抗生素后效應(yīng)與逆反效應(yīng)

1、第一節(jié)第一節(jié) 抗生素作用的后效應(yīng)抗生素作用的后效應(yīng) v抗生素最低抑菌濃度抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標(biāo)準(zhǔn)測定方法是的標(biāo)準(zhǔn)測定方法是 將一定數(shù)量的細(xì)菌將一定數(shù)量的細(xì)菌(105106/ml)連續(xù)地與藥連續(xù)地與藥 物接觸物接觸,這與體內(nèi)的實際情況相關(guān)甚遠(yuǎn)這與體內(nèi)的實際情況相關(guān)甚遠(yuǎn),體內(nèi)的體內(nèi)的 情況往往是大量的細(xì)菌所接觸的藥物的濃度情況往往是大量的細(xì)菌所接觸的藥物的濃度 是波動的是波動的。欲利用體外動力學(xué)模型來更為正。欲利用體外動力學(xué)模型來更為正 確地摸擬被感染患者的抗菌劑量時確地摸擬被感染患者的抗菌劑量時,應(yīng)盡可能應(yīng)盡可能 地了解各種由藥物和細(xì)菌交互作用而產(chǎn)生的地了解各種由藥物和細(xì)菌交互作用而產(chǎn)

2、生的 影響。影響。 第一節(jié)第一節(jié) 抗生素作用的后效應(yīng)抗生素作用的后效應(yīng) v抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)(post-antihiatic effect,PAE)系指細(xì)系指細(xì) 菌與抗生素短暫接觸菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物濃度下降至低于當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或或 消除后消除后,細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 vPAE是抗生素藥效學(xué)的一個重要特性。是抗生素藥效學(xué)的一個重要特性。PAE這一現(xiàn)這一現(xiàn) 象象,早在早在20世紀(jì)世紀(jì)50年代早已被發(fā)現(xiàn)年代早已被發(fā)現(xiàn),但一直未被重視。但一直未被重視。 遲至遲至20世紀(jì)世紀(jì)70年代中期以后年代中期以后,關(guān)于關(guān)于PAE的研究日益的研究

3、日益 深入。目前，深入。目前，PAE已作為評價新抗生素給藥方案、已作為評價新抗生素給藥方案、 指導(dǎo)臨床合理用藥的一個重要指標(biāo)。指導(dǎo)臨床合理用藥的一個重要指標(biāo)。 一、抗生素后效應(yīng)的測定方法一、抗生素后效應(yīng)的測定方法 v v抗生素后效應(yīng)的測定方法可簡單地通過測定藥物消抗生素后效應(yīng)的測定方法可簡單地通過測定藥物消 除后的細(xì)菌生長動力學(xué)的方法來決定。最標(biāo)準(zhǔn)化的除后的細(xì)菌生長動力學(xué)的方法來決定。最標(biāo)準(zhǔn)化的 方法是通過反復(fù)洗滌方法是通過反復(fù)洗滌,藥物鈍化或是藥物鈍化或是1001000倍的倍的 稀釋度稀釋至新鮮培養(yǎng)基的方法將藥物快速除去。稀釋度稀釋至新鮮培養(yǎng)基的方法將藥物快速除去。 以這種方法來測定以這種方

4、法來測定PAE的的曲線，并不表現(xiàn)出當(dāng)藥的的曲線，并不表現(xiàn)出當(dāng)藥 物去除后細(xì)菌的生長開始是平穩(wěn)的物去除后細(xì)菌的生長開始是平穩(wěn)的,而后迅速進(jìn)入對而后迅速進(jìn)入對 數(shù)生長期。但當(dāng)菌體經(jīng)過增加數(shù)生長期。但當(dāng)菌體經(jīng)過增加10倍數(shù)量的時間后倍數(shù)量的時間后,其其 以后的生長速率就與沒有接觸過藥物的對照組的生以后的生長速率就與沒有接觸過藥物的對照組的生 長速率相一致。長速率相一致。 二、影響二、影響PAE的因素的因素 v（一）影響體外一）影響體外PAE的因素的因素 v1、抗生素種類、抗生素種類 v體外體外PAE因抗生素種類不同而不同。通常因抗生素種類不同而不同。通常,對于革蘭對于革蘭 陽性球菌而言陽性球菌而言,

5、那些抑制那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成藥物如和蛋白質(zhì)合成藥物如 大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的PAE最長；最長；DNA回回 旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；-內(nèi)酰胺類及葉酸內(nèi)酰胺類及葉酸 抑制劑如磺胺類產(chǎn)生抑制劑如磺胺類產(chǎn)生PAE最短。對于革蘭陰性桿菌最短。對于革蘭陰性桿菌 而言而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯 著的著的PAE。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌 所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別與克拉霉素有顯著區(qū)別(P0.05)；羅；羅 紅霉素對肺炎鏈球菌

