第八章腫瘤遺傳學(xué)

1、腫瘤遺傳學(xué) 了解腫瘤遺傳機(jī)制及防治的科學(xué)了解腫瘤遺傳機(jī)制及防治的科學(xué) 2010年11月 Please mute Your cell phone! 當(dāng)前，腫瘤的治療效果已經(jīng)差強(qiáng)人意 但是，我們一直在追求更高的目標(biāo) 了解腫瘤發(fā)生機(jī)制能使其防治有的放矢 因此，相關(guān)研究方興未艾,并取得了許多成果 跟著我，認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性，了解腫瘤發(fā)生 的機(jī)制，分享腫瘤研究的最新成果 腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象Chapter 01 1.腫瘤病因中遺傳因素的證實(shí) v腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異 v腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象 1.1 腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異 1.2 腫瘤發(fā)病具有家族

2、聚集現(xiàn)象 癌家族癌家族 家族性癌家族性癌 指一個(gè)家系中某些惡性腫瘤的發(fā)病率高，發(fā)病年齡指一個(gè)家系中某些惡性腫瘤的發(fā)病率高，發(fā)病年齡 較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。 A.A.癌家族癌家族 19131913年年,Warthin,Warthin報(bào)道的癌家族報(bào)道的癌家族, ,又稱又稱G G家族家族. . 年齡早；年齡早； 5.5.符合常染色體顯性遺傳符合常染色體顯性遺傳 特點(diǎn)。特點(diǎn)。 Li-FraumeniLi-Fraumeni綜合征（綜合征（LFSLFS）是以）是以 乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈 ADAD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋還

3、患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋 肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌 ，腎上腺皮質(zhì)癌等。，腎上腺皮質(zhì)癌等。 B.家族性癌 是指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一種癌是指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一種癌, ,通常是較常見通常是較常見 的癌瘤的癌瘤, ,患者一級(jí)親屬發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群。患者一級(jí)親屬發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群。 例：例：12%12%25%25%的結(jié)腸癌患者都有家族史。的結(jié)腸癌患者都有家族史。 例：乳腺癌患者一級(jí)親屬發(fā)率高于一般群體例：乳腺癌患者一級(jí)親屬發(fā)率高于一般群體3 34 4倍。倍。 2. 某些腫瘤或綜合征是單基因遺傳的方式 v常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤 v常

4、染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征 2.1 AD的惡性腫瘤綜合征 v視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(MIM 180200)(MIM 180200) vWilmsWilms瘤（瘤（MIM194070MIM194070） A.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 v概述：概述：發(fā)病率發(fā)病率1/21000-1/10000,1/21000-1/10000,多在多在4 4歲以前發(fā)病，歲以前發(fā)病，20%20%的患的患 者者2 2歲前就診。歲前就診。 v遺傳機(jī)制：遺傳機(jī)制：13q1413q14缺失缺失 v臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：眼內(nèi)期眼內(nèi)期 繼發(fā)青光眼期繼發(fā)青光眼期 眼外蔓延期眼外蔓延期 全身轉(zhuǎn)移全身轉(zhuǎn)移

5、期期 v分類：分類：遺傳型遺傳型 非遺傳型非遺傳型 B. Wilms瘤 v概述：概述：發(fā)病率為發(fā)病率為1/100001/10000，3/43/4的腫瘤發(fā)生在的腫瘤發(fā)生在4 4歲以前，歲以前，90%90%在在 2020歲前發(fā)生。歲前發(fā)生。 v遺傳機(jī)制：遺傳機(jī)制：11p11p中間缺失中間缺失 v臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：常為無癥狀的上腹部腫塊，向脅部鼓出。表面光常為無癥狀的上腹部腫塊，向脅部鼓出。表面光 滑、實(shí)質(zhì)性，較固定，大者可超越腹部中線。早期不伴有其滑、實(shí)質(zhì)性，較固定，大者可超越腹部中線。早期不伴有其 它癥狀，常在嬰兒更衣或洗浴時(shí)被家長(zhǎng)或幼保人員偶然發(fā)現(xiàn)。它癥狀，常在嬰兒更衣或洗浴時(shí)被家長(zhǎng)或幼保人

