tdm口服藥治療諾和龍治療PPT課件

1、T2DMT2DM進(jìn)程是進(jìn)程是細(xì)胞功能進(jìn)行性下降的過(guò)程細(xì)胞功能進(jìn)行性下降的過(guò)程 UKPDS16.Diabetes 1995;44:1249-1258 正常人葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制正常人葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制 GLUT-2 KATP Ca2+ GLP-1受體受體 葡萄糖濃度 儲(chǔ)存庫(kù)儲(chǔ)存庫(kù) 釋放庫(kù)釋放庫(kù) ATP ADP G Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000 第第1 1時(shí)相分泌缺失是時(shí)相分泌缺失是T2DMT2DM的重要特征的重要特征 30300 0303060609090120120 正常人正常人 120120 100100 8080 606

2、0 4040 2020 0 0 時(shí)間 ( (分) ) 血漿胰島素 ( (U/ml)U/ml) 葡萄糖 2020g g 2 2型糖尿病型糖尿病 30 0 30 60 9030 0 30 60 90 120120 時(shí)間( (分） 120120 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 葡萄糖2020g g 血漿胰島素 ( (U/ml)U/ml) Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502 0 50 100 150 200 250 300 0306090120150180 DM NGT 0 50 100 150 200 250 300 3

3、50 0306090120150180 Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001 OGTT OGTT 時(shí)早期胰島素分泌的特點(diǎn)時(shí)早期胰島素分泌的特點(diǎn) 時(shí)間時(shí)間( (分分) ) 血糖血糖(mg/dl)(mg/dl) 時(shí)間時(shí)間( (分分) ) 胰島素胰島素( (U/ml)U/ml) 從上一張幻燈您得到了什么啟迪？從上一張幻燈您得到了什么啟迪？ 正常人胰島素的分泌高峰在糖負(fù)荷正常人胰島素的分泌高峰在糖負(fù)荷(吃東西吃東西)之后之后30-40分鐘出現(xiàn)；分鐘出現(xiàn)；2型糖尿病病人分泌高峰是延遲到型糖尿病病人分泌高峰是延遲到2小時(shí)才小時(shí)才 出現(xiàn)出現(xiàn) 他們的胰

4、島素分泌量差別不大他們的胰島素分泌量差別不大,有差別的只是一個(gè)早期胰島素高峰在什么時(shí)候出現(xiàn)的問(wèn)題有差別的只是一個(gè)早期胰島素高峰在什么時(shí)候出現(xiàn)的問(wèn)題;失之毫厘失之毫厘,謬以千里謬以千里, 恰恰就是這個(gè)高峰在什么時(shí)候出現(xiàn)恰恰就是這個(gè)高峰在什么時(shí)候出現(xiàn),導(dǎo)致了餐后血糖的升高，也就是胰島素分泌模式的改變伴隨餐后血糖的升導(dǎo)致了餐后血糖的升高，也就是胰島素分泌模式的改變伴隨餐后血糖的升 高高 我們?nèi)绾蝸?lái)改變？你從這里就要開(kāi)始思考！我們?nèi)绾蝸?lái)改變？你從這里就要開(kāi)始思考！ 餐后血糖的組成餐后血糖的組成 餐前血糖 肝糖輸出 降低 進(jìn)餐吸收 餐后血糖餐后血糖 餐后血糖餐后血糖 = = 餐前血糖餐前血糖 + + 進(jìn)

5、餐吸收進(jìn)餐吸收 - - 肝糖輸出減少肝糖輸出減少 進(jìn)餐進(jìn)餐 早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖 2型糖尿病正常人 fmol/l 60060120180240300 糖攝入后時(shí)間(分鐘） 60 30 45 血漿胰高糖素血漿胰高糖素 pmol/l 0 120 240 360 60060120180240300 血漿胰島素血漿胰島素 mmol/l 60060120180240300 糖攝入后時(shí)間（分鐘） 5 10 15 20 血漿血糖血漿血糖 mol/kg/min 60060120180240300 8 內(nèi)源性葡萄糖生成 4 12 Mitrakou A et al. D