6、的紅霉素對肺炎鏈球菌的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別。與克拉霉素有顯著區(qū)別。 2、抗生素濃度及與細(xì)菌接觸時間、抗生素濃度及與細(xì)菌接觸時間 v對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn),其其PAE效應(yīng)效應(yīng) 與抗生素濃度及接觸時間有關(guān)。如羅紅霉素對釀膿與抗生素濃度及接觸時間有關(guān)。如羅紅霉素對釀膿 鏈球菌在鏈球菌在5MIC時時PAE為為3h,而在而在10MIC時由為時由為 5h；阿齊霉素在；阿齊霉素在8MIC時對流感嗜血桿菌的時對流感嗜血桿菌的PAE 均較在均較在4MIC時為高。在接觸時間上時為高。在接觸時間上,流感嗜血桿流感嗜血桿 菌與阿齊霉素接觸菌與阿齊霉素接觸2h組，其組

7、，其PAE值遠(yuǎn)超過接觸值遠(yuǎn)超過接觸1h組。組。 多數(shù)情況下多數(shù)情況下,大環(huán)內(nèi)酯類只有在藥物濃度等于或大于大環(huán)內(nèi)酯類只有在藥物濃度等于或大于 MIC時才會出現(xiàn)時才會出現(xiàn)PAE效應(yīng)效應(yīng),且在且在510MIC時時PAE 最長。最長。 3、抗生素聯(lián)用情況、抗生素聯(lián)用情況 v抗生素聯(lián)用對抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一的影響不一,對不同菌屬也有區(qū)別對不同菌屬也有區(qū)別, 但公認(rèn)的是但公認(rèn)的是-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)用內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)用,PAE可顯可顯 著的延長。例如著的延長。例如,上述聯(lián)用對金黃色葡萄球菌和銅綠上述聯(lián)用對金黃色葡萄球菌和銅綠 假單胞菌比單用時延長了假單胞菌比單用時延長了13.3h,與妥布

8、霉素聯(lián)用與妥布霉素聯(lián)用 延長延長2.83.3h,但這種聯(lián)用對大腸埃希氏菌與肺炎但這種聯(lián)用對大腸埃希氏菌與肺炎 克雷伯桿菌無效。另有人應(yīng)用克雷伯桿菌無效。另有人應(yīng)用3個濃度的克拉霉素個濃度的克拉霉素 與固定濃度的乙胺丁醇對鳥型結(jié)核分枝桿菌作用與固定濃度的乙胺丁醇對鳥型結(jié)核分枝桿菌作用2h 后后,未發(fā)現(xiàn)有未發(fā)現(xiàn)有PAE的延長。的延長。 、不同的方法或計算公式、不同的方法或計算公式 v目前目前,測量測量PAE的方法除經(jīng)典的菌落計數(shù)法和光密度的方法除經(jīng)典的菌落計數(shù)法和光密度 法外法外,還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、CO產(chǎn)生法、產(chǎn)生法、 胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計數(shù)法及生物熒光分

9、析法。胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計數(shù)法及生物熒光分析法。 采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明顯不同。如將大腸埃希有明顯不同。如將大腸埃希 氏菌氏菌NCTC 4174與與100MIC美洛配能接觸后美洛配能接觸后,各方各方 法所測法所測PAE數(shù)據(jù)如下數(shù)據(jù)如下:菌落計數(shù)法菌落計數(shù)法0.20.3h,生物熒生物熒 光分析法光分析法2.60.3h,形態(tài)學(xué)改變法形態(tài)學(xué)改變法4.00.6h,三者之三者之 間有顯著差別。間有顯著差別。 、其它因素、其它因素 v溫度、溫度、PH值、接種用的培養(yǎng)基等值、接種用的培養(yǎng)基等,盡管其影盡管其影 響有限響有限,但有文獻(xiàn)報道但有文獻(xiàn)報道,在在41.5高溫下高溫下,亞胺亞

10、胺 配能配能/西司他丁對銅綠假單胞菌的西司他丁對銅綠假單胞菌的PAE有顯著有顯著 的下降。的下降。 （二）影響體內(nèi)（二）影響體內(nèi)PAE的因素的因素 v v有關(guān)這方面的報導(dǎo)較少有關(guān)這方面的報導(dǎo)較少,但可能的影響因素大致有如但可能的影響因素大致有如 下幾點。下幾點。 v1、宿主的免疫機制、宿主的免疫機制 v有許多證據(jù)表明有許多證據(jù)表明,中性粒細(xì)胞的存在可顯著延長體內(nèi)中性粒細(xì)胞的存在可顯著延長體內(nèi) PAE的時間。相關(guān)解釋是的時間。相關(guān)解釋是,在在PAE期間由于細(xì)菌形態(tài)期間由于細(xì)菌形態(tài) 改變改變,增加了對淋巴細(xì)胞的敏感性增加了對淋巴細(xì)胞的敏感性,延緩了完全復(fù)蘇延緩了完全復(fù)蘇 的時間的時間,這種現(xiàn)象實際

11、上就是這種現(xiàn)象實際上就是PALE現(xiàn)象的表現(xiàn)。現(xiàn)象的表現(xiàn)。 、不同的動物模型、不同的動物模型 v測定體內(nèi)測定體內(nèi)PAE需建立感染動物模型需建立感染動物模型,如免感染如免感染 支架模型、中性粒細(xì)胞減少的鼠股部感染模支架模型、中性粒細(xì)胞減少的鼠股部感染模 型等。有人發(fā)現(xiàn)在腎功損傷的動物模型中型等。有人發(fā)現(xiàn)在腎功損傷的動物模型中,其其 體內(nèi)體內(nèi)PAE比正常動物至少要長比正常動物至少要長4.8h,可能是由可能是由 于減少藥物的腎臟排泄于減少藥物的腎臟排泄,半衰期延長造成的。半衰期延長造成的。 同時同時,在不同模型中選取不同的器官取樣在不同模型中選取不同的器官取樣,由于由于 代謝水平的差異造成了藥物濃度的

