抗原提呈細(xì)胞與抗原的加工及提呈

1、 能夠加工抗原并以抗原肽能夠加工抗原并以抗原肽- - MHCMHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽分子復(fù)合物的形式將抗原肽 提呈給提呈給T T細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī) 體的免疫識(shí)別體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫、免疫應(yīng)答與免疫 調(diào)節(jié)中起重要的作用。調(diào)節(jié)中起重要的作用。 抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 (antigen presenting cell, APC) 一、抗原提呈細(xì)胞的分類 1.通過MHC類分子提呈外源性抗原的APC 專職APC (professional APC) 組成性表達(dá)MHC-類分子和協(xié)同刺激分子和黏附分子，抗原提呈能力強(qiáng)， 包括巨噬細(xì)胞(M)、樹突狀細(xì)胞(dendritic

2、 cell, DC)和B細(xì)胞。 非專職性APC (non-professional APC) 誘導(dǎo)性表達(dá)MHC類分子，抗原提呈能力弱，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、 上皮細(xì)胞等。 2.通過MHC類分子提呈內(nèi)源性抗原的APC 廣義的APC 能夠降解加工細(xì)胞內(nèi)抗原并以抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形式提呈給 CD8+T細(xì)胞 AntigenAntigen- -Presenting CellsPresenting Cells DC由美國學(xué)者由美國學(xué)者 Steinman于于1973年年 首次在小鼠淋巴結(jié)中首次在小鼠淋巴結(jié)中 發(fā)現(xiàn)，因其在成熟時(shí)發(fā)現(xiàn)，因其在成熟時(shí) 伸出許多樹突狀或偽足狀突起而得名，是伸出許多樹突

3、狀或偽足狀突起而得名，是 迄今所知的能刺激初始迄今所知的能刺激初始T細(xì)胞活化的主要專細(xì)胞活化的主要專 職職APC。 一、 樹突狀細(xì)胞 （一）（一）DC的來源、分布與表面標(biāo)志的來源、分布與表面標(biāo)志 （二）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育與遷移（二）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育與遷移 （三）（三）樹突狀細(xì)胞的功能樹突狀細(xì)胞的功能 主要內(nèi)容 1. 來源來源 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 B細(xì)胞T細(xì)胞 NK細(xì)胞 髓系DC BT NK 髓系DC 淋巴系DC 淋巴系前體細(xì)胞 髓系前體細(xì)胞 多能造血干細(xì)胞 GM-CSF TNF-a a IL-4 2 2 . DC的分布與分類的分布與分類 髓系前體階段髓系前體階段DC:功能

4、為產(chǎn)生各種髓系DC Immature DC: 廣泛分布于機(jī)體內(nèi)，如上皮下及 多數(shù)組織器官心臟、腎臟，但大腦除外.高表達(dá)各 種受體,功能為攝取加工處理抗原 遷移期遷移期DC:隨遷移逐漸成熟 Mature DC: 淋巴組織,抗原提呈能力增強(qiáng) DC的分類的分類 按照譜系來源分類按照譜系來源分類 *髓樣樹突狀細(xì)胞髓樣樹突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cell，MDC） *淋巴樣樹突狀細(xì)胞淋巴樣樹突狀細(xì)胞（lymphoid-derived dendritic cell， LDC） 按照組織分布分類按照組織分布分類 1）淋巴樣組織中的）淋巴樣組織中的DC 并指狀并指狀DC (interdig

5、itating cell，IDC)： 外周淋巴組織外周淋巴組織 胸腺依賴區(qū)胸腺依賴區(qū) 濾泡樣濾泡樣DC (follicular DC，F(xiàn)DC)：淋巴濾泡生發(fā)中心淋巴濾泡生發(fā)中心 胸腺胸腺DC (thymic DC，TDC ) ：胸腺髓質(zhì)：胸腺髓質(zhì) 2）非淋巴樣組織中的）非淋巴樣組織中的DC 郎罕細(xì)胞（郎罕細(xì)胞（Langerhans cell）: 表皮和上皮表皮和上皮 間質(zhì)性間質(zhì)性DC （interstitial DC）: 心肺腎肝胃間質(zhì)心肺腎肝胃間質(zhì) 3）體液中的）體液中的DC 隱蔽隱蔽DC （veiled cell）：輸入淋巴液）：輸入淋巴液 血液血液DC （peripheral blood

