結核病的診斷和治療（專家共識）

1、結核病的診斷和治療結核病的診斷和治療 2 結核病的發(fā)展史結核病的發(fā)展史 l18世紀中葉隨著工業(yè)革命的興起，勞動力迅速 集中于城市，增加了結核病的傳染機會，當時 倫敦結核病患者死亡率高達90010萬。 3 結核病的發(fā)展史結核病的發(fā)展史 l1869年法國的Villemin通過動物實驗證明結核 病為傳染性疾病 l1882年科赫發(fā)現(xiàn)了結核菌，明確了結核菌是 結核病的致病菌，為結核病的預防、診斷、治 療的進一步研究奠定了基礎； 4 結核病的發(fā)展史結核病的發(fā)展史 l1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素 l1951年發(fā)現(xiàn)異煙肼 l1965年發(fā)現(xiàn)利福平 l在聯(lián)合化療原則指導下，新發(fā)現(xiàn)結核病的治愈 率達到95%。 5 目前形勢

2、：全球惡化目前形勢：全球惡化 l20世紀80年代中期以后，結核病出現(xiàn)了全球 惡化趨勢。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1993年 宣布結核病處于“全球緊急狀態(tài)” 6 結核病再次流行的原因（一）結核病再次流行的原因（一） l人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行 l多重耐藥結核分枝桿菌感染的增多 l貧窮 l人口增長 l移民增加 7 結核病再次流行的原因（二）結核病再次流行的原因（二） l盲目樂觀 l政府忽視 8 全球疫情全球疫情 l全球約有三分之一的人（約20億）曾受到結核 分枝桿菌的感染 l結核病的流行狀況與經濟水平大致相關，即結 核病的高流行與國民生產總值（GDP）的低 水平相對應 l全球80以上的結

3、核病集中在印度、中國、俄 羅斯、南非、秘魯?shù)?2個國家。 9 10 我國疫情我國疫情 l據(jù)WHO 2008年全球結核病控制報告估計， 2006年我國結核病發(fā)病人數(shù)為131萬，占全球 的14.3%，位居全球第二位，是全球22個結核 病高負擔國家之一。 l2010年全國第五次結核病流行病學現(xiàn)場調查 結果顯示與2000年相比，全國肺結核患病率 繼續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢， 15歲及以上人群肺結核 的患病率由2000年的466/10萬降至2010年的 459/10萬， 11 我國疫情我國疫情 l其中傳染性肺結核患病率下降尤為明顯，由 2000年的169/10萬下降到66/10萬。 l但是調查結果也反映出在我國防

4、治領域存在的 一些問題。 12 我國疫情我國疫情 一、是肺結核疫情地區(qū)間差異顯著。西部地區(qū)傳染性肺結核患病率 約為中部地區(qū)的1.7倍和東部地區(qū)的2.4倍；農村地區(qū)患病率約為 城鎮(zhèn)地區(qū)的1.6倍。 二、是肺結核患者耐多藥率為6.8%，與其他國家相比仍十分嚴重。 三、是肺結核患者中有癥狀者就診比例僅為47%，患者重視程度不 夠。 四、是已經發(fā)現(xiàn)的患者規(guī)則服藥率僅為59%，服藥依從性有待提高。 五、是公眾結核病防治知識知曉率僅為57%。 13 結核病的病原學結核病的病原學(1) l結核分結核分枝枝桿菌（桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是結核病的病原菌，在分類學）是結核病的

5、病原菌，在分類學 上屬于原核生物界、厚壁菌門、放線菌綱、放上屬于原核生物界、厚壁菌門、放線菌綱、放 線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。 14 結核病的病原學結核病的病原學(2) l一般將結核分枝桿菌分為人型、牛型、非洲型一般將結核分枝桿菌分為人型、牛型、非洲型 和鼠型四類。和鼠型四類。 l人類肺結核的致病菌人類肺結核的致病菌90%以上為人型結核分枝以上為人型結核分枝 桿菌。少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌桿菌。少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌 15 病原學病原學_生物學特性生物學特性(1) l1.多形性：典型的結核分枝桿菌是細長稍彎曲， 兩端圓形的桿菌，痰標本中的結核分枝桿菌

6、可 呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、棒狀等 多種形態(tài)。 16 病原學病原學_生物學特性生物學特性(1) l1.多形性：典型的結核分枝桿菌是細長稍彎曲， 兩端圓形的桿菌，痰標本中的結核分枝桿菌可 呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、棒狀等 多種形態(tài)。 17 病原學病原學_生物學特性生物學特性(2) l2.抗酸性：結核分枝桿菌耐酸染色呈紅色，可 抵抗鹽酸酒精的脫色作用，故稱為為抗酸桿菌。 l一些非結核分枝桿菌也呈現(xiàn)抗酸性，二者的鑒 別需要通過特殊的菌種鑒定方法。 l一般細菌無抗酸性，因此抗酸染色是鑒別分枝 桿菌和其他細菌的方法之一。 18 病原學病原學_生物學特性生物學特性(3) l3.生長緩

7、慢：結核分枝桿菌的增代時間為14 20小時。結核分枝桿菌對營養(yǎng)有特殊要求，為 需氧菌，但5%10%的CO2 能刺激其生長， 適宜生長溫度為37 ，培養(yǎng)時間耗時長，一 般24周。 19 病原學病原學_生物學特性生物學特性(4) l4.抵抗力強：結核分枝桿菌對干燥、冷、酸、 堿等抵抗力強。 l濕熱805分鐘 、951分鐘或煮沸1005分 鐘可； l5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液需要24小時 l70%酒精2分鐘內 l太陽光直射下痰中結核分枝桿菌經27小時即 可被殺死，10W紫外線燈距照射物0.51m， 照射30分鐘具有明顯殺菌作用。 20 結核病的發(fā)生與發(fā)展結核病的發(fā)生與發(fā)展(1) l結核分枝桿菌肺