12、不同代謝水平的差異造成了藥物濃度的不同,也可也可 能對體內(nèi)能對體內(nèi)PAE造成影響。造成影響。 3、亞、亞-MIC作用的存在作用的存在 vPAE期間因亞期間因亞-MIC藥物濃度的存在藥物濃度的存在,可延長體可延長體 內(nèi)內(nèi)PAE。有人在。有人在PAE期間體內(nèi)靜注期間體內(nèi)靜注-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 酶酶,消除了殘留藥物的影響消除了殘留藥物的影響,造成了哌拉西林對造成了哌拉西林對 金黃色葡萄球菌的體內(nèi)金黃色葡萄球菌的體內(nèi)PAE由由3.3h減少到減少到 2.0h。 三、三、PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性期間的細(xì)菌學(xué)特性 v v處于處于PAE期間的細(xì)菌特性在微觀上既不同與正常的期間的細(xì)菌特性在微觀上既不同與正常的 細(xì)菌細(xì)

13、菌,也不同與和藥物接觸時的細(xì)菌也不同與和藥物接觸時的細(xì)菌,其微觀上的變其微觀上的變 化大致有如下幾點?；笾掠腥缦聨c。 v、細(xì)菌表面親水性、疏水性的改變、細(xì)菌表面親水性、疏水性的改變 vPAE期間期間,與阿奇霉素和紅霉素接觸與阿奇霉素和紅霉素接觸4h,4種鏈球菌疏種鏈球菌疏 水性都有所下降。將藥物清除水性都有所下降。將藥物清除20h后后,實驗組的釀膿實驗組的釀膿 鏈球菌與對照組仍有顯著差異鏈球菌與對照組仍有顯著差異,而變異鏈球菌和血液而變異鏈球菌和血液 鏈球菌的兩組卻幾乎相同。鏈球菌的兩組卻幾乎相同。 、細(xì)菌表面粘附性的變化、細(xì)菌表面粘附性的變化 v與與2倍倍MIC抗菌藥物接觸后抗菌藥物接觸

14、后,表葡球菌粘附性表葡球菌粘附性 下降近下降近12h,與對照組有顯著區(qū)別；在與對照組有顯著區(qū)別；在6倍倍MIC 下下,其粘附性下降超過其粘附性下降超過24h。用掃描電鏡觀察。用掃描電鏡觀察, 對照組的表葡球菌對照組的表葡球菌,在靜脈修復(fù)移植物表面呈在靜脈修復(fù)移植物表面呈 扇形生長扇形生長,在與在與6倍倍MIC的藥物接觸后的藥物接觸后,實驗組實驗組 細(xì)菌粘附性明顯下降細(xì)菌粘附性明顯下降,呈單一、點狀的分布。呈單一、點狀的分布。 、細(xì)菌溶血素活性的變化、細(xì)菌溶血素活性的變化 v比較大腸埃希氏菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn)比較大腸埃希氏菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn),在在 PAE期間期間,細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至

15、少細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至少2h, 但細(xì)胞內(nèi)溶血素只下降但細(xì)胞內(nèi)溶血素只下降1h。羅紅霉素在。羅紅霉素在PAE 期間及其后均可抑制釀膿鏈球菌溶血素的產(chǎn)期間及其后均可抑制釀膿鏈球菌溶血素的產(chǎn) 生生,對其跨膜轉(zhuǎn)運無影響。對其跨膜轉(zhuǎn)運無影響。 、對抗生素敏感性的改變、對抗生素敏感性的改變 v在紅霉素所致的在紅霉素所致的PAE中中,肺炎鏈球菌有對抗氨肺炎鏈球菌有對抗氨 芐西林的殺菌作用。這種現(xiàn)象與抗生素和細(xì)芐西林的殺菌作用。這種現(xiàn)象與抗生素和細(xì) 菌的類型有關(guān)菌的類型有關(guān),如細(xì)菌在如細(xì)菌在PAE期間對期間對-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 類藥物敏感性下降大于氨基糖苷類；革蘭陰類藥物敏感性下降大于氨基糖苷類；革蘭陰 性

16、桿菌的下降大于金黃色葡萄球菌。這種相性桿菌的下降大于金黃色葡萄球菌。這種相 互影響尚待進(jìn)一步探討?；ビ绊懮写M(jìn)一步探討。 、其它、其它 v另有報道另有報道,PAE期間期間,銅綠假單胞菌內(nèi)部有電子銅綠假單胞菌內(nèi)部有電子 云聚集。另外云聚集。另外,其滲透性其滲透性,對單核細(xì)胞的敏感性對單核細(xì)胞的敏感性 也有改變。也有改變。 四、抗生素或抗菌藥物產(chǎn)生四、抗生素或抗菌藥物產(chǎn)生PAE的機理的機理 v v抗生素產(chǎn)生抗生素產(chǎn)生PAE的機制尚未完全闡明。細(xì)菌與抗生的機制尚未完全闡明。細(xì)菌與抗生 素接觸素接觸,當(dāng)藥物被消除以后當(dāng)藥物被消除以后,可使細(xì)菌產(chǎn)生多種可檢可使細(xì)菌產(chǎn)生多種可檢 測的變化測的變化,如酶和非

