抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識(shí)UCB武漢精講

1、1 1 發(fā)布機(jī)構(gòu)發(fā)布機(jī)構(gòu) 蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組(SIGN) 2003 英國(guó)臨床優(yōu)化研究所英國(guó)臨床優(yōu)化研究所 （NICE） 2004 癲癇治療的專家共識(shí)癲癇治療的專家共識(shí)USA 2001， 2005 對(duì)新診斷的癲癇病對(duì)新診斷的癲癇病 人均強(qiáng)調(diào)了單藥治人均強(qiáng)調(diào)了單藥治 療的重要性療的重要性即第即第 一次選擇單藥，第一次選擇單藥，第 二次仍為單藥二次仍為單藥 引引 言言 2 2 不同策略癲癇無(wú)發(fā)作的比率不同策略癲癇無(wú)發(fā)作的比率 Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319. 第一種抗癲癇藥第一種抗癲癇藥 單藥控制無(wú)發(fā)作單藥控制

2、無(wú)發(fā)作 47% 47% 所有策略仍無(wú)法控制所有策略仍無(wú)法控制 36% 36% 多藥控制無(wú)發(fā)作多藥控制無(wú)發(fā)作 3%3% 第三種抗癲癇藥第三種抗癲癇藥 單藥控制無(wú)發(fā)作單藥控制無(wú)發(fā)作 1% 1% 第二種抗癲癇藥第二種抗癲癇藥 單藥控制無(wú)發(fā)作單藥控制無(wú)發(fā)作 13%13% 初治癲癇患者初治癲癇患者(n=470)(n=470) 3 3 780例新診斷癲癇單藥治療的有效率例新診斷癲癇單藥治療的有效率 AEDs AEDs 有效例數(shù)及百分比（）有效例數(shù)及百分比（） 首次首次AEDAED 393 (50.4%) 393 (50.4%) 改換第改換第2 2種種AEDAED 57 (7.3%) 57 (7.3%) 改

3、換第改換第3 3種種AEDAED 8(1.0%) 8(1.0%) 再換其他再換其他AEDAED 4 (0.5%) 4 (0.5%) 有效率有效率 462(59.2%) 462(59.2%) Moharraj R. Eur J Neurol 2006;13:277-82 4 4 Seizure control in 50% 60% of patients Less side effects Avoidance of adverse AED interactions Easier management Lower cost 單藥抗癲癇治療的理由單藥抗癲癇治療的理由 引引 言言 5 5 單藥治療的挑

4、戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn) 癲癇治療的目標(biāo)：癲癇治療的目標(biāo)： 抗癲癇藥物（抗癲癇藥物（AEDAED）首要治療目標(biāo)是達(dá)到完全無(wú)發(fā)作）首要治療目標(biāo)是達(dá)到完全無(wú)發(fā)作， 并且并且 最好無(wú)不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì)最好無(wú)不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì) 量。量。 癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認(rèn)知和行為癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認(rèn)知和行為 功能的損傷，同時(shí)影響到病人的社會(huì)活動(dòng)、教育等方面的能力。功能的損傷，同時(shí)影響到病人的社會(huì)活動(dòng)、教育等方面的能力。 * * 長(zhǎng)期治療結(jié)果研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，第一個(gè)單藥長(zhǎng)期治療結(jié)果研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表

5、明，第一個(gè)單藥AEDAED 治療的病人中，癲癇完全無(wú)發(fā)作的比例只有治療的病人中，癲癇完全無(wú)發(fā)作的比例只有50%50%左右。左右。 Perucca E et al. Epilepsy Res 2000; 41:107-39; Mattson R.H. et al. NEJM 1992; 327:765-771. Leestma J. E. et al. Epilepsia 1997;38:47-55.; Sillanpaa M. et al. NEJM 1998; 338:1715- 1722. 6 6 單藥治療的挑戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn) 新觀點(diǎn)：新觀點(diǎn)： 1, 然而，近十年來(lái)隨著不同作用機(jī)理和更良好

