宮頸組織病理學(xué)

1、宮頸組織病理學(xué)宮頸癌前病變與宮頸癌病理重慶市腫瘤醫(yī)院 病理科葉學(xué)正、子宮頸組織學(xué)介紹（一）鱗狀上皮宮頸突入陰道部分為固有鱗狀上皮?；讓觡副基底層 中層 表層基底細胞增生：細胞層數(shù)增加，核增大無明顯深染及多形性，其意義尚不明確鱗狀細胞增生：因機械刺激、激素缺乏引起，表現(xiàn)為細胞層數(shù)增加及角化 過度，無異型。（二）宮頸腺上皮為內(nèi)宮頸，偶可為外宮頸的高柱狀分泌粘液上皮及少數(shù)纖毛上皮 ，并形成 隱窩伸入宮頸間質(zhì)中，一般深度3 mm,偶達1cm ,稱為腺體”，實為盲管。柱狀細胞儲備細胞儲備細胞增生（三）移行區(qū)指柱狀上皮與鱗狀上皮交界區(qū)，是 CIN和鱗癌好發(fā)區(qū)；陰道鏡下柱狀上 皮薄，毛細血管清楚呈深紅色，

2、而鱗狀上皮區(qū)厚，呈淺紅色。移行區(qū)隨生理及病理情況而變化，青春期前位于宮頸外口附近，而絕經(jīng)期后，移行區(qū)向上退縮達頸管內(nèi)。（四）鱗狀化生儲備細胞增生不完全不成熟鱗狀化生成熟鱗狀化生鱗化發(fā)生于原表面柱狀上皮區(qū)，也發(fā)生于隱窩（腺體）區(qū)。不成熟鱗化與CIN鑒別：細胞形態(tài)一致，異型輕，核分裂少見。不成熟鱗 化可出現(xiàn)非典型性，伴發(fā) CIN,而且是CIN發(fā)生區(qū)。鱗化是一個不可逆過程，既是一生理過程，又與炎癥及內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)。（五）子宮頸間質(zhì)淺層有粘膜相關(guān)淋巴組織，巨噬細胞及 Lan gerha ns細胞；上皮下間質(zhì)富 于毛細血管網(wǎng)，有淋巴管，間質(zhì)主要由平滑肌，纖維組織構(gòu)成。、HPV感染病理組織學(xué)及與 CIN及

3、宮頸癌HPV感染通過性傳播，易累及化生鱗狀上皮，并復(fù)制，繁殖， 釋放病毒, 高危HPV與CIN及宮頸癌，尤其是鱗狀細胞癌的相關(guān)性已在全球得到公認。（一）三種實驗方法對 HPV檢出率的比較sato等DNA雜交中空細胞識別免疫組化染色宮頸濕疣100%80%80%CIN-1100%89%61 %CIN-286%57%29%CIN-3（重度非典型增生）100%33%17%CIN-3（原位癌）100%20%0%目前認為雜交捕獲HPV試驗?zāi)軌驒z出近20種HPV基因型，是檢測HPV的最好方法，原位雜交可用于組織切片，優(yōu)點是可定位。（二）HPV感染的組織學(xué)1. 挖空細胞形成（koilocytosis）及挖空細

4、胞非典型性（koilocytoticatypia）表層或中層鱗狀細胞有輪廓清楚的核周空泡形成，核大、核膜起皺、呈葡 萄干樣、核深染、染色質(zhì)纏結(jié)成竄，可見雙核、多核細胞及巨核細胞，與高危 HPV感染有關(guān)。不要將糖原積聚的透亮胞漿鱗狀上皮及絕經(jīng)后出現(xiàn)的核周空暈 鱗狀上皮誤認為挖空細胞。2有少部分HPV感染細胞唯一異常表現(xiàn)為核的增大。3糖原缺乏區(qū)鱗狀上皮胞漿噬酸性，棘層肥厚，角化不全或角化過度。4.乳頭狀瘤樣病變，見于尖銳濕疣。（三）HPV感染與CIN及宮頸癌病理診斷1. 挖空細胞在 CIN-1中常見，在 CIN-2及CIN-3中少見。不要將挖空細胞的非典型性過診斷。2. HPV感染并有CIN的特征

