第26章治療心力衰竭藥物

1、Chapter 26 Drugs Used in the Treatment of Heart Failure 治療心力衰竭的藥物治療心力衰竭的藥物 第26章治療心力衰竭藥物2 Instructional Objectives 1. 列舉治療心衰的藥物分類及代表藥。列舉治療心衰的藥物分類及代表藥。 2. 簡述地高辛（簡述地高辛（digoxin）的作用、用途、）的作用、用途、 不良反應(yīng)及防治。不良反應(yīng)及防治。 3. 簡述簡述ACEI治療心衰的作用機(jī)制。治療心衰的作用機(jī)制。 4. 為心源性哮喘病人制定一治療方案，說明為心源性哮喘病人制定一治療方案，說明 用藥理由。用藥理由。 第26章治療心力衰竭藥

2、物3 一一 Heart Failure, HF 心衰心衰 多種原因多種原因 心泵功能衰竭心泵功能衰竭 動脈動脈 系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血 一系一系 列臨床癥狀列臨床癥狀 。 （一）（一） definition定定(義義) 充血性心衰充血性心衰 Congestive Heart Failure, CHF 1 Introduction ( 概述概述 ) 第26章治療心力衰竭藥物4 心肌收縮力心肌收縮力 心輸出量心輸出量 心臟排空心臟排空 靜脈淤血靜脈淤血 肺循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血 咳嗽、咯血咳嗽、咯血 呼吸困難呼吸困難 體循環(huán)淤血體循環(huán)淤血 頸頸V怒張、肝脾腫大、腹水、怒張

3、、肝脾腫大、腹水、 下肢浮腫、胃腸淤血等下肢浮腫、胃腸淤血等 腎血流量腎血流量 水鈉潴留水鈉潴留 血容量血容量 靜脈壓靜脈壓 醛固酮醛固酮 心衰 臨床表現(xiàn) 第26章治療心力衰竭藥物5 第26章治療心力衰竭藥物6 第26章治療心力衰竭藥物7 Prognosis (預(yù)后預(yù)后) 1、CHF mortality 死亡率死亡率 3 year 30% 5 year50% 1 year50-70% (severe) 2、death reason 50% pump failure 泵衰竭泵衰竭 50% arrhythmia 心律失常心律失常 第26章治療心力衰竭藥物8 Pathophysiology chan

4、ge（病生改變）（病生改變） Function alteration 1) cardiac contractility （心收縮力）心收縮力） 2) heart load 心負(fù)荷心負(fù)荷 3) heart rate Structure alteration 1) myocardial cell apoptosis（心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡） 2) extracellular matrix （細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)） 3）remodeling （重構(gòu)重構(gòu)） 第26章治療心力衰竭藥物9 force of myocardial contraction ( (心肌收縮力心肌收縮力) )： HR ( (心率

5、心率) ) preload (前負(fù)荷前負(fù)荷) ：舒張末期壓力或容積：舒張末期壓力或容積 ( (與靜脈回流量有關(guān)與靜脈回流量有關(guān) ) ) afterload ( (后負(fù)荷后負(fù)荷) ) ：Peripheral resistance (外阻外阻) 影響心輸出量的因素影響心輸出量的因素 Factors affecting the cardiac output Cardiac output (每分輸出量每分輸出量 ) CO = stroke volume(每搏輸出量每搏輸出量 ) HR 第26章治療心力衰竭藥物10 心臟代償心臟代償: : Excitement of sympathetic nervou

6、s system 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)激活： force of myocardial contraction (收縮力收縮力) ) heart rate ( HR ) Peripheral resistance (外周阻力外周阻力) blood pressure ( BP ) 第26章治療心力衰竭藥物11 2. RAAS （+） ACE Ang 促心肌細(xì)胞生長促心肌細(xì)胞生長 心肌肥厚、心室重構(gòu)心肌肥厚、心室重構(gòu) 收縮血管收縮血管醛固酮醛固酮 水腫水腫 血管緊張素原血管緊張素原 Ang renin 第26章治療心力衰竭藥物12 3. 精氨酸加壓素分泌精氨酸加壓素分泌: : 收縮血管收縮