8、泡巨噬細胞生長繁殖肺 組織炎性病變稱為原發(fā)病灶。 l原發(fā)病灶中的結核分枝桿菌沿著肺內引流淋巴 管到達肺門淋巴結,引起淋巴結腫大。原發(fā)病 灶和腫大的氣管支氣管淋巴結合稱為原發(fā)綜合 征或原發(fā)性結核。 21 結核病的發(fā)生與發(fā)展結核病的發(fā)生與發(fā)展(2) 原發(fā)病灶 結核菌 大部分被 消滅 少量處于 休眠 持續(xù)休眠 繼發(fā)結核 病 22 結核病的病理（結核病的病理（1） l基本病理變化是炎性滲出、增生和干酪樣壞死。 l病理過程特點是破壞與修復常同時進行 23 結核病的病理（結核病的病理（2） l滲出為主的病變，表現(xiàn)為局部中性粒細胞浸潤， 繼之由巨噬細胞及淋巴細胞取代 l主要出現(xiàn)在結核性炎癥初期階段或病變惡化

9、復 發(fā)時 lX線：云絮狀 24 結核病的病理（結核病的病理（3） l增生為主的病變表現(xiàn)為典型的結核結節(jié)，直徑 約為0.1mm，數(shù)個融合后肉眼能見到，由淋巴 細胞、上皮樣細胞、朗漢斯巨細胞以及成纖維 細胞組成。 l增生為主的病變發(fā)生在機體抵抗力較強、病變 恢復階段。 lX線：密度高，纖維索條、結節(jié)、結核球 25 結核病的病理（結核病的病理（4） l干酪壞死病變鏡檢為紅染無結構的顆粒狀物， 含脂質多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故 稱干酪樣壞死 l干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結核分枝桿菌 毒力強、感染菌量多、機體超敏反應增強、抵 抗力低下的情況。 lX線：大片實變、壞死形成空洞 26 結核病的病理

10、（結核病的病理（4） l干酪壞死病變鏡檢為紅染無結構的顆粒狀物， 含脂質多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故 稱干酪樣壞死 l干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結核分枝桿菌 毒力強、感染菌量多、機體超敏反應增強、抵 抗力低下的情況。 lX線：大片實變、壞死形成空洞 27 28 29 30 臨床癥狀（臨床癥狀（1）全身癥狀全身癥狀 l發(fā)熱為最常見癥狀，多為長期午后潮熱， l倦怠乏力 l盜汗 l食欲減退和體重減輕等 l育齡女性患者可以有月經不調。 31 臨床癥狀（臨床癥狀（2）呼吸系統(tǒng)癥狀呼吸系統(tǒng)癥狀 l1咳嗽咳痰：是肺結核最常見癥狀。 l2咯血：約1/31/2的患者有咯血。 l3胸痛：結核累及胸膜時可表

11、現(xiàn)胸痛，為胸 膜樣胸痛。隨呼吸運動和咳嗽加重。 l4呼吸困難：多見于干酪樣肺炎和大量胸腔 積液患者。 32 臨床癥狀（臨床癥狀（3）肺外結核癥狀肺外結核癥狀 l結腦 l結腹 l腸結核 l淋巴結核 33 體征體征 l慢性消耗病容，營養(yǎng)不良 l貧血 l肺部體征視病變性質和范圍：結核性胸膜炎出 現(xiàn)胸水時可出現(xiàn)胸腔積液的相應體征。 l少數(shù)患者可以有類似風濕熱樣表現(xiàn)，多見于青 少年女性，常累及四肢大關節(jié)，在受累關節(jié)附 近可見結節(jié)性紅斑或環(huán)形紅斑，間歇出現(xiàn)，稱 為結核性風濕熱。 l肺外結核的相應體征:結腦、結腹、腸結核. 34 結核病的診斷結核病的診斷 結核病的臨床診斷結核病的臨床診斷 結核病影象學診斷結

12、核病影象學診斷 結核病的實驗室檢查結核病的實驗室檢查 35 結核病的臨床診斷結核病的臨床診斷 病史特點病史特點 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 體征體征 36 下列情況警惕結核病存在下列情況警惕結核病存在- - 近期有結核病接觸史、尤其是與排菌肺結核病近期有結核病接觸史、尤其是與排菌肺結核病 人密切接觸者人密切接觸者 近期反復感冒遷延不愈者、或出現(xiàn)咳嗽兩周以近期反復感冒遷延不愈者、或出現(xiàn)咳嗽兩周以 上及上及/或痰中帶血以及咯血者?；蛱抵袔а约翱┭?。 37 警惕下列情況結核病存在警惕下列情況結核病存在- - 患有與結核病相關疾病、出現(xiàn)結核中毒癥狀者?；加信c結核病相關疾病、出現(xiàn)結核中毒癥狀者。 有肺外結核史

13、、出現(xiàn)呼吸道癥狀者。有肺外結核史、出現(xiàn)呼吸道癥狀者。 做過胃大部切除術、近期有遷延不愈的呼吸道做過胃大部切除術、近期有遷延不愈的呼吸道 癥狀者。癥狀者。 38 警惕下列情況結核病存在警惕下列情況結核病存在- - 長期激素治療或用免疫抑制劑長期激素治療或用免疫抑制劑 近期內生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng)近期內生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng) 傷、營養(yǎng)不良、妊娠、分娩伴持續(xù)傷、營養(yǎng)不良、妊娠、分娩伴持續(xù) 呼吸道癥狀者。呼吸道癥狀者。 39 警惕下列情況結核病存在警惕下列情況結核病存在- -（4 4） 皰疹性結膜角膜炎皰疹性結膜角膜炎 結節(jié)性紅斑結節(jié)性紅斑 全身風濕性疼痛全身風濕性疼痛應警惕發(fā)生結核病。應警惕發(fā)生