6、iabetes 1990;39:1381 早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖 餐后顯著高血糖餐后顯著高血糖 餐后高甘油三酯血癥餐后高甘油三酯血癥 餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后血游離脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥 增加反應(yīng)性低血糖增加反應(yīng)性低血糖 T2DMT2DM胰島素原增多胰島素原增多 正常人正常人 7.0 %) 7.0 %)，則進(jìn)入下一步治療，則進(jìn)入下一步治療 或 生活方式干預(yù) 藥物種類藥物種類 促胰島素分泌促胰島素分泌 的物質(zhì)的物質(zhì) 非非 促胰島素分泌促胰島素分泌 的物質(zhì)的物

7、質(zhì) 抗糖尿病治療抗糖尿病治療 GLP-1類似物類似物 GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 模擬腸促胰素模擬腸促胰素 l艾塞那肽艾塞那肽 l利拉魯肽利拉魯肽 胰腺胰腺 胃腸道胃腸道 腦腦 DPP-4抑制劑抑制劑 l Sitagliptin l Vildagliptin l Saxagliptin 胰腺胰腺 雙胍類雙胍類 l 二甲雙胍二甲雙胍 消化道消化道 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 l 阿卡波糖阿卡波糖 l 伏格列波糖伏格列波糖 肌肉肌肉 脂肪組織脂肪組織肝臟肝臟 格列酮類格列酮類 l 吡咯列酮吡咯列酮 l 羅格列酮羅格列酮 磺脲類磺脲類 l 格列本脲格列本脲 l 格列美脲格列美脲 l 格列

8、齊特格列齊特 胰腺胰腺 格列萘類格列萘類 l 瑞格列萘瑞格列萘 l 那格列萘那格列萘 胰島素胰島素 肝臟肝臟 胰腺胰腺 各種降糖藥物的作用機(jī)制各種降糖藥物的作用機(jī)制 葡萄糖 胰島素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪組織 肝臟 胰腺 肌肉 腸 I G 碳水化合物 胃 -糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑 胰島素促泌劑胰島素促泌劑 雙胍類雙胍類 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40. 磺脲類藥物分類磺脲類藥物分類 第二代第二代第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁

9、脲氯磺丙脲氯磺丙脲格列苯脲格列苯脲格列齊特格列齊特 磺脲類藥物磺脲類藥物 格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮 第三代第三代 格列美脲格列美脲 磺脲類降糖藥物的特征磺脲類降糖藥物的特征 大多數(shù)2型糖尿病患者在開(kāi)始應(yīng)用時(shí)有效。 可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%. 由于繼發(fā)性失效的特點(diǎn),隨著療程的延長(zhǎng),效果漸差. 每年有10%的患者失效,5年后,只有約半數(shù)的患者還能保持滿意的血糖控制。 二甲雙胍多重機(jī)制，全面降糖二甲雙胍多重機(jī)制，全面降糖 1. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):25-33. 2. Fry F, e

10、t al. Metabolism. 1997;46(2):227-33. 3. DeFronzo RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-301. 4. Green BD, et al. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-9. 減少腸內(nèi)葡萄糖減少腸內(nèi)葡萄糖 吸收吸收 增加活性增加活性GLP-1 濃度濃度 通過(guò)抑制糖異生和通過(guò)抑制糖異生和 糖原分解，降低肝糖原分解，降低肝 糖輸出糖輸出 提高外周組織提高外周組織 葡萄糖利用葡萄糖利用 降低游離脂肪降低游離脂肪 酸水平酸水平 降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減降

11、低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減 低空腹血糖低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖 全面降低血糖全面降低血糖 二甲雙胍 改善胰島素敏感性改善改善胰島素敏感性改善 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答 19 雙胍類降糖藥物的特征雙胍類降糖藥物的特征 可以降低空腹和餐后血糖可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C;HbA1C可以下降可以下降1-2%.1-2%. 降低降低VLDL;VLDL;甘油三脂甘油三脂, ,升高升高HDLHDL膽固醇膽固醇. . 不增加體重不增加體重. . 可以和諾和龍協(xié)同作用可以和諾和龍協(xié)同作用 與胰島素聯(lián)合使用與胰島素聯(lián)合使用, ,協(xié)助胰島素的降糖作用，減少胰島素用量。協(xié)助胰島素的降糖作用，減