6、員偶然發(fā)現(xiàn)。 2.2 AR的惡性腫瘤綜合征 vBloomBloom綜合征綜合征（MIM210900） v著色性干皮病著色性干皮病(MIM 278700) vFanconiFanconi貧血貧血（MIM227650） A.Bloom綜合征 n遺傳機(jī)制遺傳機(jī)制 基因定位于基因定位于15q26.115q26.1，編碼產(chǎn)物是，編碼產(chǎn)物是RecQ DNARecQ DNA解鏈酶家族成員。解鏈酶家族成員。 B.著色性干皮病 臨床特點(diǎn) C. Fanconi貧血 v分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：FAFA基因指導(dǎo)核酸外切酶，缺乏時(shí)，不能切基因指導(dǎo)核酸外切酶，缺乏時(shí)，不能切 除因紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體（除因紫

7、外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體（T-T).T-T). 患者染色體自發(fā)斷裂率增高，尤其以染色單患者染色體自發(fā)斷裂率增高，尤其以染色單 體畸變多見，雙著絲粒染色體、斷片、核內(nèi)復(fù)制也較常見。體畸變多見，雙著絲粒染色體、斷片、核內(nèi)復(fù)制也較常見。 3.多數(shù)實(shí)體瘤呈現(xiàn)多基因遺傳的方式 v 江蘇啟東地區(qū)肝癌的遺傳度（一級(jí)親屬）達(dá)江蘇啟東地區(qū)肝癌的遺傳度（一級(jí)親屬）達(dá)53.08%53.08% v 乳腺癌：母親和女兒均于絕經(jīng)期前患雙側(cè)乳腺癌者，乳腺癌：母親和女兒均于絕經(jīng)期前患雙側(cè)乳腺癌者， v 其一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將高達(dá)其一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將高達(dá)40-60%40-60% 芳烴羥化酶與肺癌芳烴羥化酶與肺癌 n芳烴羥化酶能在

8、體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，芳烴羥化酶能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴， 包括從吸煙獲得的各種芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。包括從吸煙獲得的各種芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。 這種酶的可誘導(dǎo)性在人群中呈多態(tài)性。這種酶的可誘導(dǎo)性在人群中呈多態(tài)性。 nAHHAHH誘導(dǎo)的多態(tài)性是肺癌易感性的重要遺傳因素。誘導(dǎo)的多態(tài)性是肺癌易感性的重要遺傳因素。 4. 染色體異常與腫瘤之間具有密切關(guān)系 染色體異常是癌細(xì)胞遺傳染色體異常是癌細(xì)胞遺傳 學(xué)的基本特征。學(xué)的基本特征。 細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是 產(chǎn)生腫瘤的根本原因產(chǎn)生腫瘤的根本原因 Boveri 1914Boveri 1914 4.1 腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)

9、目異常 v瘤細(xì)胞中染色體的增多或減少并非隨機(jī)，常見瘤細(xì)胞中染色體的增多或減少并非隨機(jī)，常見8 8，9 9， 1212，2121增多或增多或7 7，2222，Y Y減少。減少。 v非整倍體非整倍體是惡性腫瘤的重要標(biāo)志之一，但數(shù)目變化是惡性腫瘤的重要標(biāo)志之一，但數(shù)目變化 并不反映惡性程度。并不反映惡性程度。 。 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 斷裂斷裂環(huán)狀染色體環(huán)狀染色體 缺失缺失 雙著絲粒染色體雙著絲粒染色體 微小體微小體 重復(fù)重復(fù) 4.2 腫瘤細(xì)胞的染色體結(jié)構(gòu)異常 特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體 經(jīng)常出現(xiàn)于同一種腫經(jīng)常出現(xiàn)于同一種腫 瘤細(xì)胞中，對(duì)該腫瘤瘤細(xì)胞中，對(duì)該腫瘤 具有代表性的異常染具有代表性的異常

10、染 色體。色體。 非特異性標(biāo)記染色體非特異性標(biāo)記染色體 標(biāo)記染色體（標(biāo)記染色體（是指頻繁的出現(xiàn)是指頻繁的出現(xiàn) 于某種腫瘤細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)異常染色體。于某種腫瘤細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)異常染色體。 CML患者的費(fèi)城染色體 1. 1.作為作為CMLCML診斷依據(jù)，約診斷依據(jù)，約95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在Ph1 Ph1 染色體；染色體； 2.2.用于預(yù)后判斷用于預(yù)后判斷 Ph1 Ph1陰性陰性CMLCML對(duì)治療反應(yīng)差，對(duì)治療反應(yīng)差， 預(yù)后不佳；預(yù)后不佳； 3.3.用于早期診斷用于早期診斷 Ph1 Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)染色體先于臨床癥狀出現(xiàn) 。 臨床意義 其他特異性標(biāo)記染色體 Burki