14、結核病。 40 結核病的結核病的 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 健康體檢發(fā)現(xiàn)健康體檢發(fā)現(xiàn) 自行就診自行就診 相關科室轉診相關科室轉診 41 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（1） X線診斷：胸片及胸透線診斷：胸片及胸透 胸部胸部CT診斷診斷 超聲診斷超聲診斷 42 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（2） l病變好發(fā)于雙肺上葉尖段、后段、下葉尖段及 后基底段， l結核病多呈慢性經過，因此經常滲出、增殖、 硬結、鈣化多種性質病變并存 l病變進展、吸收緩慢 l病變干酪液化經支氣管排出后形成空洞病變， 并伴有引流支氣管像，病變沿支氣管播散是結 核病惡化的常見表現(xiàn) 43 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（

15、3） 滲出病變：云絮狀滲出病變：云絮狀 增殖病變：結節(jié)，斑點增殖病變：結節(jié)，斑點 44 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（4） 干酪病變：顆粒，結節(jié)，團塊，大片實變干酪病變：顆粒，結節(jié)，團塊，大片實變 直徑直徑5mm顆粒，顆粒，1cm結節(jié)結節(jié) 2-4cm結核球結核球 一個段，葉實變一個段，葉實變 纖維條索，鈣化灶纖維條索，鈣化灶 空洞空洞 45 46 47 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（5） 原發(fā)性肺結核：原發(fā)綜合征原發(fā)性肺結核：原發(fā)綜合征 原發(fā)病灶原發(fā)病灶+引流淋巴管炎引流淋巴管炎+腫大肺門淋巴結腫大肺門淋巴結 血播性肺結核：彌漫分布結節(jié)狀陰影血播性肺結核：彌漫分布結節(jié)狀陰影

16、 急性急性 三均勻（大小，密度，分布）三均勻（大小，密度，分布） 慢性慢性 三不均勻三不均勻 48 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（6） 繼發(fā)性肺結核：繼發(fā)性肺結核： 浸潤性浸潤性 有可逆病變有可逆病變 纖維空洞纖維空洞基本無可逆病變基本無可逆病變 干酪肺炎干酪肺炎大片濃密的陰影大片濃密的陰影 49 肺結核的影象學診斷（肺結核的影象學診斷（7） 結核性胸膜炎：結核性胸膜炎： 密度均勻一致，邊界清楚密度均勻一致，邊界清楚 典型形態(tài)：外高內低反拋物線典型形態(tài)：外高內低反拋物線 不典型：膈肌抬高，不典型：膈肌抬高，D D型，梭形型，梭形 50 51 52 53 54 55 56 57 58

17、胸部CT診斷 CT檢查在結核診斷中的作用：檢查在結核診斷中的作用： 發(fā)現(xiàn)胸部隱蔽部位病變發(fā)現(xiàn)胸部隱蔽部位病變 有利于發(fā)現(xiàn)胸片尚不能明確有利于發(fā)現(xiàn)胸片尚不能明確 的空洞。的空洞。 59 胸部CT診斷 CT值測定有助于明確病灶的性質。值測定有助于明確病灶的性質。 CT引導下肺穿刺有助肺部疾病的鑒引導下肺穿刺有助肺部疾病的鑒 別。別。 60 胸部CT診斷（3） 滲出病變滲出病變 中央密度稍高、周邊密中央密度稍高、周邊密 度略低的特點、且度略低的特點、且縱膈窗縱膈窗往往往往陰影陰影 消失消失、CT值值1020Hu。 61 胸部CT診斷（4） 干酪病變干酪病變 干酪性肺炎：密度增高且不均勻、其內可有融解

18、干酪性肺炎：密度增高且不均勻、其內可有融解 區(qū)、鈣化點、區(qū)、鈣化點、CT值范圍較大一般值范圍較大一般2030Hu、 低密度區(qū)可達低密度區(qū)可達-300H以下。以下。 62 胸部CT診斷（5） 增殖病變增殖病變 點片狀、纖維條索狀陰影。顯示密點片狀、纖維條索狀陰影。顯示密 度較高且不均勻、度較高且不均勻、CT值值1030Hu。 63 胸部CT診斷（6） 結核球結核球 因形成纖維包膜、因形成纖維包膜、CT片可見周邊密度稍高的片可見周邊密度稍高的 球形陰影、亦可見鈣化灶沉積，中心可有溶解球形陰影、亦可見鈣化灶沉積，中心可有溶解 或空洞、或空洞、CT值值1090Hu。 實驗室診斷實驗室診斷 細菌學檢查細

19、菌學檢查 涂片涂片 集菌集菌 培養(yǎng)（藥敏試驗，菌種鑒定）培養(yǎng)（藥敏試驗，菌種鑒定） 實驗室診斷（實驗室診斷（2） 涂片或集菌判斷標準：涂片或集菌判斷標準： 陰性（）陰性（） 300個視野以上未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌個視野以上未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌 可疑（可疑（） 300個視野內僅見個視野內僅見12條抗酸桿菌條抗酸桿菌 陽性（）陽性（） 100個視野內有個視野內有39條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+） 平均平均10個視野內有個視野內有19條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+）平均每視野內有）平均每視野內有19條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+）每視野內抗酸桿菌）每視野內抗酸桿菌10條條 實驗室診斷（實驗室診斷（3） l結核菌培養(yǎng)及菌種鑒