17、酶蛋白活性改變、細(xì)菌形態(tài)學(xué)改如酶和非酶蛋白活性改變、細(xì)菌形態(tài)學(xué)改 變、細(xì)菌代謝和生長抑制、細(xì)胞受體改變、對吞噬變、細(xì)菌代謝和生長抑制、細(xì)胞受體改變、對吞噬 作用的敏感性改變及對抗生素再接觸的敏感性改變作用的敏感性改變及對抗生素再接觸的敏感性改變 等。其中許多變化與等。其中許多變化與PAE密切相關(guān)密切相關(guān),有些可能是有些可能是PAE 的作用機制。不同種類和不同抗菌作用原理的抗生的作用機制。不同種類和不同抗菌作用原理的抗生 素素,其其PAE產(chǎn)生的原理也不相同。因此產(chǎn)生的原理也不相同。因此,簡要地用時簡要地用時 間概念來描述間概念來描述PAE是不盡合理的。下作簡單闡述。是不盡合理的。下作簡單闡述。

18、1、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 v這類抗生素與細(xì)胞膜青霉素結(jié)合蛋白這類抗生素與細(xì)胞膜青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)結(jié)合結(jié)合, 該蛋白質(zhì)是細(xì)胞壁合成必須的酶。藥物與之形成共該蛋白質(zhì)是細(xì)胞壁合成必須的酶。藥物與之形成共 價鍵結(jié)合價鍵結(jié)合,破壞細(xì)胞壁的合成破壞細(xì)胞壁的合成,抑制了桿狀細(xì)胞形成抑制了桿狀細(xì)胞形成, 使細(xì)菌產(chǎn)生無細(xì)胞壁的球型體。因而使細(xì)菌產(chǎn)生無細(xì)胞壁的球型體。因而PAE代表了球代表了球 型體再合成細(xì)胞壁所需的時間型體再合成細(xì)胞壁所需的時間,也就是細(xì)菌再合成新也就是細(xì)菌再合成新 生物生物PBPS所需的時間。所需的時間。PAE產(chǎn)生的另一種可能是產(chǎn)生的另一種可能是 代表抗生素與細(xì)菌的靶酶分子結(jié)

19、合后代表抗生素與細(xì)菌的靶酶分子結(jié)合后,抗生素從靶位抗生素從靶位 解離、酶恢復(fù)活性所需的時間。不同細(xì)菌的酶合成解離、酶恢復(fù)活性所需的時間。不同細(xì)菌的酶合成 與解離的時間不同與解離的時間不同,因而因而PAE長短不一。如長短不一。如-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 類抗生素對革蘭氏陰性桿菌的類抗生素對革蘭氏陰性桿菌的PAE很小或無很小或無PAE,這這 可能是被結(jié)合的可能是被結(jié)合的PBPS可迅速解離的緣故。可迅速解離的緣故。 2、糖肽類抗生素、糖肽類抗生素 v v萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性菌產(chǎn)生萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性菌產(chǎn)生 PAE。它們的。它們的PAE似系抗生素從結(jié)合部位延似系抗生素從結(jié)合部位延 緩消除

20、的時間。藥物的消除是細(xì)菌恢復(fù)分裂、緩消除的時間。藥物的消除是細(xì)菌恢復(fù)分裂、 增殖之前所必須出現(xiàn)的。替考拉明比萬古霉增殖之前所必須出現(xiàn)的。替考拉明比萬古霉 素產(chǎn)生更長的素產(chǎn)生更長的PAE,這與前者具有更大的親脂這與前者具有更大的親脂 性性,與細(xì)菌結(jié)合部位具有更強親和力有關(guān)。與細(xì)菌結(jié)合部位具有更強親和力有關(guān)。 3、氨基糖苷類抗生素、氨基糖苷類抗生素 v v本類抗生素與核糖體亞單位結(jié)合本類抗生素與核糖體亞單位結(jié)合,干擾蛋白質(zhì)干擾蛋白質(zhì) 的合成。此類抗生素觀察到的的合成。此類抗生素觀察到的PAE表示著藥表示著藥 物從結(jié)合部位解離、滲透出細(xì)菌及核糖體再物從結(jié)合部位解離、滲透出細(xì)菌及核糖體再 合成所需的時

21、間。合成所需的時間。 4、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 v v它們的抗菌機制雖然與氨基糖苷類抗生素相它們的抗菌機制雖然與氨基糖苷類抗生素相 似似,但其但其PAE產(chǎn)生機制卻不同。曾經(jīng)觀察到紅產(chǎn)生機制卻不同。曾經(jīng)觀察到紅 霉素與肺炎鏈球菌在低溫下接觸霉素與肺炎鏈球菌在低溫下接觸,其其PAE長達(dá)長達(dá) 24小時仍未消失小時仍未消失,在此期間可以料到紅霉素業(yè)在此期間可以料到紅霉素業(yè) 已與核糖體解離。因而紅霉素的已與核糖體解離。因而紅霉素的PAE可能是可能是 再生成有關(guān)蛋白質(zhì)所需的時間再生成有關(guān)蛋白質(zhì)所需的時間,而不是紅霉素而不是紅霉素- 蛋白質(zhì)復(fù)合物解離的時間。蛋白質(zhì)復(fù)合物解離的時間。 進(jìn)一步的研