12、少胰島素用量。 美中不足：美中不足： 腹瀉；腹脹腹瀉；腹脹; ;惡惡 心；厭食。心；厭食。 對(duì)于腎功能減退的病人，老年人，要警惕發(fā)生乳酸性酸中毒！對(duì)于腎功能減退的病人，老年人，要警惕發(fā)生乳酸性酸中毒！ 腎功能不全 二甲雙胍以原形 由腎臟排泄 二甲雙胍 在體內(nèi)聚集 乳酸性酸中毒 1. 格華止說(shuō)明書(shū). 2. Yale J-F, et al. J Am Soc Nephrol 16: S7S10 3. 鹽酸二甲雙胍說(shuō)明書(shū). 腎功能不全患者禁用二甲雙胍腎功能不全患者禁用二甲雙胍 二甲雙胍二甲雙胍 血清肌酐水平1 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/

13、L) 肌苷清除率60ml/min2 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 雙雙 糖糖 酶酶 葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶 多糖多糖 單糖單糖 寡糖或雙糖寡糖或雙糖 - - 伏格伏格 列波列波 糖糖 - - - - - 瑞格列奈瑞格列奈vsvs阿卡波糖阿卡波糖 正常人正常人2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 血糖血糖胰島素胰島素血糖血糖胰島素胰島素 模擬生理性胰島素分模擬生理性胰島素分 泌的目的泌的目的 血糖血糖胰島素胰島素 阿卡波糖延緩吸收;但是您考慮過(guò)嗎？如果沒(méi)有胰島素的作用；延緩吸收有什么用呢？ 阿卡波糖的不良反應(yīng)阿卡波糖的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 細(xì)菌厭氧發(fā)酵 結(jié)結(jié) 腸腸 碳水化合物碳水化合物

14、短鏈脂肪酸 丁酸 乙酸 丙酸 甲烷 CO2 H2 90-97% 被吸收 氣體 + 排出 胃腸脹氣胃腸脹氣 阿卡波糖的胃腸道不良反應(yīng)最重阿卡波糖的胃腸道不良反應(yīng)最重 阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)用胃腸道不良反應(yīng)阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)用胃腸道不良反應(yīng)加重！加重！ 參考自FDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū) 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率 （惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等）（惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等） 二甲雙胍二甲雙胍6.4-53.2%6.4-53.2% 阿卡波糖阿卡波糖19-74%19-74% 伏格列波糖伏格列波糖 0.1%-5% 0.1%-5% 選用選用 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1 1： 降糖治療要考慮到胃腸道

15、隱患降糖治療要考慮到胃腸道隱患 1.中國(guó)糖尿病防止指南2007版，北京大學(xué)出版社 2.Camiller M.N Eng J Med 2007;356:S20-9 糖尿病患者3/4以上有胃腸道病變1 惡心 嘔吐 腹瀉 便秘 腹痛 糖尿病合并腹瀉的發(fā)生率為8-20%1 5-12%的糖尿病患者報(bào)告有胃輕癱相關(guān)癥狀2 選用選用 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1 1： 2 2型糖尿病患者胃腸動(dòng)力紊亂常見(jiàn)型糖尿病患者胃腸動(dòng)力紊亂常見(jiàn) 國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查表明，國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查表明，76%76%的糖尿病患者合并有胃輕癱；的糖尿病患者合并有胃輕癱； 北京協(xié)和醫(yī)院調(diào)查門(mén)診糖尿病患者顯示有北京協(xié)和醫(yī)院調(diào)查門(mén)診糖尿病患者顯示有50%