6、 DC）：外周血外周血 3. DC的表面標(biāo)志的表面標(biāo)志 DC尚未發(fā)現(xiàn)特征性的表面標(biāo)志尚未發(fā)現(xiàn)特征性的表面標(biāo)志。對(duì)。對(duì)DC的鑒定除了在的鑒定除了在 細(xì)胞形態(tài)上加以區(qū)別外，常用細(xì)胞表面標(biāo)志組合等進(jìn)細(xì)胞形態(tài)上加以區(qū)別外，常用細(xì)胞表面標(biāo)志組合等進(jìn) 行鑒別。行鑒別。 常見的常見的DC表面標(biāo)志有表面標(biāo)志有MHC-I、MHC-、CD11a、 CD11c、ICAM-1、CD58 、CD40、CD44、CD83、 CD80、CD86、整合素（、整合素（1、2）、）、DC-SIGN、 FcR、C3bR及各種趨化因子受體等。及各種趨化因子受體等。 （二）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育與遷移（二）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育與遷移

7、 骨髓DC前體 血流 非淋巴組織 分化 非成熟DC 定居 上皮組織、胃腸道、生殖道和 泌尿管道、氣道以及實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì) 具有很強(qiáng)的攝取、處理和加工 抗原的能力，但提呈抗原能力弱 細(xì)胞因子和抗原刺激下 DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié) 攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)?，但提呈抗原能力逐漸增強(qiáng) 外周未成熟外周未成熟DC從皮膚、各種臟器及從皮膚、各種臟器及 血液等處捕獲抗原后移行到血液等處捕獲抗原后移行到淋巴結(jié)或脾臟淋巴結(jié)或脾臟 等次級(jí)淋巴器官的過程，伴隨著等次級(jí)淋巴器官的過程，伴隨著DC的成的成 熟，表面標(biāo)志發(fā)生一系列的變化。其過程熟，表面標(biāo)志發(fā)生一系列的變化。其過程 受到諸多因素的影響，包括受到

8、諸多因素的影響，包括抗原的種類、抗原的種類、 各種細(xì)胞因子、與其它細(xì)胞間的相互作用各種細(xì)胞因子、與其它細(xì)胞間的相互作用 等，形成復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。等，形成復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。 影響影響DC成熟的因素成熟的因素 1、抗原的刺激抗原的刺激：抗原的刺激是：抗原的刺激是DC成熟的早期事件，成熟的早期事件， 簡言之，凡能被簡言之，凡能被DC捕獲并內(nèi)化的抗原均能激活捕獲并內(nèi)化的抗原均能激活DC 并導(dǎo)致其成熟。并導(dǎo)致其成熟。 2、細(xì)胞因子：影響、細(xì)胞因子：影響DC成熟的細(xì)胞因子種類較多，包括成熟的細(xì)胞因子種類較多，包括 GM-CSF、IL-4、TNF-、TGF-、IL-10等等 。 目前得到公認(rèn)的是目前得到公認(rèn)的

9、是GM-CSF為為DC成熟所必需的細(xì)胞成熟所必需的細(xì)胞 因子，但單獨(dú)使用因子，但單獨(dú)使用GM-CSF并不能誘導(dǎo)并不能誘導(dǎo)DC完全成熟，完全成熟， 只有聯(lián)合運(yùn)用只有聯(lián)合運(yùn)用IL-4、TNF-或或IFN-等細(xì)胞因子，才等細(xì)胞因子，才 能得到具有典型形態(tài)、表型及功能的能得到具有典型形態(tài)、表型及功能的DC。 DC的成熟的成熟 組織中未成熟組織中未成熟DCDC - - 強(qiáng)吞噬和吞飲作用強(qiáng)吞噬和吞飲作用 - - 處理抗原能力強(qiáng)處理抗原能力強(qiáng) - - 低水平的低水平的MHC - - 缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 - - 提呈抗原能力弱提呈抗原能力弱 淋巴組織中成熟淋巴組織中成熟DCDC - - 不再有吞噬能

10、力不再有吞噬能力 - - 表達(dá)共刺激分子表達(dá)共刺激分子(B7-1, (B7-1, B7-2) B7-2) - - 高表達(dá)高表達(dá)MHCMHC和黏附分子和黏附分子 - - 抗原提呈能力強(qiáng)抗原提呈能力強(qiáng) 未成熟未成熟DC 成熟成熟DC 主要功能主要功能 抗原捕獲、加工處理抗原捕獲、加工處理 提呈抗原提呈抗原 Fc受體和甘露糖受體的表達(dá)受體和甘露糖受體的表達(dá) + 存在部位存在部位 非淋巴組織器官非淋巴組織器官 外周淋巴組織外周淋巴組織 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)MHC數(shù)量數(shù)量 多多 少少 表面表面MHC-類分子的數(shù)量類分子的數(shù)量 106 7 7106 表面表面MHC-類分子的半衰期類分子的半衰期 10hr 10hr