22、究發(fā)現(xiàn)其進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其PAE機制較為復(fù)雜機制較為復(fù)雜,目前所認(rèn)識的目前所認(rèn)識的 作用機制可能與以下幾點有關(guān)。作用機制可能與以下幾點有關(guān)。 v1）對細(xì)菌的非致死性損傷及細(xì)菌靶位的持續(xù)）對細(xì)菌的非致死性損傷及細(xì)菌靶位的持續(xù) 結(jié)合結(jié)合 v大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的PAE機制可能是可逆性機制可能是可逆性 地結(jié)合敏感菌的核糖體地結(jié)合敏感菌的核糖體50S亞單位亞單位,造成細(xì)菌造成細(xì)菌 蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報道蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報道, 細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物4h后才得以恢后才得以恢 復(fù)。因此復(fù)。因此,大環(huán)內(nèi)酯類的大環(huán)內(nèi)酯類的PAE,系

23、藥物與核糖體系藥物與核糖體 不斷結(jié)合的過程。不斷結(jié)合的過程。 2）抑制細(xì)菌自溶酶致形態(tài)學(xué)改變）抑制細(xì)菌自溶酶致形態(tài)學(xué)改變 v大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制細(xì)菌自溶酶的產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制細(xì)菌自溶酶的產(chǎn)生 和自溶現(xiàn)象的出現(xiàn)和自溶現(xiàn)象的出現(xiàn),如如2MIC的米歐卡霉素的米歐卡霉素 致金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁增厚、波浪型外壁致金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁增厚、波浪型外壁 出現(xiàn)及隔膜增厚出現(xiàn)及隔膜增厚,使這些細(xì)胞的體積比正常細(xì)使這些細(xì)胞的體積比正常細(xì) 胞要大胞要大1.52倍倍,這種形態(tài)學(xué)改變造成細(xì)菌對這種形態(tài)學(xué)改變造成細(xì)菌對 宿主免疫機制敏感性的增高宿主免疫機制敏感性的增高,從而使其修復(fù)、從而使其修復(fù)、 恢復(fù)和再生長

24、時間延長恢復(fù)和再生長時間延長,產(chǎn)生產(chǎn)生PAE。 ）抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)）抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng) vPAE期間期間,細(xì)菌對多核白細(xì)胞細(xì)菌對多核白細(xì)胞(PMN)敏感性發(fā)生改變敏感性發(fā)生改變 的現(xiàn)象叫做抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)的現(xiàn)象叫做抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(post-antihiutic- leucocyte effect,PALE),它對它對PAE的產(chǎn)生和持續(xù)有的產(chǎn)生和持續(xù)有 重要作用。研究表明重要作用。研究表明,一般體內(nèi)一般體內(nèi)PAE都較體外為長都較體外為長,推推 測這與測這與PMN存在有關(guān)。存在有關(guān)。PALE具有菌株和藥物依賴具有菌株和藥物依賴 性。紅霉素對大腸埃希氏菌的性。紅霉素對大腸埃希氏菌的P

25、ALE比比-內(nèi)酰胺類的內(nèi)酰胺類的 要長；羅紅霉素可增加肺炎鏈球菌對要長；羅紅霉素可增加肺炎鏈球菌對PMN的敏感性的敏感性, 對釀膿鏈球菌卻沒有這種作用；阿齊霉素在對釀膿鏈球菌卻沒有這種作用；阿齊霉素在PAE期期 間及在間及在PAE后都可增加金黃色葡萄球菌對后都可增加金黃色葡萄球菌對PMN的敏的敏 感性。其原因可能是因感性。其原因可能是因PAE狀態(tài)下的細(xì)菌形態(tài)改變狀態(tài)下的細(xì)菌形態(tài)改變, 使其更易被使其更易被PMN識別識別,而致而致PMN敏感性增強。敏感性增強。 4）DNA合成的變化合成的變化 v用用3H標(biāo)記胸腺嘧啶和腺嘌呤標(biāo)記胸腺嘧啶和腺嘌呤,發(fā)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在PAE期間期間,細(xì)菌細(xì)菌 內(nèi)內(nèi)DNA合成

26、通常受到抑制合成通常受到抑制,提示細(xì)菌處于低代謝狀提示細(xì)菌處于低代謝狀 態(tài)。當(dāng)清除藥物后態(tài)。當(dāng)清除藥物后,合成又會迅速恢復(fù)。亦有報道合成又會迅速恢復(fù)。亦有報道, 革蘭氏陰性桿菌與亞胺酸能革蘭氏陰性桿菌與亞胺酸能/西司他丁、環(huán)丙沙星與西司他丁、環(huán)丙沙星與 金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌和銅綠假單胞菌接金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌和銅綠假單胞菌接 觸后觸后,細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)DNA水平相對上升水平相對上升,大腸埃希氏菌與慶大腸埃希氏菌與慶 大霉素接觸后大霉素接觸后,其其DNA只受到了很小影響只受到了很小影響,此差異可此差異可 能與藥物作用機制及細(xì)菌種屬特性有關(guān)。能與藥物作用機制及細(xì)菌種屬特性有關(guān)。 五、五