11、ttBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(85%)(85%)肺癌肺癌 conclusion v腫瘤是可以遺傳的；腫瘤是可以遺傳的； v有些腫瘤是單基因遺傳（有些腫瘤是單基因遺傳（AD,ARAD,AR），有些是多基因遺傳），有些是多基因遺傳 v染色體畸變與腫瘤也有一定關(guān)系染色體畸變與腫瘤也有一定關(guān)系 腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制Chapter 02 原癌基因激活原癌基因激活+ +抑癌基因失活抑癌基因失活 癌基因癌基因是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸片斷，是由原癌是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸片斷，是由原癌 基因突變而來的?；蛲蛔兌鴣淼?。 原癌基因原癌基因是人和動(dòng)物細(xì)胞中固有的一類正?；颍ǔ２皇侨撕蛣?dòng)物細(xì)胞中固有

12、的一類正常基因，通常不 表達(dá)或低水平表達(dá)，在細(xì)胞增殖、分化或胚胎發(fā)育中具有表達(dá)或低水平表達(dá)，在細(xì)胞增殖、分化或胚胎發(fā)育中具有 重要功能。重要功能。 1. 原癌基因激活是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素 癌基因與原癌基因的區(qū)別 序列上高度同源；序列上高度同源； c-oncc-onc有內(nèi)含子，有內(nèi)含子，v-oncv-onc無內(nèi)含無內(nèi)含 子；子； v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc無無 ，但突變后可能致癌；，但突變后可能致癌； 癌基因的發(fā)現(xiàn) v19111911年年RousRous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉 瘤，幾十年后，他證實(shí)了病

13、原體為羅氏病毒，為此獲得瘤，幾十年后，他證實(shí)了病原體為羅氏病毒，為此獲得 19661966年的諾貝爾獎(jiǎng)。年的諾貝爾獎(jiǎng)。 v19701970年年Temin Temin 和和BatimoreBatimore證實(shí)證實(shí)RSVRSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，是一種反轉(zhuǎn)錄病毒， 獲獲19751975年諾貝爾獎(jiǎng)。年諾貝爾獎(jiǎng)。 v19761976年年H. VarmusH. Varmus和和J. M. BishopJ. M. Bishop研究小組發(fā)現(xiàn)研究小組發(fā)現(xiàn)RSVRSV中中 的致瘤基因是的致瘤基因是srcsrc基因。基因。 通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-rasH-ras。

14、原癌基因原癌基因 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子細(xì)胞凋亡調(diào)控因子轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 1.1 原癌基因按其產(chǎn)物功能可以分為五類 A.生長(zhǎng)因子 v 表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子 v轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-/ -/ v骨形成蛋白骨形成蛋白 v神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子 v成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 v粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞集落刺激因子 v粒細(xì)胞粒細(xì)胞- -巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子 v血小板衍生生長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子 v紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素 v血小板生成素血小板生成素 v肝細(xì)胞生長(zhǎng)因肝細(xì)胞生長(zhǎng)因 子子 . 作用：激活

15、作用：激活cylinDcylinD的表達(dá)的表達(dá) cellcell 正正 常常 過過 程程 被修飾過的被修飾過的 不完全受體不完全受體 無需配體，持續(xù)無需配體，持續(xù) 發(fā)出增殖信號(hào)發(fā)出增殖信號(hào) 正 常 增 值正 常 增 值 異 常 增 殖異 常 增 殖 erberb基因基因 增殖信號(hào)增殖信號(hào) 突變突變 B.生長(zhǎng)因子受體 C.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號(hào)傳遞體系促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號(hào)傳遞體系 Src D.轉(zhuǎn)錄因子 v轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor)(transcription factor)是一群能與基因是一群能與基因55端上有端上有 特定序列專一性結(jié)合，從而保證目的基因

16、以特定的強(qiáng)度在特特定序列專一性結(jié)合，從而保證目的基因以特定的強(qiáng)度在特 定的時(shí)間與空間表達(dá)的蛋白質(zhì)分子。定的時(shí)間與空間表達(dá)的蛋白質(zhì)分子。 vRNARNA聚合酶自身無法啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，只有當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子與聚合酶自身無法啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，只有當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子與RNARNA聚聚 合酶合酶形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物后，轉(zhuǎn)錄才能開始。形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物后，轉(zhuǎn)錄才能開始。 v轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，將細(xì)胞外信轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，將細(xì)胞外信 號(hào)轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的效應(yīng)。號(hào)轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的效應(yīng)。 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 因子因子 增殖基因增殖基因 使其不斷表使其不斷表 達(dá)達(dá), ,引起細(xì)引起細(xì) 胞增殖胞增殖