7、血管 4 . 內(nèi)皮素釋放內(nèi)皮素釋放： 收縮血管、促生長收縮血管、促生長 5 . NO ：擴(kuò)血管：擴(kuò)血管 第26章治療心力衰竭藥物13 Compensated（代償） preserve CO Decompensated （失代償） fail to preserve CO early Long term 第26章治療心力衰竭藥物14 心功能不全心功能不全 （心縮力（心縮力） CO 代償機(jī)制代償機(jī)制 交感交感NS活性活性 激活激活RAAS 血管收縮血管收縮 水、鈉潴留水、鈉潴留 心前、后負(fù)荷心前、后負(fù)荷 耗氧耗氧 久久 失代償失代償 循環(huán)衰竭循環(huán)衰竭 A 灌注不足灌注不足 V 淤血淤血 正性肌力藥正

8、性肌力藥 心臟負(fù)荷藥心臟負(fù)荷藥 （利尿藥、（利尿藥、ACEI、 擴(kuò)血管藥、等）擴(kuò)血管藥、等） 其他其他 -R blockers CO RAAS抑制抑制 藥藥 正性肌力藥正性肌力藥 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類 非苷類：非苷類：磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥 降低降低 心負(fù)心負(fù) 荷藥荷藥 擴(kuò)血管藥擴(kuò)血管藥 利尿藥利尿藥 RAAS抑制藥抑制藥 ACEI AT1-R 拮抗藥拮抗藥 抗醛固酮藥抗醛固酮藥 -R blockers Classification of drugs used for CHF 第26章治療心力衰竭藥物16 1 RAAS inhibitors (RAAS 抑制藥抑制藥) Ang 強(qiáng)烈收縮血

9、管強(qiáng)烈收縮血管 醛固酮醛固酮水腫水腫 促進(jìn)心室肥厚及構(gòu)型重建促進(jìn)心室肥厚及構(gòu)型重建 一、一、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥( ACEI ) 促進(jìn)促進(jìn)NA釋放釋放 ACEI （-）ACE 第26章治療心力衰竭藥物17 心室重構(gòu)（心室重構(gòu)（ventricular remodeling） CHF時，心肌細(xì)胞肥大增生，伴有左室形時，心肌細(xì)胞肥大增生，伴有左室形 態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機(jī)械效能的減退，稱。態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機(jī)械效能的減退，稱。 心肌重量心肌重量、心室容量、心室容量 心室形狀改變（橫徑增加呈球型）。心室形狀改變（橫徑增加呈球型）。 第26章治療心力衰竭藥物18 【Mechanism】

10、（-）ACE (1) Ang 收縮血管收縮血管 (3) 醛固酮醛固酮 血容量血容量 (2) 緩激肽失活緩激肽失活 NO、PG 擴(kuò)血管擴(kuò)血管 1. Decrease preload and afterload. 減輕心臟的前后負(fù)荷減輕心臟的前后負(fù)荷 NA 第26章治療心力衰竭藥物19 2. Inhibit myocardial and vessels remodeling. 抑制心肌及血管重構(gòu)抑制心肌及血管重構(gòu) 3. Inhibit sympathetic nervous system activity. 抑制交感神經(jīng)活性抑制交感神經(jīng)活性 4. 改善血流動力學(xué)改善血流動力學(xué) dilate per

11、ipheral vessels 舒張外周血管舒張外周血管 preload and afterload CO ， LVEDP, renal blood 醛固酮醛固酮 Na+、 H2O retention 第26章治療心力衰竭藥物20 Clinical usage CHF ACEI is used in combination with diuretics、digoxin. They are basic drugs to treat CHF. 臨床評價臨床評價 消除、緩解消除、緩解CHFCHF癥狀，提高運(yùn)動耐力，防止和癥狀，提高運(yùn)動耐力，防止和 逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率，延緩逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死

12、率，延緩CHFCHF進(jìn)程。進(jìn)程。 prolong the survival（生存率）（生存率） of CHF patients p254 第26章治療心力衰竭藥物21 二、二、 AT1-R blockers: : 氯沙坦，纈沙坦氯沙坦，纈沙坦 三、三、 抗醛固酮藥：螺內(nèi)酯（抗醛固酮藥：螺內(nèi)酯（spironolacton） 醛固酮（醛固酮（aldosterone）：）： （1）引起水鈉潴留引起水鈉潴留水腫；水腫； （2）使）使K+丟失，誘發(fā)心律失常和猝死；丟失，誘發(fā)心律失常和猝死； （3）加強(qiáng)）加強(qiáng)NA致心律失常的作用；致心律失常的作用； （4）促進(jìn)心血管重構(gòu)）促進(jìn)心血管重構(gòu) 。 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯

13、+ ACEI Ang醛固酮醛固酮 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 第26章治療心力衰竭藥物22 actions and uses excretion of Na+、H2O blood volume vasodilation 擴(kuò)血管擴(kuò)血管 2 Diuretics (利尿藥利尿藥) thiazides（噻嗪類）噻嗪類） furosemide（呋塞米）呋塞米） spironolactone（螺內(nèi)酯）（螺內(nèi)酯） 第26章治療心力衰竭藥物23 Selection of diuretics mild CHF: po Thiazides 噻嗪類噻嗪類 moderate CHF ： po Thiazides 噻嗪類噻嗪類 or

14、 furosemide + spironolactone 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 serious CHF： iv furosemide + spironolactone 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 recommend: diuretics + digoxin + ACEI, -R drugs 第26章治療心力衰竭藥物24 長期以來，人們對心衰病人使用長期以來，人們對心衰病人使用受體受體 阻斷藥存在顧慮，認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng)阻斷藥存在顧慮，認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng) 的激活是一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮的激活是一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮 力加強(qiáng)，并有助于維持血壓，如阻斷上述力加強(qiáng)，并有助于維持血壓，如阻斷上述 機(jī)制必是有害

15、的。機(jī)制必是有害的。 交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)長期長期激活，對心臟的有害激活，對心臟的有害 效應(yīng)遠(yuǎn)超過其效應(yīng)遠(yuǎn)超過其短期短期激活的有利效應(yīng)。激活的有利效應(yīng)。 3 R blockers 第26章治療心力衰竭藥物25 卡維地洛卡維地洛 【Mechanism of treatment of CHF】 1. Inhibit sympathetic nervous system activity 抑制交感神經(jīng)活性抑制交感神經(jīng)活性 (1) 防止高濃度防止高濃度NA對心肌的損害；對心肌的損害； (2) 減慢心率，減慢心率，耗氧量耗氧量； (3) 改善心肌能量代謝。改善心肌能量代謝。 血中血中NA濃度高者，預(yù)

16、后不佳，生存期縮短。濃度高者，預(yù)后不佳，生存期縮短。 第26章治療心力衰竭藥物26 Clinical Usage 擴(kuò)張性心肌病，缺血性擴(kuò)張性心肌病，缺血性CHF 2. 抑制心衰時抑制心衰時RAAS的激活：的激活： 3. 抗心律失常及抗心肌缺血抗心律失常及抗心肌缺血; ; 4. 改善心肌重構(gòu)。改善心肌重構(gòu)。 對心功能的影響：對心功能的影響： 初期：惡化初期：惡化 長期：明顯改善長期：明顯改善 第26章治療心力衰竭藥物27 5 Cardiac glycosides (強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類) Cardiac glycosides are a group of steroid (甾類甾類) compoun

17、ds that exert a positive inotropic (正性肌力正性肌力) effect on the heart. They are used principally for the treatment of congestive heart failure and certain arrhythmias (心律失常心律失常). 第26章治療心力衰竭藥物28 O OH OH CH3 O O O CH3 CH3 H H H OH OH 3 洋地黃洋地黃 內(nèi)酯環(huán)甾核 苷元 糖糖 第26章治療心力衰竭藥物29 【Pharamacokinetics】 第26章治療心力衰竭藥物30 【

18、Pharmacological actions】 一、一、 effects on the heart （對心臟的作用對心臟的作用 ） 1. Positive inotropic action (正性肌力作用正性肌力作用 ) Characteristics (特點特點) (1) Increase the force of myocardial contraction directly and shorten the systolic phase. （直接加強(qiáng)心肌收縮力直接加強(qiáng)心肌收縮力, ,縮短收縮期縮短收縮期） 舒張期相對延長舒張期相對延長 第26章治療心力衰竭藥物31 (2) Increas

19、e the cardiac output in patients with CHF. (增加心衰病人的增加心衰病人的CO) 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 force of contraction (收縮力收縮力) Peripheral resistance (外阻外阻) CO normal heart CO CO不變不變 Vasoconstriction 血管收縮血管收縮 第26章治療心力衰竭藥物32 強(qiáng)強(qiáng) 心心 苷苷 CO Sympathetic activity (交感活性交感活性) force of contraction (收縮力收縮力) CO Vasodilation 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 Periph

20、eral resistance (外阻外阻) failing heart CO Vasoconstriction 血管收縮血管收縮 第26章治療心力衰竭藥物33 (3) Decrease the myocardial oxygen consumption (降低衰竭心臟的耗氧量降低衰竭心臟的耗氧量) 衰竭心臟衰竭心臟強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷兒茶酚胺類兒茶酚胺類 心肌收縮力心肌收縮力 HR 室壁張力室壁張力 總耗氧量總耗氧量 擬腎上腺素藥如擬腎上腺素藥如Adr or Isop能否治療能否治療CHF？ Questio n 第26章治療心力衰竭藥物34 mechanism of action Na+-K+-AT