27、、PAE的臨床意義的臨床意義 v v抗生素常用的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度抗生素常用的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度 (MIC)和最低殺菌濃度和最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但是等。但是, 它僅僅反映了藥物與細(xì)菌最終作用結(jié)果它僅僅反映了藥物與細(xì)菌最終作用結(jié)果,卻忽卻忽 視兩者之間的作用過程。而視兩者之間的作用過程。而PAE的提出的提出,較大較大 程度地完善了藥效動力學(xué)評價指標(biāo)程度地完善了藥效動力學(xué)評價指標(biāo),全面反映全面反映 了了藥物、細(xì)菌及宿主三者的關(guān)系藥物、細(xì)菌及宿主三者的關(guān)系。 五、五、PAE的臨床意義的臨床意義 v當(dāng)前當(dāng)前,PAE

28、的臨床意義主要在于幫助臨床醫(yī)生設(shè)計最的臨床意義主要在于幫助臨床醫(yī)生設(shè)計最 佳給藥方案佳給藥方案,即可以允許抗生素在血液和組織中濃度即可以允許抗生素在血液和組織中濃度 低于低于MIC,同樣可抑制細(xì)菌生長同樣可抑制細(xì)菌生長,不會降低療效不會降低療效,還可還可 減少不良反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿齊霉素和紅霉減少不良反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿齊霉素和紅霉 素對鏈球菌屬比素對鏈球菌屬比-內(nèi)酰胺類有更長的內(nèi)酰胺類有更長的PAE。同樣。同樣,阿阿 奇霉素對呼吸道致病菌也有顯著的抑制效應(yīng)奇霉素對呼吸道致病菌也有顯著的抑制效應(yīng),對釀膿對釀膿 鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的PAE為為

29、3h,對對 肺炎克雷伯桿菌也有長達(dá)肺炎克雷伯桿菌也有長達(dá)2h的的PAE。另外。另外,克拉霉克拉霉 素對結(jié)核桿菌的素對結(jié)核桿菌的PAE為為5.58h。 五、五、PAE的臨床意義的臨床意義 v根據(jù)此類藥物根據(jù)此類藥物PAE較長的特點較長的特點,臨床中可采取臨床中可采取 間隔給藥的方案間隔給藥的方案,這意味著不但不會減少療效這意味著不但不會減少療效, 而且還會減少不良反應(yīng)的發(fā)生而且還會減少不良反應(yīng)的發(fā)生,降低費用降低費用,減少減少 細(xì)菌交叉耐藥的可能。目前的一些研究暗示細(xì)菌交叉耐藥的可能。目前的一些研究暗示 我們我們,血液中藥物濃度超出血液中藥物濃度超出MIC的時間可作為的時間可作為 提示療效的指標(biāo)

30、。但考慮到此類藥物在提示療效的指標(biāo)。但考慮到此類藥物在PAE 期間可使致病菌毒性降低期間可使致病菌毒性降低,又使其對人體免疫又使其對人體免疫 系統(tǒng)敏感性顯著提高系統(tǒng)敏感性顯著提高,因此臨床因此臨床1日日1次或次或1日日2 次給藥同樣能收到良好的效果。次給藥同樣能收到良好的效果。 五、五、PAE的臨床意義的臨床意義 v臨床對難治性感染常采用抗菌藥物聯(lián)用治療臨床對難治性感染常采用抗菌藥物聯(lián)用治療,在與大在與大 環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用時環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用時,應(yīng)該考慮以下原則應(yīng)該考慮以下原則: v(1)給藥間隔應(yīng)小于或等于血液中藥物超過維持給藥間隔應(yīng)小于或等于血液中藥物超過維持MIC 的時間與藥物的時間與藥物

31、PAE之和；之和； v(2)對于聯(lián)用的兩藥均有對于聯(lián)用的兩藥均有PAE時時,聯(lián)合聯(lián)合PAE為數(shù)學(xué)上為數(shù)學(xué)上 的大致相加；當(dāng)只有一藥有的大致相加；當(dāng)只有一藥有PAE時時,聯(lián)合聯(lián)合PAE與單藥與單藥 PAE大致相同；拮抗則為此時的大致相同；拮抗則為此時的PAE小于任何一藥小于任何一藥 的的PAE；協(xié)同則為此時的；協(xié)同則為此時的PAE小于兩藥相加的小于兩藥相加的PAE。 五、五、PAE的臨床意義的臨床意義 v可見可見,PAE給我們提供了更多的關(guān)于抗生素與細(xì)菌之給我們提供了更多的關(guān)于抗生素與細(xì)菌之 間相互關(guān)系的重要信息間相互關(guān)系的重要信息,而這是藥物敏感性實驗、藥而這是藥物敏感性實驗、藥 動學(xué)研究所無

