普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則

1、附件 2普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較 指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)中普通口服固體 制劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。一、背景固體制劑口服給藥后， 藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶 出或釋放、 藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等， 因 此，藥物的體內(nèi)溶出和溶解對吸收具有重要影響。體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、 評價(jià)制劑批內(nèi)批 間質(zhì)量的一致性、 評價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致 性等。普通口服固體制劑， 可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多 條溶出曲線相似性的方法， 評價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。 溶出曲線的相 似并不意味著兩者一定具有生物等效，

2、但該法可降低兩者出現(xiàn)臨 床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)。二、溶出試驗(yàn)方法的建立 溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、 具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和 區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、 pKa 常 數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等 試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。（一）溶出儀溶出儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能 驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評價(jià)其必要性和可行性。溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50 75轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中， 轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說 明。（二）溶出

3、介質(zhì)溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)， 充分考慮藥物在體內(nèi)的 環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行， 必要時(shí)可考慮加入適量表面活性 劑、酶等添加物。1. 介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥 物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇 pH 值、和的溶出介質(zhì)。對于溶解度受 pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。 推薦使用的各種pH值溶 出介質(zhì)的制備方法見附件。當(dāng)采用以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。 水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對藥物及

4、輔料的影響。2. 介質(zhì)體積推薦選擇 500ml、900ml 或 1000ml。（三）溶出曲線的測定1. 溶出曲線測定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為 5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、 120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測定。2. 溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何一個條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。（1）連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá) 85%以上，且差值在5測內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)一中考察時(shí)間不超過2小時(shí)。（2） 在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過 6小時(shí)。（四）溶出條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85

5、%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在%（W/V）范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和 人工腸液。（五）溶出方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬 性、線性、范圍和耐用性等。三、溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出 量與參比樣品的平均溶出量進(jìn)行比較。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。計(jì)算公式：f2 50 ?lg1 （1/ n） ：i（R T）2 0.5 ? 100R為t時(shí)間參比樣品平均溶出量；

6、Tt為t時(shí)間受試樣品平均溶出量；n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個數(shù)。（一）采用相似因子（f2 ）法比較溶出曲線相似性的要求 相似因子（fj法最適合采用 34個或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿 足下列條件：1. 應(yīng)在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測定2. 兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過85%的時(shí)間點(diǎn)不超過1個。3. 第1個時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%自第2個時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%（二）溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1. 采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時(shí)，一般情況 下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f

7、2）數(shù)值不小于 50時(shí)，可認(rèn)為 溶出曲線相似。2. 當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。四、其他（一）溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。（二）當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2 ）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證。附：溶出介質(zhì)制備方法溶出介質(zhì)制備方法、鹽酸溶液取表1中規(guī)定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得表1鹽酸溶液的配制pH值鹽酸（ml）、醋酸鹽緩沖液取表2中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml，搖 勻，即得。表2醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值醋酸鈉取樣量（g）2mol/L醋酸溶液取樣量（ml）2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸（114ml）用水稀釋至1000ml，搖勻，即得三、磷酸鹽緩沖液取L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的L氫氧化鈉溶 液混合，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。表3磷酸鹽緩沖液pH值L氫氧化鈉溶液（ml）0pH值L氫氧化鈉