5、為：基底細胞非典型性，成熟結(jié)構(gòu)紊亂,分裂象 多見及可見病理性核分裂象。3. 高危HPV與CIN及鱗癌的相關(guān)性已確認；在原位腺癌、浸潤性腺癌及腺鱗癌中的相關(guān)性已有報道。三 宮頸上皮內(nèi)瘤變（Cervical intraepithelial neoplasia,CIN）同義詞：非典型增生/原位癌；鱗狀上皮內(nèi)病變（一）宮頸癌前病變各命名系統(tǒng)之間的關(guān)系商度別LIE常中麼IF別!（二）CIN的一般特征分化（成熟） 核異型性核分裂象（三）各級CIN的組織學(xué)特征1. CIN-1:上皮上2/3有成熟現(xiàn)象，淺表層細胞異型性不等，但一般為輕度 異型性，可能有病毒感染的細胞學(xué)表現(xiàn) （挖空細胞）。上皮全層有細胞核異型性

6、， 但異型性小，分裂象不多，見于基底 1/3,異型核分裂象罕見。2. CIN-2:上皮上1/2有成熟現(xiàn)象，上層和下層的細胞核異型性均明顯。分 裂象一般局限于上皮下2/ 3,可見異型核分裂象。3. CIN-3:上皮無成熟現(xiàn)象（如表面角化）或只有表淺 1/3有成熟現(xiàn)象，上 皮大部分或全層細胞異型性明顯。分裂象多見，并且出現(xiàn)于上皮各層。常見異常 核分裂象。（四）鑒別診斷1細胞核輕度增大或意義未定的鱗狀上皮改變2基底細胞增生3未成熟鱗狀上皮化生4修復(fù)（反應(yīng)性上皮改變）5萎縮改變6.鱗狀上皮變薄且有CIN組織學(xué)特征,可用CIN （無特定級別）（五）宮頸癌前病變進展到宮頸癌過程中多種基因及增殖活性指標改變

7、1. ki-67及P16INK4A可作為CIN判斷的標志物ki-67正常表達于基底細胞，CIN可出現(xiàn)中上層細胞表達，隨CIN宮頸癌,陽性細胞明顯增多。P16INK4A是細胞周期調(diào)控抑制基因，其突變及缺失與宮頸癌發(fā)生發(fā)展有 關(guān)，我們研究其在正常宮頸、CIN1、CIN2、CIN3及浸潤性鱗癌的表達分別為0.0%、13.8%、38.5%、66.7%及 67.1 %。2多種基因改變及增殖活性指標改變CIN進展到宮頸癌過程中，除發(fā)生了組織學(xué)、細胞學(xué)形態(tài)的相應(yīng)改變，免 疫組化及分子病理學(xué)檢測與宮頸癌相關(guān)的多種癌基因，抑癌基因在CIN中均有 相應(yīng)改變.如c-myc、P53、P16及Survivin隨CIN級

8、別增高而表達增加。我們研 究表明，正常宮頸、CIN及宮頸癌的Survivin、P53、P16及MMP-9的表達有顯 著差異，隨病變發(fā)展上述表達率顯著增高，呈正相關(guān)。而PTEN及P21在正常宮 頸、CIN及宮頸癌的表達間有顯著差異，隨病變發(fā)展表達下調(diào)（減弱），呈負相 關(guān)。細胞增殖活性指標ki-67及端粒酶活性檢測表明正常宮頸、CIN及宮頸癌的 表達有顯著差異,從CIN 宮頸癌ki-67陽性細胞數(shù)及端粒酶陽性率逐漸增高。（六）臨床與病理聯(lián)系1. CIN除可累及表面上皮,還可累及腺體，隨CIN級別增加累腺數(shù)量,深度增 加。CIN3錐切，發(fā)現(xiàn)89%累腺，平均深度1.2mm,超過3mm占5%，個別深達