20、定 快速培養(yǎng)： 羅氏培養(yǎng)： 菌種鑒定： 藥敏試驗： 羅氏培養(yǎng)羅氏培養(yǎng) l優(yōu)點： 診斷的金標準 實驗室條件要求低 成本低廉 l缺點： 耗時長，培養(yǎng)陽性 ，再做藥敏，需8-12 周 實驗室診斷（實驗室診斷（5） PCR是一種特定的是一種特定的DNA片段體外擴增技術，片段體外擴增技術， 即利用即利用DNA片段技術，檢測結核菌片段技術，檢測結核菌DNA的方的方 法。法。 特點：快速、敏感、特異特點：快速、敏感、特異 缺點：無法區(qū)分死菌，活菌。仍存在假陽性、缺點：無法區(qū)分死菌，活菌。仍存在假陽性、 假陰性的現(xiàn)象假陰性的現(xiàn)象 實驗室診斷（實驗室診斷（7） 腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶(Adenosin Deami

21、nase-ADA)： 結核病時結核病時T淋巴細胞受到刺激，淋巴細胞受到刺激， 向母細胞方向向母細胞方向 轉化轉化ADA活性升高，故測定活性升高，故測定ADA活性對結核病的活性對結核病的 診斷有重要意義，尤其是在漿膜腔積液中的診斷診斷有重要意義，尤其是在漿膜腔積液中的診斷 價值更高。價值更高。 實驗室診斷（實驗室診斷（8） ADA檢測是診斷結核性胸，腹膜炎，鑒別是診斷結核性胸，腹膜炎，鑒別 良、惡性胸腹水的有效方法。本所采用比色法良、惡性胸腹水的有效方法。本所采用比色法 測定胸水測定胸水ADA，顯示胸水，顯示胸水ADA45u/L提示為提示為 結核性，且結核性胸水與血清結核性，且結核性胸水與血清A

22、DA比值大于比值大于1。 結核菌素試驗（結核菌素試驗（1） l純蛋白衍生物（純結核菌素）： 從結核 菌培養(yǎng)液中提取結核蛋白，制成純蛋白衍生物 即PPD(Purified Protein Derirative ,PPD)。 l選擇左側前臂屈側中上部1/3處，0.1ml（5IU） 皮內注射， 4872小時觀察和記錄結果。手 指輕觸硬結邊緣，測量硬結的橫徑和縱徑，得 出平均直徑（橫徑+縱徑）/2，而不是測量 紅暈直徑，硬結為特異性變態(tài)反應，而紅暈為 非特異性反應。 結核菌素試驗（結核菌素試驗（2） l硬結直徑4mm為陰性 l59mm為弱陽性 l1019mm為陽性， l20mm或雖20mm但局部出現(xiàn)水

23、泡和淋巴管 炎為強陽性反應。 結核菌素試驗（結核菌素試驗（2） 流行病學流行病學調查調查 結核病的診斷和鑒別診斷結核病的診斷和鑒別診斷 健康兒童，健康兒童，3歲以下者為接種卡介苗可做結核菌素試驗歲以下者為接種卡介苗可做結核菌素試驗 結核菌素試驗（結核菌素試驗（3）陽性的意義陽性的意義 結核菌素強陽性伴有肺部病灶時，則支持結核結核菌素強陽性伴有肺部病灶時，則支持結核 病的診斷，但胸部病的診斷，但胸部X線正常者表示對結核菌感線正常者表示對結核菌感 染反應強烈，可予以結核病預防化療。染反應強烈，可予以結核病預防化療。 結核菌素試驗（結核菌素試驗（4）陽性的意義陽性的意義 結核菌素試驗呈一般陽性反應僅

24、表示有結核菌結核菌素試驗呈一般陽性反應僅表示有結核菌 感染勿需治療。感染勿需治療。 對結核菌素試驗新近陽性者，應視為結核菌新對結核菌素試驗新近陽性者，應視為結核菌新 感染者。感染者。 結核菌素試驗（結核菌素試驗（5）陰性的意義陰性的意義 未感染結核菌未感染結核菌 結核菌素皮試液失效結核菌素皮試液失效 結核菌感染結核菌感染4-8周內，變態(tài)反應尚未形成周內，變態(tài)反應尚未形成 急性傳染病，病情危重急性傳染病，病情危重 免疫功能低下疾病或正在應用免疫抑制劑免疫功能低下疾病或正在應用免疫抑制劑 結節(jié)病，腫瘤，老人反應結節(jié)病，腫瘤，老人反應 實驗室診斷（實驗室診斷（6） l抗結核抗體 一般是以結核菌菌體特

25、異性蛋白作為抗原，檢 測其特異性抗體的存在而對結核病做出診斷， 特點是簡便快速，但受患者免疫狀態(tài)等因素的 限制，其敏感性及特異性均未達到理想水平 結核血清診斷試劑所用的抗原結核血清診斷試劑所用的抗原 Mycobacterial sonicates 分枝桿菌超聲波降解標本 Extracted glycolipids萃取的醣脂類 Purified protein derivative 純化蛋白衍生物 Antigen 5 (38 kDa antigen) 38 kDa蛋白抗原，或抗原5 A60 antigen 抗原A60 45/47-kDa antigen complex 45/47 kDa 抗原