6、耐受性的新型然而，近十年來(lái)隨著不同作用機(jī)理和更良好耐受性的新型AED 涌涌 現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無(wú)效的病人有可能獲得更有效更安全的聯(lián)現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無(wú)效的病人有可能獲得更有效更安全的聯(lián) 合用藥治療。合用藥治療。 2, 在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長(zhǎng)期并發(fā)在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長(zhǎng)期并發(fā) 癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。 3, 單藥治療失敗時(shí)，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一單藥治療失敗時(shí)，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一 種可行合理的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝?/p>

7、種藥物使得癲癇控制有所改善種可行合理的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝环N藥物使得癲癇控制有所改善 但控制又不滿意，并且此時(shí)第一種藥物又具有良好的耐受性時(shí)。但控制又不滿意，并且此時(shí)第一種藥物又具有良好的耐受性時(shí)。 Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34 7 7 單藥治療的挑戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn) 新觀點(diǎn)：新觀點(diǎn)： 4. 4. 第一種藥物治療失敗后立即進(jìn)行添加給藥，要比等到使用第二種第一種藥物治療失敗后立即進(jìn)行添加給藥，要比等到使用第二種 單藥治療再次失敗后再進(jìn)行添加給藥更有效果單藥治療再次失

8、敗后再進(jìn)行添加給藥更有效果 5.5. 使用兩種單藥使用兩種單藥AEDAED治療均失敗后，再使用第三種治療均失敗后，再使用第三種AEDAED單藥治療的單藥治療的 成功率就更小了。成功率就更小了。 使用第一種單藥治療后有使用第一種單藥治療后有47%47%的病人能達(dá)到并保持癲癇無(wú)發(fā)的病人能達(dá)到并保持癲癇無(wú)發(fā) 作。使用第二種單藥治療后，這個(gè)比例僅有作。使用第二種單藥治療后，這個(gè)比例僅有13%13%，而在使用第，而在使用第 三種單藥治療后比例僅有三種單藥治療后比例僅有1%1% 美國(guó)的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時(shí)還會(huì)選擇美國(guó)的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時(shí)還會(huì)選擇 其他的單藥治療。其他的

9、單藥治療。 Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34. Kwan P et al. Drugs 2006;66(14):1817-1829 8 8 Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34 添加治療比替代治療具有更好的療效和安全添加治療比替代治療具有更好的療效和安全 性性 添加給藥n=42替代給藥n=35 對(duì)第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)

10、作的病人對(duì)第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)作的病人 采取第二種采取第二種藥物添加給藥或替代給藥后效果比較藥物添加給藥或替代給藥后效果比較 首次藥物治療失敗后的病人首次藥物治療失敗后的病人 26% 12% 57% 62% 17% 26% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 不能耐受的不良反應(yīng) 未能完全控制發(fā)作 無(wú)發(fā)作 病人病人 % 9 9 不同國(guó)家第一次單藥治療失敗后不同國(guó)家第一次單藥治療失敗后 轉(zhuǎn)為聯(lián)合用藥的患者比例轉(zhuǎn)為聯(lián)合用藥的患者比例 Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513520 Karceski et al. Epil

11、epsy Behav 2005; 7 (suppl 1):S1-64 1%1% 1010 聯(lián)合治療的觀點(diǎn)最早由聯(lián)合治療的觀點(diǎn)最早由ReynoldsReynolds和和Shorvon 1981Shorvon 1981年提出年提出 由于可選擇的抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展由于可選擇的抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展 近近2020年，年，1313個(gè)新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段，個(gè)新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段， 使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇 1993 Felbamate-Felbatol 1993 Gabapetin-