17、 CELL CELL CELL CELL mycmyc基因基因 編編 碼碼 刺刺 激激 CELL CELL CELL E.細(xì)胞凋亡調(diào)控因子 vbcl-2bcl-2在多種腫瘤中的表達(dá)已得到證實(shí)。一般來說，在多種腫瘤中的表達(dá)已得到證實(shí)。一般來說，bcl-2bcl-2 陽性的腫瘤要比陽性的腫瘤要比bcl-2bcl-2陰性的腫瘤預(yù)后好，但要除外某些陰性的腫瘤預(yù)后好，但要除外某些 前列腺癌。前列腺癌。 vbcl-2bcl-2可能與某些癌基因和病毒產(chǎn)生協(xié)同作用?？赡芘c某些癌基因和病毒產(chǎn)生協(xié)同作用。bcl-2bcl-2和和c-c- mycmyc的協(xié)同作用已經(jīng)在這兩種基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中得到證的協(xié)同作用已經(jīng)在這

18、兩種基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中得到證 實(shí)，這種包含實(shí)，這種包含bcl-2bcl-2和和c-mycc-myc兩種基因的小鼠比缺少其中任兩種基因的小鼠比缺少其中任 何一種基因的小鼠能夠更快地發(fā)生腫瘤。何一種基因的小鼠能夠更快地發(fā)生腫瘤。 原癌基因原癌基因 染色體重排染色體重排 基因突變基因突變基因擴(kuò)增 1.2 原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗蛴腥N機(jī)制 A. 基因突變(gene mutation) 膀胱癌細(xì)胞系的膀胱癌細(xì)胞系的rasras1212位位 G GG GC GC GT TC C 肺癌細(xì)胞系肺癌細(xì)胞系ras 61ras 61位位 C CA AG CG CT TG G 結(jié)腸癌細(xì)胞系結(jié)腸癌細(xì)胞系ras 12ras

19、 12位位 G GG GT GT GT TT T 乳房癌細(xì)胞系乳房癌細(xì)胞系ras 12ras 12位位 G GG GC C G GA AC C 基因突變是癌發(fā)生的早期事基因突變是癌發(fā)生的早期事 件，具有始動(dòng)的作用，但不件，具有始動(dòng)的作用，但不 足以引發(fā)腫瘤。足以引發(fā)腫瘤。 細(xì)胞癌基因中由于單個(gè)堿基細(xì)胞癌基因中由于單個(gè)堿基 突變?cè)斐删幋a蛋白的功能改突變?cè)斐删幋a蛋白的功能改 變，或使基因激活并出現(xiàn)功變，或使基因激活并出現(xiàn)功 能變異。能變異。 B. 基因擴(kuò)增 u在某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，癌基因擴(kuò)增是一個(gè)極常見在某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，癌基因擴(kuò)增是一個(gè)極常見 的特征，如前髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和這類病人

20、的白血的特征，如前髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和這類病人的白血 病細(xì)胞中，病細(xì)胞中，c-mycc-myc擴(kuò)增擴(kuò)增832832倍。倍。 u基因擴(kuò)增使其表達(dá)過量，一般發(fā)生在腫瘤的進(jìn)展階段。基因擴(kuò)增使其表達(dá)過量，一般發(fā)生在腫瘤的進(jìn)展階段。 擴(kuò)增的拷貝數(shù)與預(yù)后密切相關(guān)，擴(kuò)增越多則預(yù)后越差。擴(kuò)增的拷貝數(shù)與預(yù)后密切相關(guān)，擴(kuò)增越多則預(yù)后越差。 基因擴(kuò)增：正常細(xì)胞中，細(xì)胞癌基因只有一對(duì)，其基因擴(kuò)增：正常細(xì)胞中，細(xì)胞癌基因只有一對(duì)，其DNADNA不不 斷復(fù)制可使其拷貝數(shù)大量增加。斷復(fù)制可使其拷貝數(shù)大量增加。 基因擴(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)改變 MycMyc基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增 形成的均染區(qū)形成的均染區(qū) MycMyc基因擴(kuò)增形基因擴(kuò)增