16、50%的患者有胃腸動(dòng)力紊亂；的患者有胃腸動(dòng)力紊亂； 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院對(duì)糖尿病?？崎T(mén)診患者進(jìn)行病史和胃動(dòng)力學(xué)檢查，顯示上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院對(duì)糖尿病?？崎T(mén)診患者進(jìn)行病史和胃動(dòng)力學(xué)檢查，顯示69.2%69.2%有胃動(dòng)力有胃動(dòng)力 障礙。障礙。 許曼音，糖尿病學(xué)，502頁(yè) 選用選用 腸道直接吸收 腸道細(xì)菌 腸酶 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)3 3： 阿卡波糖代謝產(chǎn)物吸收入血阿卡波糖代謝產(chǎn)物吸收入血, ,經(jīng)腎臟代謝經(jīng)腎臟代謝 阿卡波糖原型阿卡波糖原型 100 35%吸收入血，經(jīng)腎代 謝 1.FDA/SFDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 2.中國(guó)藥品手冊(cè)年刊（20062007） 3.Richard W.Semi

17、nars in Dialysis Vol 17, No 5 (SeptemberOctober)2004 pp. 365370 98 4甲基鄰苯三酚甲基鄰苯三酚 衍生物衍生物 2 % 嚴(yán)重腎功能損害者禁用！嚴(yán)重腎功能損害者禁用！ 腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，該藥達(dá)峰濃度及藥物曲線下面積較健康自愿者分別 增高5倍、6倍。 選用選用 有關(guān)于阿卡波糖的思考有關(guān)于阿卡波糖的思考. 從阿卡波糖的作用機(jī)制上分析,它只能依賴于胰島素才能產(chǎn)生所謂的”降血糖”作用。而這種胰島素的產(chǎn)生 無(wú)非是兩條途徑;第一:自身B細(xì)胞分泌,第二:外源性胰島素。由此可見(jiàn),單用阿卡波糖能降血糖的病人胰 島B細(xì)胞是有一定功能的。能用阿卡波糖的病

18、人一定能用瑞格列奈。 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(胰島素增敏劑胰島素增敏劑) 過(guò)氧化物酶體增值物激活受體過(guò)氧化物酶體增值物激活受體 基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 PPAR RXR 蛋白合成蛋白合成 mRNA 增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放 TZD的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增加 體重增加體重增加 TZD + 潘長(zhǎng)玉主編Joslin糖尿病學(xué)14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007 與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，體重增加更為明顯！與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，體重增加更為明顯！ 水鈉潴留 選用選用 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1:1:腎衰患者慎用腎衰患者慎用TZD 腎衰時(shí)的代謝不受影響，但是

19、因?yàn)樗c潴腎衰時(shí)的代謝不受影響，但是因?yàn)樗c潴 留，增加心衰風(fēng)險(xiǎn)留，增加心衰風(fēng)險(xiǎn) Yale J-F, et al. J Am Soc Nephrol 16: S7S10 選用選用 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)2:2:羅格列酮的心血管禁忌羅格列酮的心血管禁忌 1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 心功能心功能NYHA3、4級(jí)心衰禁用級(jí)心衰禁用1 2007年ESC/EASD糖尿病指南 心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用2 2007年ADA糖尿病指南 選用選用 ADA強(qiáng)烈建議強(qiáng)烈建議 使

20、用羅格列酮的患者向醫(yī)生咨詢使用羅格列酮的患者向醫(yī)生咨詢 選用選用 非磺脲類促胰島素分泌劑非磺脲類促胰島素分泌劑-瑞格列奈瑞格列奈 諾和龍諾和龍 的化學(xué)結(jié)構(gòu) 的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)名稱：化學(xué)名稱： ( (S S) )- -2 2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基 -胺基-2氧乙基苯甲酸 CH2 CH2 CH3 CH3 CH H OH CH3 C O O O NH N C C CH2 苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物 瑞格列奈瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 服藥后時(shí)間( (分鐘) ) 0 0100100200200 瑞 格 列 奈 濃 度 (ng/ml)(ng/ml) 2525