21、Pase Na+-K+exchange intracellular Na+ Na+-Ca2+ exchange intracellularCa2+ the force of cardiac contraction NKA NCE 3Na+ 2K+ digoxin Na+ Ca2+ Ca2+Na+ 第26章治療心力衰竭藥物35 適度：適度：therapeutic effect 重度：重度： toxicity 細(xì)胞內(nèi)失細(xì)胞內(nèi)失K+自律性自律性、傳導(dǎo)、傳導(dǎo) 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 后除極后除極 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 （-）心肌細(xì)胞膜上）心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶酶 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Na+ Na+- Ca2

22、+交換交換 細(xì)胞細(xì)胞 內(nèi)內(nèi)Ca2+ 心肌收縮力心肌收縮力 心律失常心律失常 第26章治療心力衰竭藥物36 (2) Increase the myocardial sensitivity to vagus nerve.(心肌對迷走心肌對迷走N的敏感性的敏感性) 2. Negative chronotropic action (負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用 ) (1) Reflex effect (反射作用反射作用) : HR 心衰心衰 心肌收縮力心肌收縮力 CO 交感活性交感活性迷走功能迷走功能 竇房結(jié)（竇房結(jié)（+ +） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 （-） 第26章治療心力衰竭藥物37 3. Effects on

23、 the electrophysiological properties of the heart (對心臟電生理的影響對心臟電生理的影響) p.257-258 Automaticity conductivity ERP SA nodeatria AV node Purkinje 第26章治療心力衰竭藥物38 Other effects 1.CHF患者血漿腎素活性患者血漿腎素活性 （-）RAAS Diuretic effect ( 利尿利尿 ) (-)腎小管腎小管Na+-K+-ATP酶酶 Na+重吸收重吸收。 3. Vasoconstriction (收縮血管收縮血管) 第26章治療心力衰竭藥

24、物39 Clinical uses 1. CHF 伴房顫或心室率快的伴房顫或心室率快的CHF療效最佳療效最佳 瓣膜病、高心、先心所致瓣膜病、高心、先心所致CHF-效好效好 肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、 心肌炎所致心肌炎所致CHF效差效差 縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄所致縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄所致CHF-無效無效 炎癥心包膜炎癥心包膜 第26章治療心力衰竭藥物40 心肌收縮力心肌收縮力 心輸出量心輸出量 心臟排空心臟排空 靜脈淤血靜脈淤血 肺循環(huán)肺循環(huán) 淤血淤血 體循環(huán)體循環(huán) 淤血淤血 腎血流量腎血流量 水鈉潴留水鈉潴留 血容量血容量 靜脈壓靜脈壓 醛固酮醛固酮 強(qiáng)心苷

25、強(qiáng)心苷 第26章治療心力衰竭藥物41 2. arrhythmias (1) Atrial fibrillation(房顫房顫) ： 心房各部位發(fā)出的極心房各部位發(fā)出的極 快而細(xì)弱的纖維性顫動快而細(xì)弱的纖維性顫動 （300 600次次/分）。分）。 atrial rate 300600 time/min ventricular rate 100200 time /min CO digoxin effects on the A-V node concealed conduction （隱匿性傳導(dǎo)）隱匿性傳導(dǎo)） ventricular rate（心室率）心室率） CO 當(dāng)激動到達(dá)某區(qū)域時，當(dāng)激動到達(dá)

26、某區(qū)域時， 該區(qū)域正處在由絕對不該區(qū)域正處在由絕對不 應(yīng)期向相對不應(yīng)期過渡應(yīng)期向相對不應(yīng)期過渡 的邊緣狀態(tài)、興奮性較的邊緣狀態(tài)、興奮性較 低，此時該區(qū)域動作電低，此時該區(qū)域動作電 位的位的0 0相上升速率和整體相上升速率和整體 振幅均較低，從而使興振幅均較低，從而使興 奮不能向周邊正常擴(kuò)散奮不能向周邊正常擴(kuò)散 而形成正常除極，但是而形成正常除極，但是 由于該激動已興奮這一由于該激動已興奮這一 區(qū)域，使得接踵而至下區(qū)域，使得接踵而至下 一激動不能正常下傳一激動不能正常下傳 （傳導(dǎo)中斷或傳導(dǎo)延遲）（傳導(dǎo)中斷或傳導(dǎo)延遲） 第26章治療心力衰竭藥物42 (2) Atrial flutter (房撲房撲