26、Antigen Kp90 抗原 Kp90 30 kDa antigen 30 kDa 蛋白抗原 P32 antigen P32 抗原 Cord factor (trehalose dimycolate) 繩索因子 Lipoarabinomannan 磷脂阿拉伯甘露聚糖 l 基本原理 機體感染結核桿菌以后，存在于血液中的特異性淋巴細胞會在 再次接觸結核桿菌特異性抗原時，產生和分泌IFN-。通過定量檢 測釋放的IFN-的水平或計數(shù)可以有效釋放IFN-的細胞，可以對結 核桿菌的感染情況做出判斷。 l 基于全血的IGRA技術 QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-IT，澳大利

27、亞Cellesis） l 基于外周血單核細胞的IGRA技術 T-SPOT.TB（英國Oxford Immunotec ） 干擾素釋放分析（IGRA）技術 內窺鏡檢查內窺鏡檢查-纖維支氣管鏡（纖維支氣管鏡（1） X線檢查有可疑支氣管結核或支氣管阻塞征象，線檢查有可疑支氣管結核或支氣管阻塞征象， 有助于發(fā)現(xiàn)支氣管內膜結核和肉芽腫，并可直有助于發(fā)現(xiàn)支氣管內膜結核和肉芽腫，并可直 接確定支氣管內膜結核的部位，性質和嚴重程接確定支氣管內膜結核的部位，性質和嚴重程 度及有否淋巴結支氣管瘺，食道氣管瘺。度及有否淋巴結支氣管瘺，食道氣管瘺。 內窺鏡內窺鏡 -纖維支氣管鏡（纖維支氣管鏡（2） 幫助幫助X胸部線檢

28、查無異常發(fā)現(xiàn)而痰菌陽性者尋胸部線檢查無異常發(fā)現(xiàn)而痰菌陽性者尋 找結核病灶，留取各種標本進行組織學、細菌找結核病灶，留取各種標本進行組織學、細菌 學檢查，尋找咯血原因和出血部位。學檢查，尋找咯血原因和出血部位。 鏡下對支氣管內膜結核的潰瘍、肉芽腫瘺孔鏡下對支氣管內膜結核的潰瘍、肉芽腫瘺孔 直接用藥直接用藥 內窺鏡內窺鏡 -胸腔鏡胸腔鏡 直接觀察胸膜腔病變和診斷胸膜疾病?？刹橹苯佑^察胸膜腔病變和診斷胸膜疾病。可查 明復發(fā)性自發(fā)性氣胸及或結核性膿胸的病因，明復發(fā)性自發(fā)性氣胸及或結核性膿胸的病因， 觀察肺，胸膜破口的部位，范圍，選擇治療的觀察肺，胸膜破口的部位，范圍，選擇治療的 方法，確定引流管最佳部

29、位，有助于胸膜腔病方法，確定引流管最佳部位，有助于胸膜腔病 變診斷和治療。變診斷和治療。 活體組織檢查活體組織檢查 淋巴結的穿刺或活檢，肺活檢和胸膜活淋巴結的穿刺或活檢，肺活檢和胸膜活 檢進行病理檢查均有助于結核病及疑難病檢進行病理檢查均有助于結核病及疑難病 例的診斷。例的診斷。 菌陰肺結核的診斷菌陰肺結核的診斷 l中華醫(yī)學會結核病學會制定了診斷菌陰肺結核的8條依據(jù)： 典型肺結核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)。 抗結核治療有效。 臨床可排除其它非結核性肺部疾患。 PPD（5IU）強陽性；血清抗結核抗體陽性。 痰結核菌PCR+探針檢測呈陽性。 肺外組織病理證實結核病變。 BALF檢出抗酸分枝桿菌。 支氣

30、管或肺部組織病理證實結核病變。 具備中的3項或中的任何1項可確診。 典型肺結核臨床癥狀和胸部典型肺結核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)線表現(xiàn) l胸部X線表現(xiàn) l多發(fā)生在上葉尖后段、下葉背段、后基底段 l病變可局限也可多肺段侵犯 l多形態(tài)表現(xiàn)，可同時呈現(xiàn)滲出、增殖、纖維、干酪和鈣化 l易合并空洞 l可伴有支氣管播散灶 l可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連 l成球形病灶時，直徑多小于3cm，周圍可有衛(wèi)星灶，內側端可 有引流支氣管征 l病變吸收慢（一個月內變化較?。?抗結核治療有效抗結核治療有效 l試驗性抗結核治療的適應癥：排除其他疾病， 高度懷疑肺結核病 l患者的知情同意： l癥狀改善在前（幾天 兩周），胸片改

31、善在后 （13個月） l試驗性抗結核治療的時間：3個月 臨床可排除其它非結核性肺部疾患臨床可排除其它非結核性肺部疾患 l肺炎：給與充分的抗炎治療 l肺癌：肺穿刺活檢 l其他少見疾病： 肺外組織病理證實結核病變。肺外組織病理證實結核病變。 l根據(jù)結核病的發(fā)生學， 原發(fā)感染之后的細菌 可以在許多器官和組織內播散及生存，它們生 長的部位是由毛細血管的發(fā)達程度和血液供給 量決定的，肺是細菌進入血行的首選門戶。 l肺外組織器官易罹患結核病的順序是：腎、骨、 附睪(卵巢、輸卵管)和腎上腺 結核病的診斷程序（結核病的診斷程序（1） l初篩 l確診 l病變性質的判定 l分類 結核病的診斷程序（結核病的診斷程序