11、 100hr100hr 共刺激分子（共刺激分子（B7等）的表達(dá)等）的表達(dá) 或低表達(dá)或低表達(dá) + 黏附分子黏附分子(LFA-3,ICAM-1等等)的表達(dá)的表達(dá) 或低表達(dá)或低表達(dá) + 活化初始活化初始T T細(xì)胞的能力細(xì)胞的能力 無無 強(qiáng)強(qiáng) 未成熟未成熟DC與成熟與成熟DC的比較的比較 （三）（三）DC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能 1. 識(shí)別、攝取和加工抗原，參與固有免疫識(shí)別、攝取和加工抗原，參與固有免疫 2. 抗原提呈與免疫激活作用抗原提呈與免疫激活作用 3. 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 4. 免疫耐受的誘導(dǎo)與維持免疫耐受的誘導(dǎo)與維持 1、識(shí)別、攝取和加工抗原，參與固有免疫 DC表達(dá)多種模式識(shí)別受體以及

12、Fc受體，可識(shí)別多種微生 物或抗原抗體復(fù)合物，通過胞飲作用、吞噬作用和受體 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用等攝取抗原物質(zhì)。 pDC活化后可快速產(chǎn)生I型干擾素，參與抗病毒固有免疫 應(yīng)答。 2、抗原提呈與免疫激活作用 1.提供初始T細(xì)胞活化的啟動(dòng)信號(hào) 2.成熟DC高表達(dá)共刺激分子為T細(xì)胞活化提供第二 信號(hào) 3.產(chǎn)生的細(xì)胞因子進(jìn)一步誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞增殖和分 化，從而啟動(dòng)完整免疫應(yīng)答 4.DC能通過誘導(dǎo)Ig的類別轉(zhuǎn)換和釋放某些可溶性因 子等促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化 DC可分泌多種細(xì)胞因子可分泌多種細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)免疫功能。調(diào)節(jié)免疫功能。 人人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-、 TNF-和和GM-CSF等；等；

13、小鼠小鼠DC：可分泌：可分泌IL-6和和IL-12等。等。 DC還可分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。還可分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。 3 3、免、免 疫疫 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 4、免疫耐受的誘導(dǎo)與維持、免疫耐受的誘導(dǎo)與維持 未成熟未成熟DC可誘導(dǎo)外周免疫耐受可誘導(dǎo)外周免疫耐受 不表達(dá)共刺激分子不表達(dá)共刺激分子,不能激活不能激活T細(xì)胞細(xì)胞,誘導(dǎo)誘導(dǎo)T細(xì)胞細(xì)胞 失能失能,引起自身耐受引起自身耐受; 誘生調(diào)節(jié)性誘生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞,分泌分泌IL-10,TGF-,抑制抑制T細(xì)細(xì) 胞應(yīng)答胞應(yīng)答,促進(jìn)外周耐受形成促進(jìn)外周耐受形成; 胸腺胸腺DC參與胸腺內(nèi)參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的陰性選擇細(xì)

14、胞的陰性選擇,清清 除自身反應(yīng)性除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，參與細(xì)胞，參與T細(xì)胞的中樞細(xì)胞的中樞 耐受耐受. 骨骨 髓髓 血血 液液 組組 織織 多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞 髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞 單核母細(xì)胞單核母細(xì)胞 前單核細(xì)胞前單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞型細(xì)胞 二、單核

15、吞噬細(xì)胞二、單核吞噬細(xì)胞 表面標(biāo)志 1. MHC類分子類分子 2.FcR和和CR1/3/4 3.趨化因子受體趨化因子受體 4.其他受體其他受體 粘附分子（粘附分子（LFA-1,ICAM-1) 共刺激分子共刺激分子(B7,CD40) LPS受體受體(CD14)、 CKR等等 單核單核-巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能 1.吞吞 噬噬 作作 用用 巨噬巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌細(xì)胞吞噬細(xì)菌 2. 處理及提呈抗原 3.免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) ：通過提呈抗原、產(chǎn)生和分泌各種細(xì)：通過提呈抗原、產(chǎn)生和分泌各種細(xì) 胞因子，產(chǎn)生補(bǔ)體系統(tǒng)分子及凝血因子、組織修胞因子，產(chǎn)生補(bǔ)體系統(tǒng)分子及凝血因子、組織修 復(fù)因子等；生成胞