12、Neurontin 1994 Lamotrigine-Lamictal 1996 Fosphenytoin-Prodilantin 1996 Topiramate-Topamax 1997 Tiagabine-Gabatril 1999 Levetiracetam-Keppra 2000 Zonisamide -Zonegran 2000 Oxcarazepine-Trileptal 2005 Pregabalin-Lyrica 2008 Lacosamide-Vimpat 抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇 1111 聯(lián)合用藥指證聯(lián)合用藥指證 耐藥性癲癇

13、試用多種單藥方案無(wú)效耐藥性癲癇試用多種單藥方案無(wú)效 有多種發(fā)作類型有多種發(fā)作類型 某些特殊的綜合癥，如某些特殊的綜合癥，如Lennox-Gastaut綜合癥等綜合癥等 1212 One-third patients with RE) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (years) Seizure control Non Seizure control 耐藥性在發(fā)作前或開(kāi)始用抗耐藥性在發(fā)作前或開(kāi)始用抗 癲癇藥前已存在癲癇藥前已存在,如如L-GS, 嬰嬰 兒兒SME, 局灶皮質(zhì)發(fā)育不良局灶皮質(zhì)發(fā)育不良 Rasmussen S 早期發(fā)作控制較好早期發(fā)作控制較好, 以后

14、轉(zhuǎn)以后轉(zhuǎn) 為難治性為難治性,如如TLE 前期對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐前期對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐 藥性藥性, 添加新型抗癲癇藥后達(dá)添加新型抗癲癇藥后達(dá) 到發(fā)作控制到發(fā)作控制 Schmidt D 46(6):858. Berg AT,et al. Neurology 2003;60:186. 聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)聯(lián)合用藥時(shí)機(jī) 1313 聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮 1414 聯(lián)合用藥時(shí)合理選藥的共

15、識(shí)聯(lián)合用藥時(shí)合理選藥的共識(shí) 盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用 很少或沒(méi)有藥物間相互作用很少或沒(méi)有藥物間相互作用 很少不良反應(yīng)很少不良反應(yīng) 盡可能簡(jiǎn)化藥物劑量滴定過(guò)程和服藥次數(shù)盡可能簡(jiǎn)化藥物劑量滴定過(guò)程和服藥次數(shù), ,快速起效快速起效, , 提高服藥依從性提高服藥依從性 治療保留率高治療保留率高 1515 聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 2 2 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 3 3 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性

16、副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮 1616 A Mechanistic Assessment of Pharmacodynamic AED Interactions in Animal Models AEDs Combined Adapted from Czuczwar S, VII Eilat Confere

17、nce, May 9-13, 2004 and Luszczki et al, Epilepsia 47:10-20, 2006 Outcome Na+ blocker Na+ blocker AED with multiple actions Na+ blocker AED with multiple actions AED with multiple actions Additive efficacy or antagonism 相加或拮抗相加或拮抗 Any other AED Gabapentin + + + + Variable and Unpredictable 不定不定 Syner

18、gistic efficacy 增效增效 Synergistic efficacy 增效增效 Levetiracetam + Other AEDs Additive or synergistic efficacy 1717 Clinical reports of “synergistic” AED combinations CombinationSeizure typeReference VPA + ETSAbsence Rowan et al, 1983 VPA + CBZPartialGupta and Jeavons, 1985 Panayotopoulos et al, 1993 VP

19、A + LTGVarious Pisani et al, 1999 Brodie et al, 1997 LTG + TGBPartialSchapel et al, 1996 VGB + TGBPartialLeach and Brodie, 1994 TPM + LTGPartialStephens et al, 1996 1818 左乙拉西坦全新作用機(jī)制左乙拉西坦全新作用機(jī)制 1.1. 全新作用機(jī)制，添加治療更合理全新作用機(jī)制，添加治療更合理 2.2. 中樞選擇性，避免不必要的副作用中樞選擇性，避免不必要的副作用 開(kāi)浦蘭開(kāi)浦蘭 突觸小泡蛋白突觸小泡蛋白SV2ASV2A (Synaptic