21、 2020 1515 1010 5 5 0 0 300300400400 起效時(shí)間：起效時(shí)間：030分鐘分鐘 達(dá)峰時(shí)間：達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)小時(shí) 半衰期：半衰期： 1小時(shí)小時(shí) 4-6小時(shí)被清除小時(shí)被清除 胰島素促泌劑藥代動(dòng)力學(xué)胰島素促泌劑藥代動(dòng)力學(xué) 化學(xué)成份化學(xué)成份格列本脲格列本脲格列齊特格列齊特格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪控格列吡嗪控 釋片釋片 格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲瑞格列奈瑞格列奈 起效時(shí)間0.50.50.5 0.50.50.50-0.5 達(dá)峰時(shí)間343412612232.5-3 1 半衰期6-126-122-4 25（末次 服藥后） 35 -8 1 維持時(shí)間16-2410-208-12

22、 612(最大血藥 濃度 8-12 24 4-6 服藥次數(shù) /天 1-31-31-311-311/每餐 諾和龍諾和龍- - 快速起效，快速起效， 快速達(dá)峰，快速達(dá)峰， 快速代謝快速代謝 瑞格列奈具有瑞格列奈具有劑量依賴性劑量依賴性 100 250 200 150 090 min6030 瑞格列奈 與安慰劑相比對(duì)胰島素的刺激 % 0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg PLACEBO 餐時(shí)口服瑞格列奈 Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) 與其他促泌劑比較：與其他促泌劑比較： 瑞格列奈瑞格列奈能增加能增加2 2型糖尿病患者早期的胰島素

23、分泌型糖尿病患者早期的胰島素分泌 中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期206-210頁(yè) 瑞格列奈瑞格列奈改善改善1相分泌相分泌 上海瑞金醫(yī)院中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期 瑞格列奈 總體血糖控制相當(dāng)，而諾和龍組的胰島素分泌最少總體血糖控制相當(dāng)，而諾和龍組的胰島素分泌最少 格列本脲 格列吡嗪 控釋片 格列吡嗪 速釋片 瑞格列奈 格列本脲 格列吡嗪 控釋片 格列吡嗪 速釋片 瑞格列奈 胰島素AUC 0180min較安 慰劑組增加的百分比 血糖AUC 0-180min 較安慰劑組下降的百分 比 中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期 改善改善1 1相分泌帶來(lái)的收益是

24、什么？相分泌帶來(lái)的收益是什么？ 使胰島素分泌與血糖同步使胰島素分泌與血糖同步, ,更符合生理更符合生理1 2 3 減輕高胰島素血癥，避免餐間低血糖減輕高胰島素血癥，避免餐間低血糖 能否減少胰島素分泌？能否減少胰島素分泌？ 瑞格列奈瑞格列奈顯著改善一相分泌顯著改善一相分泌 瑞格列奈治療瑞格列奈治療5周后周后 安慰劑治療安慰劑治療5周后周后 M. Hollingdal, et al. Diabet Med 2005; 22: 14081413. 磺脲類藥物與細(xì)胞凋亡磺脲類藥物與細(xì)胞凋亡 磺脲類藥物由于其過(guò)度刺激磺脲類藥物由于其過(guò)度刺激細(xì)胞細(xì)胞, ,非常容易導(dǎo)致非常容易導(dǎo)致細(xì)胞衰竭。那么細(xì)胞衰竭。那

25、么, ,非磺脲類的瑞格列奈表現(xiàn)如何？非磺脲類的瑞格列奈表現(xiàn)如何？ 體外暴露于藥物中4h后，瑞格列奈不導(dǎo)致人細(xì)胞凋亡 Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506. 瑞格列奈 于于3 3個(gè)國(guó)家的個(gè)國(guó)家的3232個(gè)中心進(jìn)行的瑞格列奈療效和安全性研究個(gè)中心進(jìn)行的瑞格列奈療效和安全性研究 1 2 281281名名2 2型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常151151例，不同程度腎功能不全例，不同程度腎功能不全 共共130130例例 既往使用口服降糖藥或胰島素治療既往使用口服降糖藥