16、內(nèi)酶類；產(chǎn)生某些神經(jīng)肽及激復(fù)因子等；生成胞內(nèi)酶類；產(chǎn)生某些神經(jīng)肽及激 素等發(fā)揮作用。素等發(fā)揮作用。 正調(diào)：產(chǎn)生正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF- 負(fù)調(diào)：前列腺素、負(fù)調(diào)：前列腺素、TGF- 4.抗腫瘤作用：直接殺傷、抗腫瘤作用：直接殺傷、ADCC、激發(fā)抗瘤免疫、激發(fā)抗瘤免疫 5.其他：致炎癥、調(diào)節(jié)生血、止血、參與組織修復(fù)其他：致炎癥、調(diào)節(jié)生血、止血、參與組織修復(fù) 和再生等和再生等 三、三、B 細(xì)細(xì) 胞胞 B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-II類分子，有效提呈抗原 給CD4+Th細(xì)胞，也表達(dá)B7-1分子，對(duì)活化的Th 細(xì)胞有協(xié)調(diào)刺激作用。 機(jī)制：BCR結(jié)合抗原決定簇，發(fā)生受體介導(dǎo)內(nèi)吞 作用，被吞入的抗原分子

17、水解成抗原性多肽，與 MHC-II類分子形成復(fù)合物，表達(dá)在B細(xì)胞表面， 并提呈給CD4 + Th細(xì)胞，誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化，而活 化的Th細(xì)胞可選擇性誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞活化。 第二節(jié)第二節(jié) 抗原的加工和提呈抗原的加工和提呈 （antigen processing and presentation） 將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞 內(nèi)內(nèi)MHCMHC分子結(jié)合的過程稱為分子結(jié)合的過程稱為抗原加工或處理抗原加工或處理. .抗抗 原肽片段與原肽片段與MHCMHC分子結(jié)合形成復(fù)合物被分子結(jié)合形成復(fù)合物被T T細(xì)胞的細(xì)胞的 TCRTCR識(shí)別的過程識(shí)別的過程, ,稱為稱

18、為抗原提呈抗原提呈。 一一、APCAPC提呈抗原的分類提呈抗原的分類 * * 外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)： 來源于細(xì)胞外的抗原，例如：被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌來源于細(xì)胞外的抗原，例如：被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌 或蛋白質(zhì)抗原等。通過溶酶體途徑由或蛋白質(zhì)抗原等。通過溶酶體途徑由MHC類分類分 子提呈給子提呈給CD4+T細(xì)胞細(xì)胞。 * * 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)(endogenous antigen)： 細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，例如：病毒感染的細(xì)胞內(nèi)合成細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，例如：病毒感染的細(xì)胞內(nèi)合成 的蛋白、腫瘤

19、細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原和某些細(xì)胞內(nèi)的蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原和某些細(xì)胞內(nèi) 的自身抗原等。通過胞質(zhì)溶膠途徑由的自身抗原等。通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHC類分類分 子提呈給子提呈給CD8+T細(xì)胞細(xì)胞。 外源性抗原外源性抗原 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 - -MHC分子抗原提呈途徑分子抗原提呈途徑 - -MHC分子抗原提呈途徑分子抗原提呈途徑 - -脂類抗原的脂類抗原的CD1分子提呈途徑分子提呈途徑 - -非經(jīng)典的抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑 二二、APC加工和提呈抗原的途徑加工和提呈抗原的途徑 外源性抗原被外源性抗原被APCAPC攝取、加工、處理攝取、加工、處理 為抗原肽，與為抗原肽，與MHC-IIM

20、HC-II類分子形成抗原肽類分子形成抗原肽- - MHC-IIMHC-II類分子復(fù)合物，表達(dá)于類分子復(fù)合物，表達(dá)于APCAPC表面，表面， 供供CD4CD4+ +T T細(xì)胞識(shí)別的過程。細(xì)胞識(shí)別的過程。 溶溶酶體（酶體（MHC-II類分子類分子) )途徑途徑 Y Y 胞飲胞飲 吞噬吞噬 膜膜 Ig受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞 Y （一）（一）外源性抗原的攝取、加工和處理外源性抗原的攝取、加工和處理 補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬 Y Fc R介導(dǎo)的吞噬介導(dǎo)的吞噬 調(diào)理作用調(diào)理作用 形成內(nèi)體,與溶酶體融合成吞噬溶酶體 胞質(zhì)中存在一種稱為MHC類小室，與吞 噬溶酶體融合，降解抗原多肽，大小適合