9、56mm。錐切組織基底是否受累與朮后復(fù)發(fā)有關(guān)。2. 既不要過治療，也不要治療不到位LSIL可能逆轉(zhuǎn)，持續(xù)檢測HPV，如高危HPV持續(xù)是病變進展的主要因素。3活檢診斷CIN3，經(jīng)錐切發(fā)現(xiàn)浸潤性癌及微小浸潤性癌的機率分別為2.7%及 1.0%。(七)錐切大體標本取材四早期浸潤性鱗狀細胞癌(微小浸潤性鱗狀細胞癌)1. 定義：指顯微鏡下才能診斷的子宮頸癌，浸潤程度尚無精確定義目前微小浸潤癌與FIGO I A期最接近,指浸潤深度 5mm,水平擴展 7mm 其中I A1期浸潤深度 3mm I A2期為35mm。2. 臨床與病理聯(lián)系早期浸潤癌如浸潤深度 1mm可用宮頸錐切或單純子宮切除治愈，浸潤深度 3mm

10、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率v 1%，復(fù)發(fā)率0.9% ;浸潤深度為35mm之間時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移率V 2% ,復(fù)發(fā)率4%。3. 組織學(xué)觀察病理組織學(xué)觀察浸潤深度常用測微目尺微小浸潤癌常伴間質(zhì)反應(yīng)：纖維組織增生和淋巴細胞反應(yīng)。診斷微小浸潤癌應(yīng)作連續(xù)切片，并仔細觀察有無淋巴管血管浸潤，錐切切緣 情況。CD31、CD34、D2-40免疫組化染色可顯示淋巴管和血管，幫助確定癌栓。研究表明，100例I b期宮頸癌，無脈管受累者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6% ;有脈管受累者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34%。4. 有下述特點的咼級別CIN提示早期浸潤癌可能性大。(1) 彌漫性CIN3。(2) 宮頸隱窩腺體廣泛性，膨脹性，深部受累。(3) 腺腔內(nèi)有壞

11、死，有成熟現(xiàn)象。五 . 浸潤性鱗狀細胞癌(一) 大體表現(xiàn)1. 外生性生長：呈乳頭狀，息肉狀突出于宮頸表面。2. 內(nèi)生性生長：浸潤深部及周圍組織，質(zhì)硬，晚期呈桶狀。(二) WHO 組織病理學(xué)分類1. 角化型( keratinizing )：特點是有角化珠，常見細胞間橋，核大深染，分裂 象少。2. 非角化型(non-keratinizing):由多邊形鱗狀上皮構(gòu)成，無角珠，可見細胞 間橋和單個細胞角化 , 異型性較大 , 核分裂象較多見 .3. 基底細胞樣(basaloid):由不成熟的基底細胞樣鱗狀上皮構(gòu)成,中心可見角 化, 不形成角珠。4. 疣狀( veracous) : 疣狀癌是一種高分化鱗

12、狀細胞癌，異型性小，呈推進性 生長, 切除后可局部復(fù)發(fā) , 但不轉(zhuǎn)移, 因此廣泛切除 , 不需清掃。5. 濕疣樣( warty) : 腫瘤細胞有 HPV 感染形態(tài)學(xué)改變的鱗狀細胞癌。6. 乳頭狀( papillary) : 淺表腫瘤呈乳頭狀生長，深部為典型鱗狀細胞癌。7. 淋巴上皮瘤樣( lymphoepithelioma-like)形態(tài)類似鼻咽淋巴上皮癌 , 癌細胞呈泡狀核，核仁明顯，間質(zhì)大量淋巴細 胞浸潤 , EBV 可能與亞洲淋巴上皮瘤樣癌有關(guān)。8. 鱗狀移行細胞癌( squamotransitional carcinoma) : 腫瘤為乳頭狀結(jié)構(gòu)，中 心為纖維血管軸心，被覆上皮似移行上