27、) ： 心房發(fā)出的快而有規(guī)則的異位心房發(fā)出的快而有規(guī)則的異位 節(jié)律，使心室率節(jié)律，使心室率（ 250 300次次/分）分） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 縮短心房不應(yīng)期縮短心房不應(yīng)期房撲房撲 轉(zhuǎn)為房顫轉(zhuǎn)為房顫 心室率心室率 (3) Paroxysmal supraventricular tachycardia (陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速) 第26章治療心力衰竭藥物43 Adverse reactions treatment 1. 中毒原因中毒原因 ： (1) narrow margin of safety (安全范圍小安全范圍小) (2) remarkable individual varia

28、tion (個體差異大個體差異大) (3)缺乏中毒早期診斷的敏感指標(biāo)缺乏中毒早期診斷的敏感指標(biāo) (4)used in combination with diuretics (與排鉀利尿藥合用與排鉀利尿藥合用) ：造成低血鉀，誘發(fā)中毒：造成低血鉀，誘發(fā)中毒 第26章治療心力衰竭藥物44 2. Toxic reactions (毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)) (1) Cardiac toxicity (心臟毒性心臟毒性) 快速型心律失常：快速型心律失常： ventricular premature beat (室性早搏室性早搏 ) ventricular tachycardia (室性心動過速室性心動過速)

29、ventricular fibrillation (室顫室顫) 緩慢型心律失常：緩慢型心律失常： atrioventricular conduction block(房室傳導(dǎo)阻滯房室傳導(dǎo)阻滯) sinus bradycardia(竇性竇性心動過緩心動過緩) 第26章治療心力衰竭藥物45 (2) GI reactions (胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)) The earliest sign of toxicity. Anorexia (厭食厭食), nausea (惡心惡心)， vomiting (嘔吐嘔吐), diarrhea (腹瀉腹瀉) Notes： （1）區(qū)別中毒與用量不足區(qū)別中毒與用量不足 （

30、2）劇烈嘔吐、腹瀉劇烈嘔吐、腹瀉 失失K+ 誘發(fā)、加重中毒誘發(fā)、加重中毒 第26章治療心力衰竭藥物46 (3) CNS (CNS reactions heteroptics視覺異常視覺異常 ) CNS ：fatigue (眩暈眩暈) 、headache (頭痛頭痛) 、 insomnia (失眠失眠) visual (視覺視覺) disturbances ： 黃視、綠視、復(fù)視等黃視、綠視、復(fù)視等 -停藥征之一停藥征之一 第26章治療心力衰竭藥物47 3. prevention of toxic symptoms 1）avoid the factors altered the sensitivi

31、ty to cardiac glycoside （避免危險因素）避免危險因素） plasma K+ 、 Mg2+ plasma Ca2+ pH Myocardial ischemia（心肌缺血心肌缺血） Drug influence 第26章治療心力衰竭藥物48 2) Observe the indications for withdrawal the drug（停藥指征）停藥指征） : Premature ventricular beats（室早室早） Sinus bradycardia（竇性心動過緩竇性心動過緩） HR 60 times/min Abnormal color percept

32、ion （色視異常色視異常） 3）measuration of serum concentration ： (血藥濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測) digoxin3mg/ml is toxic level（中毒水平）中毒水平） 第26章治療心力衰竭藥物49 4. Treatment of intoxication (中毒救治中毒救治) (1)(1) Cessation of using the drugs （停藥）（停藥） supply KCl （補(bǔ)鉀）（補(bǔ)鉀） po. or iv gtt. notice severe A-V block is not given ! 嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯不用嚴(yán)重的房室傳

33、導(dǎo)阻滯不用 第26章治療心力衰竭藥物50 (2) antiarrhythmic drugs(抗心律失常藥抗心律失常藥) ventricular arrhythmia(室性心律失常室性心律失常) phenytoin sodium (苯妥英鈉苯妥英鈉) lidocaine (利多卡因利多卡因 ) atropine sinus bradycardia (竇緩竇緩)and various degrees of A-V block（房室傳導(dǎo)阻滯）（房室傳導(dǎo)阻滯）. 第26章治療心力衰竭藥物51 (3) 地高辛抗體地高辛抗體 (digoxin-specific antibody) Question Can isoprenaline (異丙腎上腺素異丙腎上腺素) be used for the A-V block caused by cardia