32、（3）病變性質的判定病變性質的判定 臨床確診為結核病后，要對病變性質進行估計， 為進一步的治療提供依據(jù)。病變性質的判定主 要依據(jù)痰菌檢查和影像學檢查。痰菌陽性的患 者，肯定有活動性病變，一定要強化治療；菌 陰患者要結合影像學資料分析。 X線病變活動程度判斷線病變活動程度判斷 滲出為主病變滲出為主病變 活動活動 干酪為主病變干酪為主病變 以顆粒、小結節(jié)病變組成密集影、密度高、以顆粒、小結節(jié)病變組成密集影、密度高、 邊清為穩(wěn)定病變。邊清為穩(wěn)定病變。 干酪病變干酪病變境界模糊示病變活動。境界模糊示病變活動。 X線病變活動程度判斷線病變活動程度判斷 結核球結核球 周邊清晰、內無融解示穩(wěn)定。周邊清晰、內

33、無融解示穩(wěn)定。 周周 圍有滲出或內有融解示病變活動圍有滲出或內有融解示病變活動。 干酪性肺炎或實變內有融解為病變活動。干酪性肺炎或實變內有融解為病變活動。 X線病變活動程度判斷線病變活動程度判斷 以增殖為主的病變表示病變在好轉、穩(wěn)定中以增殖為主的病變表示病變在好轉、穩(wěn)定中 纖維硬結、鈣化纖維硬結、鈣化 病變穩(wěn)定、靜止病變穩(wěn)定、靜止 空洞空洞 除凈化空洞外，均為活動除凈化空洞外，均為活動 結核病的治療結核病的治療 結核病的治療結核病的治療 l1.治療原則治療原則 早期、規(guī)律、聯(lián)合、適量、全程。整個治療方 案分強化和鞏固兩個階段。 前言前言 l化學治療是結核病治療的基本療法 結核病的有效控制與化療

34、藥物的發(fā)明、化療理 論的進步密切相關 1944年：鏈霉素 1952年：異煙肼 1965年：利福平 短程化療理論指導下初治肺結核的治愈率可達 到95% 細菌學基礎細菌學基礎 lMitchson的菌群學說 宿主體內的結核分枝桿菌按生長代謝速度分為A、B、C、 D四群。 A群為快速生長菌群，代謝旺盛，多存在于巨噬細胞以 外的空洞或干酪病灶中，多數(shù)抗結核藥物對其有效， 其中異煙肼的作用最強，利福平次之 B菌群為存在于巨噬細胞內酸性環(huán)境中生長緩慢的菌群， 吡嗪酰胺對該菌群最敏感，發(fā)揮作用最強 C菌群為大部分時間處于休眠狀態(tài)，僅有短暫突發(fā)性旺 盛生長的菌群，利福平對該菌群的作用最佳 D菌群為完全休眠菌。

35、細菌學基礎細菌學基礎 l1958年美國康乃爾（Cornell）大學醫(yī)學院 McDermott首先提出結核分枝桿菌的持留現(xiàn) 象 ，揭示了結核病復發(fā)的細菌學基礎，為結 核病的化療方案的制定及新藥開發(fā)提供了理論 支持。 細菌學基礎：細菌學基礎：抗結核藥物對結核分枝桿菌的影響 阻礙細胞壁的合成： 異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺 阻礙結核分枝桿菌蛋白質的合成： 氨基糖苷類和環(huán)型多肽類抗結核藥 阻礙核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇 干擾菌體代謝： l影響結核分枝桿菌氧的運輸和傳遞：異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)、吡 嗪酰胺(PZA) l阻礙葉酸合成：對氨基水楊酸鈉(PAS) l妨礙糖和脂肪的

36、代謝：EMB 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：異煙肼基本化療藥物作用特點和主要不良反應：異煙肼 異煙肼（Isoniazid，INH，H） l藥理作用及作用機制 對結核分枝桿菌具有強大的殺 菌作用，是全效殺菌藥。對其他細菌、病毒無作用。 對結核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為 0.020.05ug/ml，可殺滅細胞內或細胞外的結核分枝 桿菌。異煙肼分子量小，口服后幾乎完全吸收。生物 利用度達90%，口服300mg的劑量，1小時2小時達 高峰濃度，1小時4小時血濃度0.6 ug/ml 3.4ug/ml， 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：異煙肼基本化療藥物作用特點和主要不良反應：異煙肼 l

37、1）周圍神經炎：四肢感覺異常，肌肉痙攣等。 2）中樞癥狀：欣快感，興奮，記憶力減退，抑郁，中毒性腦病， 癲癇發(fā)作等。 3）肝臟損害：轉氨酶升高，極少有黃疸出現(xiàn)，發(fā)生急性肝壞死或 肝萎縮者更為罕見。 4）內分泌失調：男性乳房增大，柯興氏綜合癥，月經不調，陽萎 等。 5）血液系統(tǒng)：貧血，白細胞、血小板減少等。 6）過敏反應：皮疹，藥物熱。 7）胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹瀉，便秘等。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：利福平基本化療藥物作用特點和主要不良反應：利福平 l利福平(Rifampicin，RFP，R) 藥理作用及作用機制 對結核分枝桿菌和其他分枝桿菌 的最低抑菌濃度（MIC）為0.39

38、ug/ml 1.56ug/ml。 最低殺菌濃度（MBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血 濃度比MIC高75倍，對細胞內、細胞外、任何生長環(huán) 境、生長狀態(tài)的結核分枝桿菌均有殺菌作用，是一種 完全殺菌藥。作用機制：利福平與細菌的RNA聚合酶 亞基結合，干擾信息核糖核酸（mRNA）的合成， 進而阻礙其DNA的合成，抑制結核分枝桿菌的生長， 繁殖，導致細菌死亡。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：利福平基本化療藥物作用特點和主要不良反應：利福平 l 1肝損害：多為一過性轉氨酶升高，可出現(xiàn)黃疸， 亦可引起急性壞死性肝炎。 2）胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。 3）過敏反應：用于間