32、法提供的。研究動學(xué)研究所無法提供的。研究PAE,不僅是基于它在不僅是基于它在 經(jīng)濟和毒性上的益處經(jīng)濟和毒性上的益處,還考慮到還考慮到PAE期間致病菌毒性期間致病菌毒性 減少減少,宿主免疫作用的敏感性增強等，可在不同方面宿主免疫作用的敏感性增強等，可在不同方面, 改變宿主與細(xì)菌之間的相互關(guān)系改變宿主與細(xì)菌之間的相互關(guān)系,進(jìn)一步增強藥物對進(jìn)一步增強藥物對 細(xì)菌作用。因此細(xì)菌作用。因此,如果在臨床上將如果在臨床上將PAE與其它藥效學(xué)與其它藥效學(xué) 參數(shù)加以結(jié)合參數(shù)加以結(jié)合,可以為我們設(shè)計最佳給藥方案可以為我們設(shè)計最佳給藥方案,提供提供 一個更為科學(xué)的基礎(chǔ)。表所示為近年來對大環(huán)內(nèi)酯一個更為科學(xué)的基礎(chǔ)。表

33、所示為近年來對大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素體外類抗生素體外PAE研究的結(jié)果。研究的結(jié)果。 阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素、米歐卡霉素、阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素、米歐卡霉素、 交沙霉素的體外交沙霉素的體外PAE值值 抗生素名稱抗生素名稱細(xì)菌名稱細(xì)菌名稱藥物濃度藥物濃度PAE(h) 阿齊霉素阿齊霉素肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.72.4 臭鼻克雷伯氏菌臭鼻克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.82.2 釀膿鏈球菌釀膿鏈球菌4 X MIC X MIC3.23.8 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌4 X MIC X MIC2.24.6 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌4 X MIC

34、X MIC 8 X MIC X MIC 1.02.5 2.04.5 變異鏈球菌變異鏈球菌ATCC 10449 10 X MIC X MIC2.4 釀膿鏈球菌釀膿鏈球菌ATCC 10338 10 X MIC X MIC3.2 唾液鏈球菌唾液鏈球菌ATCC 7864 10 X MIC X MIC3.1 克拉霉素克拉霉素鳥結(jié)核分枝桿菌鳥結(jié)核分枝桿菌 X MICX MIC 4 X MIC X MIC 10 X MIC X MIC 5.5 9.6 17.9 釀膿鏈球菌釀膿鏈球菌P18001 X MIC X MIC4.8 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌ATCC 6306 1 X MIC X MIC2.9 流感嗜血桿

35、菌流感嗜血桿菌70021 X MIC X MIC5.1 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC1.9 羅紅霉素羅紅霉素釀膿鏈球菌釀膿鏈球菌P18001 X MIC X MIC5.0 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌ATCC 6306 1 X MIC X MIC8.8 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌70021 X MIC X MIC6.0 紅霉素紅霉素變異鏈球菌變異鏈球菌ATCC 10449 10 X MIC X MIC3.7 釀膿鏈球菌釀膿鏈球菌ATCC 10389 10 X MIC X MIC3.8 唾液鏈球菌唾液鏈球菌ATCC 7864 10 X MIC X MIC4.3

36、 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC1.2 米歐卡霉素米歐卡霉素金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC3.9 交沙霉素交沙霉素金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC2.5 第二節(jié)第二節(jié) 抗生素作用的逆反效應(yīng)抗生素作用的逆反效應(yīng) v一、抗生素逆反效應(yīng)的含義一、抗生素逆反效應(yīng)的含義 v所謂抗生素逆反效應(yīng)所謂抗生素逆反效應(yīng)(paradoxical effect of antihiotics)即為最早由即為最早由Eagle和和Musselman描述的描述的 某些細(xì)菌對某些細(xì)菌對-抗生素的特殊

37、的效應(yīng)抗生素的特殊的效應(yīng),即這些抗生素對即這些抗生素對 細(xì)菌的抑殺作用有一個最適濃度細(xì)菌的抑殺作用有一個最適濃度,而如果超過這個最而如果超過這個最 適濃度適濃度,則細(xì)菌存活率反而增加。這種效應(yīng)也常被稱則細(xì)菌存活率反而增加。這種效應(yīng)也常被稱 之為之為Eagle效應(yīng)。效應(yīng)。 一、抗生素逆反效應(yīng)的含義一、抗生素逆反效應(yīng)的含義 v從臨床分離的葡萄球菌、從臨床分離的葡萄球菌、A組組D組鏈球菌和組鏈球菌和 viridans鏈球菌等細(xì)菌對鏈球菌等細(xì)菌對-內(nèi)酰胺抗生素時內(nèi)酰胺抗生素時 常表現(xiàn)有這種現(xiàn)象。細(xì)菌對抗生素的逆反效常表現(xiàn)有這種現(xiàn)象。細(xì)菌對抗生素的逆反效 應(yīng)不同于細(xì)菌對抗生素的耐藥性應(yīng)不同于細(xì)菌對抗生素