21、 MHC分子結(jié)合。 阻止新合成的未折疊的自身蛋阻止新合成的未折疊的自身蛋 白結(jié)合未成熟白結(jié)合未成熟MHC-II類分子類分子 Ii鏈通過非共價(jià)鍵結(jié)合未成熟鏈通過非共價(jià)鍵結(jié)合未成熟MHC-II 類分子，使之穩(wěn)定，形成類分子，使之穩(wěn)定，形成(Ii)3九聚體九聚體 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣聯(lián)蛋白促進(jìn)異二聚體折疊和組裝在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣聯(lián)蛋白促進(jìn)異二聚體折疊和組裝 (二二)抗原肽抗原肽-MHC II類分子復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)類分子復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn) 參與參與II類分子的組裝和折疊；類分子的組裝和折疊； 封閉封閉II類分子的肽結(jié)合槽類分子的肽結(jié)合槽 阻止阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合 引導(dǎo)組裝后

22、的引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至MIIC Ii 的作用的作用 (Ii)3九聚體九聚體從高從高 爾基體進(jìn)入吞噬爾基體進(jìn)入吞噬 溶酶體溶酶體,融合成融合成 MIIC，在此負(fù)載，在此負(fù)載 多肽片段多肽片段. Endosomes Cell surface Uptake Class II associated invariant chain peptide (CLIP) II類分子相關(guān)的恒定鏈肽段類分子相關(guān)的恒定鏈肽段 (aainv)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain Cathepsin L degrade

23、s Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles CLIP解離解離 ? 多肽片段如何穩(wěn)定結(jié)合于糟狀結(jié)合位點(diǎn)？多肽片段如何穩(wěn)定結(jié)合于糟狀結(jié)合位點(diǎn)？ HLA-DM 催化催化 CLIP的解離的解離 HLA-DM在內(nèi)體的催化序列在內(nèi)體的催化序列 HLA-DM HLA-DR MHC II-多肽復(fù)合物的表面表達(dá)多肽復(fù)合物的表面表達(dá) 輸出到細(xì)胞表面輸出到細(xì)胞表面 轉(zhuǎn)移至內(nèi)體進(jìn)行降解轉(zhuǎn)移至內(nèi)體進(jìn)行降解 溶溶 酶酶

24、體體 途途 徑徑 外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II類分子類分子 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 吞噬小體吞噬小體 li占據(jù)抗原結(jié)合槽占據(jù)抗原結(jié)合槽 溶酶體溶酶體 酸性酸性蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶體吞噬溶酶體 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 HLA-DM 降解成降解成13 18aa小肽小肽 + CLIP脫落脫落,暴露抗原結(jié)合槽暴露抗原結(jié)合槽 抗原肽抗原肽-MHC II類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面表面,供供CD4+T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 吞噬、吞飲吞噬、吞飲 胞質(zhì)溶膠（胞質(zhì)溶膠（MHC類分子）途徑類分子）途徑 內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解內(nèi)源性抗原被

25、胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解 為小分子抗原肽后，與為小分子抗原肽后，與 MHC-IMHC-I類分子結(jié)合，類分子結(jié)合， 形成抗原肽形成抗原肽/ MHC-I/ MHC-I類分子復(fù)合物，供類分子復(fù)合物，供CD8CD8+ +T T 細(xì)胞識(shí)別的過程。細(xì)胞識(shí)別的過程。 如病毒抗原、腫瘤抗原如病毒抗原、腫瘤抗原、組織抗原等主組織抗原等主 要經(jīng)此途徑提呈。要經(jīng)此途徑提呈。 (一一)抗原的加工處理抗原的加工處理 （）泛素化：（）泛素化： 內(nèi)源性抗原泛素內(nèi)源性抗原泛素去折疊，成去折疊，成 螺旋線形螺旋線形 脫去泛素脫去泛素,進(jìn)入蛋白酶進(jìn)入蛋白酶 體降解體降解 （）（）蛋白酶體的降解蛋白酶體的降解 蛋白酶體裂解蛋白成小分