39、歇療法或治療間斷后再用藥時 易發(fā)生過敏反應。表現(xiàn)為流感樣綜合征等。 4）血液系統(tǒng)反應：骨髓抑制，白細胞、血小板減少； 急性溶血性貧血。 5）神經系統(tǒng)：頭暈，頭痛，疲倦等。 6）其它副反應：血壓升高，心律失常，關節(jié)腫脹， 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：吡嗪酰胺基本化療藥物作用特點和主要不良反應：吡嗪酰胺 l吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z) 藥理作用及作用機制 對其他非結核分枝桿菌不敏感。其抗菌的作 用受環(huán)境因素的限制，在酸性環(huán)境中有較強的殺菌作用，在 pH5.5時殺菌作用最強，對酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細胞內的 結核分枝桿菌是目前最佳殺菌藥物。吡嗪酰胺在體內的抑菌濃度 12

40、.5ug/ml，達50ug/ml時可殺滅結核分枝桿菌。 血藥濃度2小時達高峰濃度45ug/ml，15小時仍維持在10ug/ml。 廣泛分布全身各組織并可透過血腦屏障,5小時后腦脊液的濃度與 血藥濃度相近，半衰期6小時?？诜笪昭杆?，經腎排出，尿 中濃度較高，僅4%為原型，約30%轉化為吡嗪酸隨尿排出。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：吡嗪酰胺基本化療藥物作用特點和主要不良反應：吡嗪酰胺 l 1）肝損害：PZA的肝毒性與劑量、療程有關。用量大、療程長不良反 應較多見。表現(xiàn)為肝腫大，壓痛，轉氨酶升高，偶可因肝壞死而造成死 亡。 2）關節(jié)痛：PZA的代謝產物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的清除作用，

41、 使尿酸升高，停藥48小時內恢復正常。 3）胃腸道反應：食欲不振，惡心，嘔吐。 4）過敏反應：偶見發(fā)熱、皮疹、對光過敏、皮膚暴露部位呈鮮紅色。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：乙胺丁醇基本化療藥物作用特點和主要不良反應：乙胺丁醇 l藥理作用及作用機制 右旋體乙胺丁醇對結核分枝桿菌有較強的抑菌 作用，對其他細菌和病毒則無抑制作用。最低抑菌濃度（MIC） 5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2時最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小 時達高峰血濃度5ug/ml，有效濃度保持20小時，24小時后血中濃度僅 存留10%左右，半衰期4小時。不易透過血腦屏障，但腦膜炎時腦脊 液中的含量約為血濃度的15

42、%40%，可達到足夠治療的濃度 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：乙胺丁醇基本化療藥物作用特點和主要不良反應：乙胺丁醇 l1）視神經炎：是EMB最多見的副反應。表現(xiàn)為：視力下降， 視野縮小，眼球運動疼痛，干燥感，異物感，辨色力減弱等。 2）其他神經系統(tǒng)反應：周圍神經炎，表現(xiàn)為下肢麻木，異物 爬行感，感覺過敏及活動障礙，個別可出現(xiàn)聽神經損害，聽力 障礙，聲帶麻痺等。 3）過敏反應：皮疹，嚴重可到剝脫性皮炎，血小板減少性紫癜， 支氣管痙攣導致呼吸困難、過敏性休克等。 4）其他副反應：關節(jié)痛，低鈣血癥，消化道反應，阿斯綜合征， 帕金森氏病等。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：鏈霉素基本化療藥物

43、作用特點和主要不良反應：鏈霉素 l鏈霉素(Streptomycin，SM，S) l藥理作用及作用機制 因僅對吞噬細胞外的結核分枝桿菌具有 殺菌作用，為半效殺菌藥。其作用機制為阻礙結核分枝桿菌蛋白 質合成的多個環(huán)節(jié)，影響蛋白質合成致細菌死亡。肌注后2小時 達血液高峰濃度20 ug/ml 40ug/ml，約為結核分枝桿菌最低抑 菌濃度的30倍。有效血濃度5 ug/ml 10ug/ml可維持12小時，并 可滲入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，關節(jié)腔等體液中，但難以透過 血腦屏障，腦膜炎時腦脊液中濃度可達到有效濃度。鏈霉素易透 過胎盤進入胎兒循環(huán)；50%60%于24小時內由尿中排出，1%經 肝，膽排出體外，腎

44、功能正常時體內無蓄積，當腎功能減退時排 出量大為減少，僅達2%左右。在體內的半衰期為2.4小時2.7小 時。 基本化療藥物作用特點和主要不良反應：鏈霉素基本化療藥物作用特點和主要不良反應：鏈霉素 l1）耳毒性：以前庭損害較多見，耳蝸損害較遲發(fā)生。表現(xiàn)為： 眩暈，運動失調，耳鳴，耳聾。 2）腎毒性：多見蛋白尿，管型尿，少數(shù)出現(xiàn)腎功能減退。 3）過敏反應：皮疹，發(fā)熱，嗜酸性粒細胞增多，血管神經性水 腫，剝脫性皮炎，過敏性休克等。 4）口唇、面或四肢麻木，與SM本身及所含雜質有關 5）骨髓抑制：粒細胞、血小板減少，再生障礙性貧血 6）神經肌肉接頭阻滯作用：SM對神經肌肉機制正常者的阻滯作 用不強，但

