、分類根據(jù)疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例規(guī)定疾病預(yù)防性疫苗分為2類：第一類疫苗和第二類疫苗。第一類疫苗是指政府免費(fèi)向公民提供，公民應(yīng)當(dāng)依照政府的規(guī)定受種的疫苗，包括國(guó)家免疫規(guī)劃確定的疫苗，省、自治區(qū)、直轄市人民 政府在執(zhí)行國(guó)家免疫規(guī)劃時(shí)增加的疫苗以及縣級(jí)以上人民政府或者其衛(wèi)生主管 部門組織的應(yīng)急接種或者群體性預(yù)防接種所使用的疫苗；第二類：疫苗是指由 公民自費(fèi)并且自愿受種的其他疫苗。包括肺炎疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等。22未來(lái)疾病的治療2.2.1用于腫瘤的治療抗腫瘤疫苗研究是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)攻關(guān)的防癌治癌難題之一，也是我 國(guó)重點(diǎn)發(fā)展的生物，主要有核酸疫苗，重組病毒、病菌疫苗，

12、樹(shù)突狀細(xì) 胞疫苗，此外還有具有潛在的抗腫瘤特性的疫苗。腫瘤疫苗的治療作用是利用 腫瘤抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫，刺激肌體對(duì)腫瘤的主動(dòng)特異性免疫反應(yīng)，以阻止腫瘤的 生長(zhǎng)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。2.2.2用于心血管系統(tǒng)疾病的治療動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。防治 AS是防治心血管 疾病的根本性措施。用疫苗來(lái)防治 AS是一條新途徑，在這方面已取得了令人鼓 舞的進(jìn)展。AS是一種免疫炎癥性疾病,免疫應(yīng)答參與AS發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié),動(dòng)脈內(nèi) 膜脂質(zhì)積累和修飾產(chǎn)物的免疫應(yīng)答是 AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。免疫缺陷小鼠與正常 小鼠比較,AS的嚴(yán)重程度減輕70%,但血清膽固醇水平無(wú)變化。鑒于此國(guó)內(nèi)外學(xué) 者通過(guò)干預(yù)免疫過(guò)程來(lái)防

13、治AS的發(fā)生和發(fā)展。2.2.3用于高血壓的治療血管緊張素疫苗治療高血壓病的實(shí)驗(yàn)研究，瑞士的Cytos生物技術(shù)公司稱：從Ila期臨床試驗(yàn)研究得到的初步結(jié)果表明，一種用于治療高血壓病的疫苗 CYT006-AngQb有良好的臨床開(kāi)發(fā)前景：所有使用該疫苗的高血壓病人體內(nèi)均產(chǎn) 生了很強(qiáng)的血管緊張素U （Ang H ）抗體,并且使病人在正常活動(dòng)狀態(tài)下的日常血 壓值明顯降低，而且血壓降低的程度與低劑量腎素-血管緊張素抑制劑的作用強(qiáng) 度相似。在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中,72位罹患輕、中度高血壓病的 CYT006-AngQbfl受試者先皮下注射給予2種不同劑量（100或300卩g）的疫苗， 并于首次注射后的

14、第4周和第6周再分別接受注射2次。第3次注射后,病人體 內(nèi)的抗體達(dá)到峰值水平并能保持 6周。病人的血壓通過(guò)隨身血壓檢測(cè)監(jiān)護(hù)裝置 進(jìn)行全天候的檢測(cè)。結(jié)果,CYT006-AngQb30Qx g組病人的平均收縮壓比安慰劑組 降低了 5 mmHg上,而且使用疫苗是安全的，病人均能較好耐受，主要的副作用 是注射部位極其輕微的局部反應(yīng)和約 10%的受試者在注射疫苗后的12天內(nèi)會(huì)出 現(xiàn)輕微的流感癥狀。224用于I型糖尿病的治療目前利用疫苗來(lái)預(yù)防1型糖尿病已取得很大的進(jìn)展，美國(guó)FDA公布的已進(jìn) 入臨床研究階段的1型糖尿病疫苗已有3種。2.3人類急需的疫苗1970年代以來(lái)，全球新發(fā)現(xiàn)的致人傳染病病原體有 40余種，如HIV病毒、 引起人感染的高致病性禽流感 H5N1病毒、SARS冠狀病毒、瘋牛病朊病毒、猴 痘病毒、萊姆病毒、埃博拉病毒、軍團(tuán)菌、 0139霍亂弧菌等。目前，世界各地大約有30余種包括重組基因工程疫苗、核酸疫苗及減毒活 疫苗載體疫苗等在內(nèi)的HIV疫苗在進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有一種獲得生產(chǎn)批 準(zhǔn)文號(hào)；SARS病毒滅活疫苗研究取得了一些成果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，疫苗不僅能 完全抵抗SARS病毒的攻擊，而且沒(méi)有毒副作用，I期臨床研究也獲得成功，但 真正的免