26、或胰島素治療1 1年以上年以上 4 給予瑞格列奈治療，給予瑞格列奈治療，4 4周劑量調(diào)整期，周劑量調(diào)整期，3 3個(gè)月維持期，個(gè)月維持期， 血糖控制：血糖控制：FPGFPG：4.46.1mmol/L4.46.1mmol/L 3 Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891 大量臨床試驗(yàn)表明大量臨床試驗(yàn)表明瑞格列奈瑞格列奈腎臟安全性腎臟安全性 基礎(chǔ)基礎(chǔ)瑞格列奈瑞格列奈 0.7 0.8 1.3 0.6 1.00.9 0.4 1.2 1

27、.7 結(jié)論：在不同程度腎功能損害的患者，使用瑞格列奈不顯著增加低血糖發(fā)生率（其中正常、輕度、中度、重度損害的低血 糖發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異，在極重度損害的患者中因既往用藥后低血糖較多，而換用瑞格列奈后低血糖反而減少） 正常，肌酐清除率大于正常，肌酐清除率大于8080； 輕度損害：肌酐清除率輕度損害：肌酐清除率60608080； 中度損害：肌酐清除率：中度損害：肌酐清除率：40406060； 重度：重度：30304040； 極重度：極重度：20-3020-30 5.3 Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891Hasslache

28、r C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891 在不同程度腎功能損害的患者在不同程度腎功能損害的患者 瑞格列奈不增加低血糖發(fā)生率瑞格列奈不增加低血糖發(fā)生率 瑞格列奈瑞格列奈是第一個(gè)被是第一個(gè)被FDA / EMEA / SFDAFDA / EMEA / SFDA 去除腎臟禁忌證去除腎臟禁忌證的的OHAOHA 半衰期 (h) 作用維持時(shí)間(h)經(jīng)尿液排出率腎臟方面禁忌癥 瑞格列奈1 14-64-68%8%無(wú)無(wú) 格列喹酮（糖適（糖適 平）平） 3 38-108-105%5%晚期尿毒癥患者晚期尿毒癥患者 阿卡波糖2 24 435%35% 嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清

29、除嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除 率率25 ml/14-15 14-15 mg/Lmg/L） 瑞格列奈特點(diǎn)：瑞格列奈特點(diǎn)：92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎臟蓄積作用經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎臟蓄積作用 半衰期半衰期1小時(shí)，小時(shí)，4 - 6小時(shí)完全清除小時(shí)完全清除 多次服藥無(wú)藥物蓄積多次服藥無(wú)藥物蓄積 Vibeke Hatorp,et al. ClinPharmcokinet 2002:41(7)471483 瑞格列奈的低血糖發(fā)生率是所有磺脲類藥物中最低的瑞格列奈的低血糖發(fā)生率是所有磺脲類藥物中最低的 Meta analysis based on 4 one year comparative, double b

30、lind studies * * 瑞格列奈 vs. vs. 磺脲類:p0.03:p0.03 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 2.52.5 3 3 3.53.5 4 4 瑞格列奈 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 磺脲類 聯(lián)合用藥 * * 低血 糖發(fā) 生率 % % 低血糖不良反應(yīng)罕見(jiàn)低血糖不良反應(yīng)罕見(jiàn) （藥品書(shū)明書(shū)：低血糖發(fā)生率0.01-0.1%） 腎臟安全性良好腎臟安全性良好 （FDA / EMEA / SFDA批準(zhǔn)無(wú)任何腎臟禁忌證） 不增加體重不增加體重 （低血糖相關(guān)進(jìn)食+不形成高胰島素血癥） 胃腸道不良反應(yīng)罕見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)罕見(jiàn) （FDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)：其發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)）