21、形 成的雙微體成的雙微體 C. 染色體重排 原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活：由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活：由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基 因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來無活性或低表達(dá)的癌因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來無活性或低表達(dá)的癌 基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件附近基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件附近 。 形成融合基因：由于易位而改變了細(xì)胞癌基因的結(jié)構(gòu)并與其形成融合基因：由于易位而改變了細(xì)胞癌基因的結(jié)構(gòu)并與其 他高表達(dá)的基因形成所謂的他高表達(dá)的基因形成所謂的融合基因（融合基因（fusion genefusion gene），進(jìn)而），進(jìn)而

22、 原癌基因的正常調(diào)控作用減弱，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化原癌基因的正常調(diào)控作用減弱，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化 的功能。的功能。 a.原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活 8q24 8q24 轉(zhuǎn)移至轉(zhuǎn)移至14q32 14q32 c-mycc-myc與與IgH IgH 結(jié)合結(jié)合 c-myc c-myc 過量表達(dá)過量表達(dá) b.融合基因的產(chǎn)生 CMLCML中的特異性標(biāo)記染色體中的特異性標(biāo)記染色體Ph1Ph1染色體染色體 分類 癌基因 活化機(jī)制 人類的腫瘤 生長(zhǎng)因子 PDGF-鏈鏈sis過度表達(dá)過度表達(dá) 星形細(xì)胞星形細(xì)胞 ，骨肉瘤，乳腺癌等，骨肉瘤，乳腺癌等 FGFhst-1過度表達(dá)過度表達(dá) 胃癌，膠胃癌，膠 質(zhì)母細(xì)胞癌質(zhì)

23、母細(xì)胞癌 生長(zhǎng)因子受體 EGFR家族家族e(cuò)rb-B1過度表達(dá)過度表達(dá) 肺鱗癌，肺鱗癌， 腦膜瘤，卵巢癌等腦膜瘤，卵巢癌等 erb-B2基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增 乳腺癌，乳腺癌， 卵巢癌，肺癌，胃癌等卵巢癌，肺癌，胃癌等 erbB-3過度表達(dá)過度表達(dá) 乳腺癌乳腺癌 csf-1受體受體fms點(diǎn)點(diǎn) 突突 變變 白血病白血病 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 結(jié)合結(jié)合GTPH-ras基因突變基因突變 甲狀腺癌甲狀腺癌 ，膀胱癌等，膀胱癌等 K-ras基因突變基因突變 結(jié)腸癌、結(jié)腸癌、 肺癌、胰腺癌等肺癌、胰腺癌等 N-ras基因突變基因突變 白血病，白血病， 甲狀腺癌甲狀腺癌 細(xì)胞核調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)： 轉(zhuǎn)錄活化物轉(zhuǎn)錄活化物c-myc

24、易位易位 BurkittBurkitt 淋巴瘤淋巴瘤 N-nyc擴(kuò)擴(kuò) 增增 神經(jīng)母細(xì)神經(jīng)母細(xì) 胞瘤，肺小細(xì)胞癌胞瘤，肺小細(xì)胞癌 L-myc擴(kuò)增擴(kuò)增 肺小細(xì)胞肺小細(xì)胞 癌癌 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡 bclbcl 原癌基因種類、活化機(jī)制及相關(guān)腫瘤 2. 抑癌基因失活是導(dǎo)致腫瘤的二次打擊 抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG):tumor suppressor gene,TSG):通過抑制細(xì)胞過通過抑制細(xì)胞過 度生長(zhǎng)而遏制腫瘤形成的基因。又稱為抗癌基因，可誘導(dǎo)細(xì)度生長(zhǎng)而遏制腫瘤形成的基因。又稱為抗癌基因，可誘導(dǎo)細(xì) 胞分化，抑制細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和惡性

25、轉(zhuǎn)化。胞分化，抑制細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化。 1.1.該基因在與腫瘤相應(yīng)的正常組織中表達(dá)，但在該腫瘤中缺陷。該基因在與腫瘤相應(yīng)的正常組織中表達(dá)，但在該腫瘤中缺陷。 2.2.該基因?qū)肽[瘤時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)受抑或部分受抑。該基因?qū)肽[瘤時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)受抑或部分受抑。 認(rèn)定抑癌基因的條件認(rèn)定抑癌基因的條件 A.RB基因-第一個(gè)被克隆的抑癌基因 RbRb蛋白還可與一些病毒蛋白結(jié)合，如腺病毒的蛋白還可與一些病毒蛋白結(jié)合，如腺病毒的EIAEIA蛋白、蛋白、 HPV 16HPV 16的的E7 E7 蛋白、蛋白、SV 40SV 40的的T T抗原蛋白等，阻斷其致癌抗原蛋白等，阻斷其致癌 效應(yīng)。效應(yīng)。 DNADNA損