20、 Vesicle 2A)(Synaptic Vesicle 2A) 突觸小泡突觸小泡 超同步化超同步化神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo) 1919 左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)傳統(tǒng)抗癲左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)傳統(tǒng)抗癲 癇藥物特別是丙戊酸鈉的抗癲癇保護(hù)作用癇藥物特別是丙戊酸鈉的抗癲癇保護(hù)作用 左乙拉西坦添加用藥時(shí)的療效研究左乙拉西坦添加用藥時(shí)的療效研究 Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111 劑量(mg/kg)劑量(mg/kg) 劑量(mg/kg) 劑量(mg/kg) 2020 左乙拉西坦添加用藥時(shí)的安全性

21、研究左乙拉西坦添加用藥時(shí)的安全性研究 藥物治療指數(shù)指藥物的半數(shù)中毒濃度/劑量與半數(shù)有效濃度之比值。越高藥物越安全。 左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高( (聯(lián)聯(lián) 合用藥時(shí)合用藥時(shí)EDED5050降低降低) )，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。 Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111 治療指數(shù)治療指數(shù) (TD(TD5050/ED/ED5050 ） 2121 聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 1 1 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥

22、物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 3 3 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮 2222 理想抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征理想抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 口服吸收迅速而

23、完全口服吸收迅速而完全 生物利用度完全且穩(wěn)定生物利用度完全且穩(wěn)定 半衰期較長(zhǎng)半衰期較長(zhǎng), ,足以每日服足以每日服1 1次或次或2 2次次 線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化 蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合 無(wú)肝酶誘導(dǎo)或抑制作用無(wú)肝酶誘導(dǎo)或抑制作用 無(wú)活性代謝產(chǎn)物無(wú)活性代謝產(chǎn)物 最好以原形排除最好以原形排除 藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體之間的易變性很低藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體之間的易變性很低 2323 抗癲癇藥對(duì)肝酶的作用抗癲癇藥對(duì)肝酶的作用 傳統(tǒng)抗癲癇藥傳統(tǒng)抗癲癇藥 酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑 (1A2, 2C, 3A, UGTs)(1A2, 2C, 3A,

24、UGTs) CBZCBZ PHTPHT PRMPRM PBPB 酶抑制劑酶抑制劑 VPA (2C9, UGT, EH)VPA (2C9, UGT, EH) 新型抗癲癇藥新型抗癲癇藥 沒(méi)有作用沒(méi)有作用: : LEVLEV GBPGBP 輕微誘導(dǎo)輕微誘導(dǎo) OXCOXC TPMTPM LTGLTG 抑制劑抑制劑 OXC (2C19)OXC (2C19) Carbatrol prescribing information. Newport, KY: Shire US, Inc; 2003; Neurontin prescribing information. New York, NY: Parke-D

25、avis; 2004. Lamictal prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2004. Keppra prescribing information. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc; 2004. Trileptal prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2005. Dilantin- 125 prescribing information.

26、Morris Plains, NJ: Parke-Davis; 2003; Topamax prescribing information. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2004. Depakote ER prescribing information. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2004. EH = epoxide hydrolaseEH = epoxide hydrolase（環(huán)氧化酶）（環(huán)氧化酶）; UGT = UDP-glucuronyltransferase(; U

27、GT = UDP-glucuronyltransferase(葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶). . 2424 傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 生物生物 利用度（）利用度（） 一級(jí)一級(jí) 動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 蛋白蛋白 結(jié)合率（）結(jié)合率（） 半衰期（半衰期（h h）血漿達(dá)峰血漿達(dá)峰 濃度時(shí)間濃度時(shí)間 （h h） 活性代活性代 謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 對(duì)肝酶的對(duì)肝酶的 作用作用 卡馬西平卡馬西平75758585是是65658585 25-34 (25-34 (初用藥初用藥) ) 8 820(20(幾周后幾周后) ) 4 48 8有有誘導(dǎo)誘導(dǎo) 自身誘導(dǎo)自身誘導(dǎo) 氯硝西泮氯硝西泮8080是是8585 20