26、蛋白酶體裂解蛋白成小分 子多肽，釋放到胞漿子多肽，釋放到胞漿。 ENDOPLASMIC RETICULUM CYTOSOL (二二)抗原肽抗原肽-MHCI 復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物的形成和轉(zhuǎn)運(yùn) 胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與ER內(nèi)新合成的內(nèi)新合成的 MHC-I類分子隔離開來類分子隔離開來 新合成的新合成的MHC-I類分子類分子 多肽片段需要到達(dá)多肽片段需要到達(dá) ER 負(fù)載到負(fù)載到MHC-I類分子上類分子上 ER membrane Lumen of ER Cytosol （）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體Transporters associated with antigen

27、 processing (TAP1 & 2) 轉(zhuǎn)運(yùn)體能轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)體能轉(zhuǎn)運(yùn)8aa，具有疏水具有疏水C端的多肽片段端的多肽片段 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide ER 膜膜 ER腔腔 胞漿胞漿 TAP-1 TAP-2 Peptide ATP

28、結(jié)合催化區(qū)結(jié)合催化區(qū) 疏水性跨膜區(qū)疏水性跨膜區(qū) 來自蛋白酶體的多肽來自蛋白酶體的多肽 Endoplasmic reticulum 鈣聯(lián)蛋白鈣聯(lián)蛋白 結(jié)合結(jié)合I類分子類分子 的的a a chain，直到直到 2m 鏈結(jié)合為止鏈結(jié)合為止 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP

29、-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide 2m鏈結(jié)鏈結(jié) 合并穩(wěn)定合并穩(wěn)定 MHC-I類類 分子分子 Tapasin, 鈣網(wǎng)蛋白鈣網(wǎng)蛋白, TAP 1 & 2 與與 MHC-I類分子形成類分子形成 復(fù)合物復(fù)合物 胞漿多肽片段負(fù)載到胞漿多肽片段負(fù)載到 MHC-I類分子上形成穩(wěn)類分子上形成穩(wěn) 定的結(jié)構(gòu)定的結(jié)構(gòu) （）（）MHC- I類分子的成熟及負(fù)載抗原類分子的成熟及負(fù)載抗原 MHC I-抗原肽復(fù)合物的命運(yùn)抗原肽復(fù)合物的命運(yùn) 輸送到內(nèi)體進(jìn)行降解輸送到內(nèi)體進(jìn)行降解 輸出到細(xì)胞表面輸出到細(xì)胞表面 胞質(zhì)溶膠途徑胞質(zhì)溶膠途徑 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 鏈、鏈、2m2m鏈合成鏈合成

30、（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 結(jié)合泛素結(jié)合泛素 伴隨蛋白結(jié)合伴隨蛋白結(jié)合 進(jìn)入蛋白酶體進(jìn)入蛋白酶體 TAP轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) 630aa進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) MHC-I類分子組裝成二聚體類分子組裝成二聚體 抗原肽抗原肽-MHC I類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面表面,供供CD8+T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 胞質(zhì)處理轉(zhuǎn)運(yùn)胞質(zhì)處理轉(zhuǎn)運(yùn) 線形線形 MHC類和類和類分子抗原提呈途徑的比較類分子抗原提呈途徑的比較 MHC類類 分子途徑分子途徑 MHC類類 分子途徑分子途徑 細(xì)胞細(xì)胞所有有核細(xì)胞所有有核細(xì)胞專職專職APC 抗原來源抗原來源內(nèi)源性內(nèi)源性外源性外源性 降解抗原位置降解抗原位置蛋白酶體蛋白酶體內(nèi)體、溶

31、酶體內(nèi)體、溶酶體 結(jié)合結(jié)合MHC部位部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體中溶酶體及內(nèi)體中MC 提呈分子提呈分子MHC類分子類分子MHC類分子類分子 伴侶分子伴侶分子TAP，鈣聯(lián)素，鈣聯(lián)素Ii鏈，鈣聯(lián)素鏈，鈣聯(lián)素 識(shí)別和應(yīng)答細(xì)胞識(shí)別和應(yīng)答細(xì)胞CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 主要是主要是CTL CD4+T細(xì)胞細(xì)胞 主要是主要是Th APC professional APC non-professional APC DC M B cell exogenous antigen MHC CD4+ T cell endogenous antigen MHC I CD8+ T cell 概念：概念：APC，抗原加工，抗原加工/處理，抗原提呈處理，抗原提呈 填空：填空： - 人體內(nèi)功能最強(qiáng)的人體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC是是(