26、傷損傷 ATM/ATR 激活 Mdm2 磷酸化 不能結(jié)合p53，p53留在細(xì)胞核內(nèi)被磷酸化 P21表達(dá) P53影響P21的表達(dá) p21p21基因定位于基因定位于6p21.16p21.1，全長(zhǎng)，全長(zhǎng) 2.1kb2.1kb，編碼，編碼164164個(gè)氨基酸組個(gè)氨基酸組 成的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量成的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量 為為21 kDaa21 kDaa，P21P21蛋白是蛋白是p53p53作作 用的靶蛋白。用的靶蛋白。 P21P21可以通過抑制多種細(xì)胞周可以通過抑制多種細(xì)胞周 期蛋白與期蛋白與CDKCDK的復(fù)合物和增殖的復(fù)合物和增殖 細(xì)胞核抗原（細(xì)胞核抗原（PCNAPCNA）的活性）的活性 而直接作用

27、在而直接作用在S S期前或期前或S S期，期， 阻止阻止DNADNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞增的復(fù)制，抑制細(xì)胞增 殖。殖。 C. p21基因-p53的靶基因 D. p16基因-多種腫瘤抑制基因 vp16p16基因定位于基因定位于9p219p21，全長(zhǎng)，全長(zhǎng)8.5kb8.5kb，含有，含有3 3個(gè)外顯子，編個(gè)外顯子，編 碼碼148148個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為15.8 KDA15.8 KDA的蛋白的蛋白 質(zhì)。質(zhì)。 vP16 P16 蛋白可與蛋白可與CDK4CDK4、CDK6CDK6結(jié)合，抑制結(jié)合，抑制cyclinDcyclinD與與CDKCDK形成形成 具激酶活性的復(fù)合物

28、，阻斷該復(fù)合物對(duì)具激酶活性的復(fù)合物，阻斷該復(fù)合物對(duì)RbRb蛋白磷酸化，蛋白磷酸化， 使細(xì)胞停止于使細(xì)胞停止于G1G1期，對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控。期，對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控。 v如果如果p16p16基因發(fā)生突變或缺失，就解除了對(duì)基因發(fā)生突變或缺失，就解除了對(duì)cyclinD-cyclinD- CDK4CDK4復(fù)合物的抑制，使其發(fā)揮抑制復(fù)合物的抑制，使其發(fā)揮抑制pRBpRB的功能，細(xì)胞周的功能，細(xì)胞周 期中的期中的G1G1檢控點(diǎn)出現(xiàn)異常，細(xì)胞獲得無限增殖能力。檢控點(diǎn)出現(xiàn)異常，細(xì)胞獲得無限增殖能力。 E.nm23H1基因-腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 v產(chǎn)物為核苷二磷酸激酶產(chǎn)物為核苷二磷酸激酶A A，是合成三磷酸核苷酸的

29、重要酶。，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。 v該酶可與該酶可與G G蛋白結(jié)合，有調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞和影響微管聚合生成蛋白結(jié)合，有調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞和影響微管聚合生成 的功能作用，從而影響癌的轉(zhuǎn)移。的功能作用，從而影響癌的轉(zhuǎn)移。 G1a G1b G1c G1d S G2 M G0 PDGFREGFR p53 p16,p15 p21 p27 pRB p21 p27 CyclinD CyclinE CyclinE CyclinA CyclinA,B E2F 小結(jié)：腫瘤抑制基因及其作用時(shí)間 抑癌基因機(jī)制抑癌基因機(jī)制衰老衰老 抑癌基因是一把雙刃劍 腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因 單克隆起源單克隆起源二次突變二次突變多步驟損傷多步驟損傷 腫瘤是突變細(xì)胞腫瘤是突變細(xì)胞 的單克隆增殖細(xì)的單克隆增殖細(xì) 胞群胞群 一個(gè)正常的體細(xì)一個(gè)正常的體細(xì) 胞需要經(jīng)過兩次胞需要經(jīng)過兩次 或以上的突變才或以上的突變才 能轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)能轉(zhuǎn)化為惡性細(xì) 胞。胞。 腫瘤的發(fā)生是一腫瘤的發(fā)生是一 個(gè)多因素，多階個(gè)多因素，多階 段的過程段的過程 SCENE 3.目前流行的腫瘤發(fā)生的三種遺傳學(xué)說 3.1 單克隆起源學(xué)說 致癌因