13、皮形態(tài) , 本質(zhì)仍為鱗狀細胞癌。(三) Broders 分級宮頸鱗狀細胞癌分為高分化，中分化和低分化，各約占20%、60%及20%； 其與預(yù)后關(guān)系不是很大，而臨床分期與預(yù)后更相關(guān)。(四) 與預(yù)后相關(guān)的病理因素1. 腫瘤分期 , 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 , 有無宮旁受累，子宮內(nèi)膜蔓延與預(yù)后關(guān)系密 切。2. 腫瘤細胞增殖活性與預(yù)后有關(guān)，可用流式細胞儀或免疫組化ki-67 檢測。3. 有報道,HPV感染類型與預(yù)后有關(guān)，感染HPV16及HPV18五年存活率分別為 58%、 38%。4. 組織學(xué)分級及分類與預(yù)后關(guān)系較小五 宮頸腺癌宮頸腺上皮內(nèi)瘤變診斷標準及意義尚存爭論， 仍未得到公認 , WHO 仍用腺體 非典

14、型增生術(shù)語。宮頸原位腺癌與原位鱗癌比例為1 : 261 : 104,為非常少見病變。宮頸腺癌90%為宮頸內(nèi)膜型粘液腺癌及子宮內(nèi)膜樣型腺癌，中分化最常見， 且認為與HPV感染（尤見HPV16,18型）有關(guān)。（一）大體特征發(fā)生于宮頸外口者外觀與鱗癌相似 , 可呈結(jié)節(jié)狀 , 菜花樣或潰瘍狀； 部分位 于宮頸管位置深者，外觀可無異常，并出現(xiàn)深部浸潤 , 部分表現(xiàn)為宮頸肥大。（二） WHO 分類粘液性腺癌宮頸管型腸型印戒細胞型微小偏離型絨毛管狀子宮內(nèi)膜樣腺癌透明細胞腺癌漿液性腺癌中腎管型腺癌（二）關(guān)于微小偏離型腺癌又名惡性腺瘤， 高分化黏液腺癌。是一種少見的、易被誤診為良性而臨床 表現(xiàn)為惡性的子宮頸腺癌

15、。在小活檢標本中大多數(shù)不能診斷，應(yīng)取較大塊、較深的組織活檢診斷。 診斷要點：腺體雜亂排列，可呈角狀，分支雞爪樣。腺體浸潤超過 8mm 深度，有纖維間質(zhì)反應(yīng)。多切片尋找核的非典型性及核分裂象。血管、淋巴管及神經(jīng)浸潤CEA明確陽性。（四）宮頸腺癌與子宮內(nèi)膜腺癌的鑒別診斷上述宮頸腺癌的某些類型也可發(fā)生于宮體。下述幾點可用于鑒別：1. 腫瘤長在宮頸，而宮體大小正常，診刮宮內(nèi)膜未見癌，考慮宮頸腺癌。2. 如為宮頸內(nèi)膜型粘液腺癌，多考慮宮頸來源。3. 有宮頸腺體過渡到腺癌者，多為宮頸來源。4. 宮頸腺癌腺體較分散，而宮體腺癌腺體密集，并排列成背靠背或共壁。5. 免疫組化等相關(guān)指標可用于鑒別診斷。宮頸腺癌子宮內(nèi)膜腺癌CEA彌漫陽性僅灶狀表達，出現(xiàn)于腔面Vimen ti n常陰性常陽性ER, PR多陰性或弱陽性多為陽性P16多為彌漫陽性多為陰性或灶狀陽性HPV陽性多為陰性（五）預(yù)后相關(guān)因素在子宮常見三種癌中，宮頸腺癌較子宮內(nèi)膜腺癌及宮頸鱗癌差。臨床分期與預(yù)后關(guān)系密切，1 A期的5年生存率為8090%，其中I