38、的耐藥性,后者的含義后者的含義 是某一菌株對某一抗生素是否耐藥性的判斷是某一菌株對某一抗生素是否耐藥性的判斷 標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為MIC/MBC32(MIC:為最低抑菌濃為最低抑菌濃 度度,MBC:抑殺抑殺99.9%細(xì)菌所需的最低濃度細(xì)菌所需的最低濃度)。 一、抗生素逆反效應(yīng)的含義一、抗生素逆反效應(yīng)的含義 v在對青霉素逆反效應(yīng)的研究時發(fā)現(xiàn)：那些具在對青霉素逆反效應(yīng)的研究時發(fā)現(xiàn)：那些具 有青霉素逆反效應(yīng)有青霉素逆反效應(yīng)(paradoxical response to penicillin,PRP)的陽性菌株的特性，是在的陽性菌株的特性，是在 含有高于含有高于MIC抗生素濃度的三支試管中的細(xì)抗生素濃度的三

39、支試管中的細(xì) 菌存活數(shù)目遠(yuǎn)多于對照組。如果青霉素濃度菌存活數(shù)目遠(yuǎn)多于對照組。如果青霉素濃度 高于高于24倍倍MIC時的細(xì)菌存活數(shù)，等于或略時的細(xì)菌存活數(shù)，等于或略 高于低濃度時細(xì)菌的存活數(shù)高于低濃度時細(xì)菌的存活數(shù),則稱這樣的菌株則稱這樣的菌株 為為PRP陽性菌株。陽性菌株。 從臨床分離的糞腸球菌對青霉素的效應(yīng)從臨床分離的糞腸球菌對青霉素的效應(yīng) 菌株菌株青霉素青霉素 （ MIC， g/ml） 在各種青霉素濃度在各種青霉素濃度(g/ml)下培養(yǎng)下培養(yǎng)18小時后存活數(shù)小時后存活數(shù)(%CFU)百分百分PRP 陽性陽性 菌菌 8321285121024 E640.41.42.44.95.65.2 S/3

40、6140.50.61.55.05.04.5 S39540.30.40.40.60.30.3 362641.15.63.76.46.45.3 367840.20.10.20.10.10.0 374121.51.71.95.710.08.5 411720.30.40.30.30.50.2 411940.10.20.20.10.10.0 412640.40.74.26.58.98.5 413320.30.30.92.05.04.7 二、影響二、影響PAE的因素的因素 v（一）影響體外一）影響體外PAE的因素的因素 v1、抗生素種類、抗生素種類 v體外體外PAE因抗生素種類不同而不同。通常因抗生素種類

41、不同而不同。通常,對于革蘭對于革蘭 陽性球菌而言陽性球菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成藥物如和蛋白質(zhì)合成藥物如 大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的PAE最長；最長；DNA回回 旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；-內(nèi)酰胺類及葉酸內(nèi)酰胺類及葉酸 抑制劑如磺胺類產(chǎn)生抑制劑如磺胺類產(chǎn)生PAE最短。對于革蘭陰性桿菌最短。對于革蘭陰性桿菌 而言而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯 著的著的PAE。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌 所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別

42、與克拉霉素有顯著區(qū)別(P0.05)；羅；羅 紅霉素對肺炎鏈球菌的紅霉素對肺炎鏈球菌的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別。與克拉霉素有顯著區(qū)別。 、不同的方法或計算公式、不同的方法或計算公式 v目前目前,測量測量PAE的方法除經(jīng)典的菌落計數(shù)法和光密度的方法除經(jīng)典的菌落計數(shù)法和光密度 法外法外,還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、CO產(chǎn)生法、產(chǎn)生法、 胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計數(shù)法及生物熒光分析法。胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計數(shù)法及生物熒光分析法。 采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明顯不同。如將大腸埃希有明顯不同。如將大腸埃希 氏菌氏菌NCTC 4174與與100MIC美洛配能接觸

43、后美洛配能接觸后,各方各方 法所測法所測PAE數(shù)據(jù)如下數(shù)據(jù)如下:菌落計數(shù)法菌落計數(shù)法0.20.3h,生物熒生物熒 光分析法光分析法2.60.3h,形態(tài)學(xué)改變法形態(tài)學(xué)改變法4.00.6h,三者之三者之 間有顯著差別。間有顯著差別。 、不同的動物模型、不同的動物模型 v測定體內(nèi)測定體內(nèi)PAE需建立感染動物模型需建立感染動物模型,如免感染如免感染 支架模型、中性粒細(xì)胞減少的鼠股部感染模支架模型、中性粒細(xì)胞減少的鼠股部感染模 型等。有人發(fā)現(xiàn)在腎功損傷的動物模型中型等。有人發(fā)現(xiàn)在腎功損傷的動物模型中,其其 體內(nèi)體內(nèi)PAE比正常動物至少要長比正常動物至少要長4.8h,可能是由可能是由 于減少藥物的腎臟排泄于減少藥物的腎臟排泄,半衰期延長造成的。半衰期延長造成的。 同時同時,在不同模型中選取不同的器官取樣在不同模型中選取不同的器官取樣,由于由于 代謝水平的差異造成了藥物濃度的不同代謝水平的差異造成了藥物濃度的不同,也可也可 能對體內(nèi)能對體內(nèi)PAE造成影響。造成影響。 、細(xì)菌溶血素活性的變化、細(xì)菌溶血素活性的變化 v比較大腸埃希氏菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn)比較大腸埃希氏菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn),在在 PAE期間期間,細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至少細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至少2h, 但細(xì)胞內(nèi)