45、在同時應用肌肉松弛劑或麻醉劑者，則可能發(fā)生神經 肌肉接頭阻滯現(xiàn)象，表現(xiàn)為急劇出現(xiàn)的呼吸停頓 7）其他反應：口炎 ，陰囊炎 ，腹瀉，凝血酶時間延長。 化學治療的原則及原理化學治療的原則及原理 l早期：控制傳染源、有利于病灶愈合 l聯(lián)合：避免耐藥菌產生 l規(guī)律：針對細菌生長特點，殺滅細菌 l適量：避免不良反應 l全程：盡可能殺滅病灶中的細菌 初治肺結核的治療初治肺結核的治療 l標準短程化療方案：2HRZ（E或S）/4HR lHRZ 聯(lián)合能殺滅三種不同生長狀態(tài)的結核菌 l可以有效阻止耐藥的發(fā)生 l防止復發(fā) 復治病例的治療復治病例的治療 l初治停藥過早，不規(guī)律用藥：原方案，足量治 療 l初治方案不合理

46、：加兩種新藥，療程12個月 l 規(guī)律治療后失?。夯熁A+手術治療 l 耐藥、非結核分枝桿菌：更改方案 耐藥結核病的診斷治療耐藥結核病的診斷治療 一、耐藥結核病（菌）的認定一、耐藥結核病（菌）的認定 l原發(fā)耐藥性（primary resistance）是從未接 觸某藥物患者的分離株顯示對該藥物敏感性下 降或出現(xiàn)耐受性 繼發(fā)耐藥性（secondary resistance）是指在 化療過程中出現(xiàn)的感染菌群對抗結核藥物敏感 性下降或出現(xiàn)耐受性現(xiàn)象，臨床常以化療4周 作為界限，即化療4周后出現(xiàn)的耐藥為繼發(fā)性 耐藥。 一、耐藥結核?。ň┑恼J定一、耐藥結核病（菌）的認定 l耐藥界限是判定菌株是否耐藥的

47、標準，是人為 制定的。符合臨床需要的藥物耐藥臨界濃度是 根據(jù)多方面條件制定的，首先要考慮臨床野生 株的最低抑菌濃度（MIC），確定的臨界濃度 應該能夠抑制99%以上野生株的生長；其次， 了解該藥物的人體藥代動力學特征，尤其是其 峰值濃度，所確定的藥物臨界濃度應該是血清 和組織中可以達到的濃度；最后還要考慮到臨 床治療效果。 常用抗結核藥物的耐藥界限和耐藥濃度常用抗結核藥物的耐藥界限和耐藥濃度(改良羅氏培養(yǎng)基改良羅氏培養(yǎng)基) 藥物耐藥界限ug/ml耐藥測定濃度 ug/ml INH，PAS1.01.0，10 SM,KM,CPM,1010 ， 100 RFP, RFT505050 ， 250 EMB

48、55 ， 50 1321Th25 25， 50 ， 100 l耐藥結核病的分類： WHO“耐多藥結核病治療指南”中對耐藥的劃分較為 科學和實用，其耐藥分為以下三種： 單一耐藥：指結核分枝桿菌對一種一線抗結核藥物 耐藥 多耐藥：指結核分枝桿菌對一種以上的一線抗結核 藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼，利福平耐藥 耐多藥：對一種以上的抗結核藥物至少包括異煙肼， 利福平耐藥。 二、結核分枝桿菌耐藥機制二、結核分枝桿菌耐藥機制 l分子生物學及其相關技術的發(fā)展，為在分子水 平研究結核分枝桿菌提供了良好的技術平臺， 并且取得了突出的成果: 1998年，已經完成了對結核桿菌H37Rv全基因 組的測序工作 20

49、01年10月，又完成了對結核桿菌CDC1551 全基因組的測序工作。這些工作的完成極大的 促進了結核桿菌耐藥性的分子機制的研究進程。 目前明確的耐藥基因：目前明確的耐藥基因： l異煙肼耐藥： katG，inhA l利福平耐藥： rpoB 檢測耐藥基因診斷耐藥結核病的方法：檢測耐藥基因診斷耐藥結核病的方法： Hain, Gene Xpert 基因芯片方法基因芯片方法 結核結核 桿桿 菌菌 具有幾種抑制抗生素活性的機制具有幾種抑制抗生素活性的機制 l首先，它被其特有的、高疏水性的細胞壁保護， 大大降低了化合物的滲透性。其滲透性比大腸 埃希氏菌低100倍，這就筑成了結核桿菌對藥 物的第一道防線。 l

50、另外，在結核桿菌中己經發(fā)現(xiàn)了活躍的藥物外 排系統(tǒng)、使藥物降解或失活的酶、以及與這些 功能相關的基因 結核分枝桿菌是個耐藥性問題嚴重的病原菌之一結核分枝桿菌是個耐藥性問題嚴重的病原菌之一 l結核分枝桿菌在復制過程中每個堿基突變頻率 在10-10左右，和其他細菌相當。但是，由于結 核分枝桿菌缺乏堿基錯配修復機制，使得在復 制過程中出現(xiàn)的錯配突變得到更多的固定，導 致高耐藥頻率的現(xiàn)象。 結核分枝桿菌耐藥的產生結核分枝桿菌耐藥的產生 l突變是細菌的特征之一，它是隨機、自發(fā)和無 定方向的。突變后的細菌在適宜的條件下可以 發(fā)展成為病灶中的優(yōu)勢菌群。 結核分枝桿菌耐藥的產生結核分枝桿菌耐藥的產生 l臨床耐藥菌的出現(xiàn)是治療過程中藥物對敏感菌 群淘汰，使得耐藥菌群存留并克隆增殖的選擇 性結果。不合理的化療方案、治療的不規(guī)則和 長的治療過程是患者體內耐藥菌群顯現(xiàn)的主要 選擇因素。 l藥物作用的靶位點不同，每個靶位點突變的頻 率不同，因此每種藥物的耐藥情況不同。 結核分枝桿菌耐藥的產生結核分枝