癲癇中的氧化應(yīng)激

1、癲癇中的氧化應(yīng)激癲癇是腦部反復(fù)的、 自發(fā)的大腦皮層神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致 腦功能障礙的一種神經(jīng)性疾病， 是目前最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之 一。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，一般人群的年患病率約為05-07%，我國現(xiàn)有的癲癇患者不少于 900 萬1 。近年來，隨著廣大科研工 作者不懈的努力， 癲癇發(fā)病機(jī)制研究取得了明顯進(jìn)展， 為癲癇治 療提供了新的思路和方法， 氧化應(yīng)激機(jī)制的深入研究更是把保健 型藥物引入了癲癇治療機(jī)制中。1 癲癇的發(fā)病機(jī)制癲癇的發(fā)病機(jī)制至今尚未明了， 是一個非常復(fù)雜的過程， 總 的來說與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡、 與離子通道、 神 經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變有關(guān)。目前研究表明癲癇的產(chǎn)生與

2、腦部離子通道異常有直接的關(guān) 系，早期研究甚至把癲癇成為“離子通道病”， 眾多離子通道中 主要與癲癇發(fā)生的離子通道包括鈉離子通道、 鉀離子通道、 鈣離 子通道。染色體19q131位點上的基因一SCN1B基因突變，會導(dǎo) 致鈉離子通道B亞基細(xì)胞外免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)域中的半胱氨 酸殘基被色氨酸殘基取代，以致影響了 (3亞基對a亞基動力學(xué) 的調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致 鈉離子通道的反復(fù)開放，從而引起神經(jīng)元持 久過度興奮導(dǎo)致癲癇發(fā)作 2 。鉀離子通道的激活能夠?qū)е录?xì)胞 興奮性增高，神經(jīng)元興奮異常，進(jìn)而出現(xiàn)癲癇發(fā)作 3 。癲癇的 發(fā)作與鈣離子通道異常有直接的關(guān)系， 研究證明癲癇的發(fā)作與鈣 離子加速內(nèi)流和細(xì)胞去極化有關(guān)

3、4 ，而引起癲癇神經(jīng)元異常放 電的內(nèi)向電流主要為鈣離子電流，表明鈣離子通道通透性增加， 鈣離子內(nèi)流引起細(xì)胞持續(xù)的去極化，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作 5 。癲癇發(fā)作與神經(jīng)遞質(zhì)異常也有密切聯(lián)系， 如氨基酸、 單胺類 遞質(zhì)、乙酰膽堿、生物胺類神經(jīng)遞質(zhì)都有癲癇的發(fā)作有直接關(guān)系。 氨基酸類中Y -氨基丁酸和谷氨酸在癲癇發(fā)作中有顯著作用，Y -氨基丁酸受體的激活能產(chǎn)生長時間超極化， 引起丘腦皮環(huán)路中同 步放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作 6 ；谷氨酸在星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸合 成酶的缺陷， 導(dǎo)致谷氨酸早起胞內(nèi)合成增加， 后期出現(xiàn)胞外大量 釋放，大量谷氨酸鹽的聚集觸發(fā)癲癇的發(fā)作 7 。而單胺類遞質(zhì) 中多巴胺、去甲腎上腺素、 5- 羥

4、色胺都能對癲癇起抑制作用，乙 酰膽堿則起到致癇的作用。 其他的神經(jīng)遞質(zhì)還包括許多如參與致 癇的神經(jīng)遞質(zhì)還有腦啡肽、 P 物質(zhì)等；參與抑癇的神經(jīng)遞質(zhì)還有 膽囊收縮素、強(qiáng)啡肽等。神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定一致是維系細(xì)胞內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)平衡的基 礎(chǔ)，當(dāng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)由于各種原因?qū)е碌钠茐暮螅?細(xì)胞內(nèi)環(huán)境電解 質(zhì)平衡打亂，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的異常放電，觸發(fā)癲癇發(fā)作， 影響大腦功能。2 氧自由基的病理作用氧自由基又稱活性氧是機(jī)體內(nèi)重要的活性元素， 一般情況下 在機(jī)體內(nèi)代謝保持平衡，在抗菌、消炎、抗衰老、抑制腫瘤等方 面具有積極作用。 而當(dāng)有外源性毒性物質(zhì)侵入機(jī)體或者機(jī)體處于 疾病狀態(tài)時， 促氧化與抗氧化平衡被打破產(chǎn)生氧化

5、應(yīng)激， 氧化作 用過于強(qiáng)大引起傷害。 氧化應(yīng)激的氧化損傷主要通過脂質(zhì)過氧化 反應(yīng)損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞損傷；還能夠作用于氨基酸殘基，使 蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)改變，使其功能喪失，完成損傷效應(yīng)；氧自由基 能夠?qū)NA進(jìn)行共計，使DNA連斷裂，影響核苷酸的正常修飾， 造成損傷 8-10 。3 氧自由基在癲癇中的作用 癲癇是腦神經(jīng)元異常放電的一種病理表現(xiàn)， 反復(fù)腦部放電能 夠產(chǎn)生大量的氧自由基， 氧自由基過剩又會引起一系列的連鎖反 應(yīng)，近年來大量的實驗證明氧自由基與癲癇的產(chǎn)生、 發(fā)展和治療 有著密切的關(guān)系 11-12 。31 氧自由基在癲癇發(fā)生、發(fā)展中的作用Gulati K 等的實驗證明，當(dāng)癲癇發(fā)作時，腦部會