31、瑞格列奈安全性、耐受性良好瑞格列奈安全性、耐受性良好 瑞格列奈用量推薦瑞格列奈用量推薦(供參考供參考) HbA1c8% 新病人新病人 HbA1c8% 以往用過(guò)口服藥以往用過(guò)口服藥 HbA1c8% 未用過(guò)藥未用過(guò)藥 瑞格列奈推薦用量0.5-1mg/每餐前12mg/每餐前2mg/每餐前 HbA1c9%時(shí)直接聯(lián)合二甲雙胍或加胰島素治療時(shí)直接聯(lián)合二甲雙胍或加胰島素治療 可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一 1mg X 30 1mg X 30片片 2mg X 302mg X 30片片 口服降糖藥物聯(lián)合治療口服降糖藥物聯(lián)合治療 何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療方案？何時(shí)開(kāi)始

32、聯(lián)合治療方案？ 何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療方案？何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療方案？ 如果診斷時(shí)如果診斷時(shí)HbA1HbA1 9% 9% 飲食鍛煉飲食鍛煉+OHA+OHA聯(lián)合聯(lián)合/ /胰島素胰島素 6 6個(gè)月內(nèi)達(dá)到個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1HbA1 6.5% 6.5%的的 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)* * 如果診斷時(shí)如果診斷時(shí)HbA1HbA1 9% 6.5% 6.5%* * 飲食鍛煉飲食鍛煉+ + OHAOHA聯(lián)合治療聯(lián)合治療/ /胰島素胰島素 1 2 3 4 5 6 * 空腹/餐前血漿葡萄糖 110 mg/dL(6.0mmol/L) (如果沒(méi)有條件檢測(cè)HbA1c) 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物 Del Prato S, et al. I

33、nt J Clin Pract 2005; 59:13451355. 瑞格列奈可以和除磺脲類外的口服降糖藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用瑞格列奈可以和除磺脲類外的口服降糖藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用 +：可降低 +：顯著降低 不同不同OHAOHA聯(lián)合方案控制聯(lián)合方案控制PPGPPG、FPGFPG的差異的差異 PPGFPG不良反應(yīng) 長(zhǎng)效SU+雙胍+胃腸道不良反應(yīng) 瑞格列奈+雙胍+胃腸道不良反應(yīng) 長(zhǎng)效SU+TZD+體重 瑞格列奈+TZD+體重？ 雙胍+TZD+ 長(zhǎng)效SU+AGI+低血糖？ 瑞格列奈+AGI+低血糖？ 雙胍+AGI+胃腸道不良反應(yīng) 瑞格列奈瑞格列奈+ +二甲雙胍：優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合二甲雙胍：優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，強(qiáng)

34、強(qiáng)聯(lián)合 瑞格列奈二甲雙胍 以促泌為主以增敏為主 全面控糖，以降PPG為優(yōu)全面控糖，以降FPG為優(yōu) 降糖作用顯著降糖作用顯著，尤其肥胖患者 低血糖相對(duì)少而輕無(wú)藥物性低血糖 對(duì)體重影響小可減輕體重 抗氧化，減少心血管危險(xiǎn)因素減少心血管終點(diǎn)事件 體外研究示不致細(xì)胞凋亡保護(hù)細(xì)胞 瑞格列奈瑞格列奈+ +二甲雙胍常用方案二甲雙胍常用方案 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 二甲雙胍 瑞格列奈 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 諾和龍可單用，但更多聯(lián)合用藥 與非促泌劑OAD聯(lián)用（雙胍、TZD、糖苷酶抑制劑） 與胰島素聯(lián)用，常用的方案： 瑞格列奈 餐時(shí)胰島素 基礎(chǔ)胰島素 瑞格列奈 基礎(chǔ)胰島素 瑞格列奈 預(yù)混胰島素 瑞格列奈 預(yù)混胰島素 瑞格列奈 餐時(shí)胰島素 基礎(chǔ)胰島素 總總 結(jié)結(jié) 4類口服降糖藥各有優(yōu)劣。 瑞格列奈具有諸多優(yōu)勢(shì)，是理想的胰島素促泌劑； 瑞格列奈臨床應(yīng)用廣泛靈活，是我國(guó)2型糖尿病治療的 重要藥物 餐后血糖的組成餐后血糖的組成 餐前血糖 肝糖輸出 降低 進(jìn)餐吸收 餐后血糖餐后血