6、產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA,而抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH - PX )則明顯減少13。 由此推論癲癇的產(chǎn)生可能是由于神經(jīng)元異常放電， 引起氧自由基 堆積，氧化抗氧化失衡，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，膜上 離子通道受到損傷，導(dǎo)致鈉離子、鈣離子流動異常，鈣離子大量 內(nèi)流引發(fā)癲癇發(fā)作 14 。而在癲癇發(fā)作時， 黃嘌呤脫氫酶迅速轉(zhuǎn) 化為黃嘌呤氧化酶， 這一過程產(chǎn)生額外的氧自由基， 激活磷脂酶 產(chǎn)生游離脂肪酸和氧自由基， 加劇脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 15 。癲癇過 程中產(chǎn)生的大量的氧自由基能夠激活谷氨酸， 激活后的谷氨酸對 神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用， 從而引起或加劇癲

7、癇的發(fā)作。 這一結(jié) 果表明氧自由基能夠通過興奮性氨基酸作用于腦部中樞神經(jīng)系 統(tǒng)，從而誘發(fā)和加重癲癇的發(fā)作 16 。氧自由基對神經(jīng)元細(xì)胞的 作用可能與線粒體有關(guān)，通過影響線粒體功能，造成功能障礙， 導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的異常變化， 從而誘發(fā)或加重癲癇發(fā)作。 線粒體 是機(jī)體重要的自由基產(chǎn)生場所，主要原因與線粒體參與細(xì)胞代 謝、細(xì)胞的死亡調(diào)控、神經(jīng)遞質(zhì)合成和脂肪酸氧化等過程有關(guān) 17-18 。線粒體在參與這些過程中特別是氧化磷酸化過程中會產(chǎn)生 一些氧自由基， 正常狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)自有抗氧化系統(tǒng)會自行消除多 余氧自由基，但當(dāng)機(jī)體處于病態(tài)時，氧化抗氧化平衡失衡，氧自 由基過度堆積， 線粒體就能夠因為這些過多的氧自

8、由基再次受到 損傷， 引起一系列的細(xì)胞功能障礙參與疾病的病理變化。 癲癇發(fā) 作中谷氨酸的神經(jīng)毒性作用和鈣離子的過量內(nèi)流都會帶來大量 的氧自由基的產(chǎn)生， 過度的氧自由基堆積能夠影響線粒體內(nèi)三羧 酸循環(huán)和氧化磷酸化的過度運(yùn)轉(zhuǎn)， 影響能量的代謝。 過多的氧自 由基直接作用于線粒體膜表面脂質(zhì)過氧化， 從而破壞溶酶體膜結(jié) 構(gòu)，致使線粒體內(nèi)的脫氧核糖核酸酶釋放引起DNA連斷裂，另一方面線粒體中的DNA在喪失組織蛋白的保護(hù)作用后會催化DNA聚合酶，使線粒體內(nèi)DNA更易受到氧自由基的傷害。 同時氧自由基 對線粒體膜表面作用能夠?qū)е戮€粒體孔通透性轉(zhuǎn)變， 線粒體膜線粒體膜去極化導(dǎo)致 Cytc 從線粒體內(nèi)膜釋放到胞

9、漿中，激活半胱 天冬酶 9（ caspase- 9 ） ，活化的 caspase- 9 進(jìn)一步激活 caspase- 3 ， caspase- 3 激活其它一系列半胱天冬酶家族從而 引起DNA損傷，半胱天冬酶激活的脫氧核糖核酸酶（CAD ,凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）和核酸內(nèi)切酶 G可使DNA斷裂，誘導(dǎo)凋亡 19-22 。32 氧自由基在癲癇治療中的作用氧自由基在癲癇致病的過程中起到了重要的作用， 多項研究 發(fā)現(xiàn)針對氧自由基作用進(jìn)行有效干預(yù)能夠降低由氧自由基引起 的病理變化。 在癲癇治療中， 已有學(xué)者嘗試性應(yīng)用抗氧化劑用于 癲癇的動物實驗中， 取得了一定的治療和預(yù)防效果。 現(xiàn)階段用于 癲癇治療的抗氧化劑主要嘗試了兩個種類： 維生素類、 氧自由基 清除劑。 但目前抗氧化治療主要處在動物實驗階段，而且其效果也不甚理想，主要與氧自由基活性高、半衰期短有關(guān)，如需臨床 應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究和驗證 23-26 。4 展望癲癇的病理過程非常復(fù)雜需要多種致病因素的