28、206060 1 14 4有有 苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050 40409090 1 16 6無(wú)無(wú)誘導(dǎo)誘導(dǎo) 苯妥英鈉苯妥英鈉9595否否9090 12-2212-22 3-93-9無(wú)無(wú)誘導(dǎo)誘導(dǎo) 撲米酮撲米酮8010080100是是20-3020-30 10-1210-12 2-42-4有有間接誘導(dǎo)間接誘導(dǎo) 丙戊酸鈉丙戊酸鈉70-10070-100否否90-9590-95 8-158-15 1-41-4有有抑制抑制 2525 新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 生物生物 利用度（）利用度（） 一級(jí)一級(jí) 動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 蛋白蛋白 結(jié)合率（）結(jié)合率（） 半衰

29、期半衰期 （h h） 血漿達(dá)峰濃血漿達(dá)峰濃 度時(shí)間（度時(shí)間（h h） 活性代活性代 謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 對(duì)肝酶的對(duì)肝酶的 作用作用 非氨脂非氨脂8080是是303014-2514-251-41-4有有抑制抑制 加巴噴丁加巴噴丁6060否否0 05-75-72-32-3無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 拉莫三嗪拉莫三嗪9898是是555515-3015-302-32-3無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 左乙拉西坦左乙拉西坦100100是是 10%10% 6-86-80.6-1.30.6-1.3無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 奧卡西平奧卡西平9595是是40408-258-254.5-84.5-8有有弱誘導(dǎo)弱誘導(dǎo) 替加賓替加賓9090是是96964-134-130.5-1

30、.50.5-1.5無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 托吡脂托吡脂8080是是131320-3020-302-42-4無(wú)無(wú)抑制抑制 氨己烯酸氨己烯酸6060是是0 05-85-81-31-3無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 唑尼沙胺唑尼沙胺5050否否505050-7050-702-62-6無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 2626 Adapted from Patsalos PN, 2000 85: 77-85 GBPGBP 2828 抗癲癇藥相互作用抗癲癇藥相互作用 - - - - 1. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co., 1999. 2. Data on file, E

31、lan Pharmaceuticals, Inc. 抗癲癇藥抗癲癇藥改變以下藥物血液濃度改變以下藥物血液濃度受以下藥物影響受以下藥物影響 Carbamazepine (CBZ)PHT, VPA, PRM, ESMPB, PHT, VPA, FBM, PRM Ethosuximide (ESM)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, PRM Felbamate (FBM)CBZ, PHT, PB, VPACBZ, PHT, PB Gabapentin (GBP)No known appreciable effectNo known appreciable

32、 effect Lamotrigine (LMT)VPACBZ, PHT, VPA, PB Levetiracetam (LVT)No known appreciable effectNo known appreciable effect Oxcarbazepine (OXC)PHT, PBCBZ, PHT, PB, VPA Phenobarbital (PB)CBZ, PHTCBZ, PHT, VPA, FBM Phenytoin (PHT)CBZ, PB, VPACBZ, PB, VPA, ESM Primidone (PRM)CBZ, PHT, VPA, TGBCBZ, PHT, VPA

33、 Tiagabine (TGB)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, PRM Topiramate (TPM)VPA, PHTCBZ, PHT, VPA Valproate (VPA)CBZ, PHT, PB, PRM, LMT, ESMCBZ, PHT, PB, PRM, FBM Zonisamide (ZNS)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, VPA 2929 聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 1 1 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的

34、考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 2 2 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮 3030 經(jīng)典和新型抗癲癇藥物耐受性比較經(jīng)典和新型抗癲癇藥物耐受性比較 B.J. Steinhoff. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95 急性副作用少急性副作用少少見(jiàn)特異質(zhì)反應(yīng)

35、少見(jiàn)特異質(zhì)反應(yīng)少見(jiàn)嚴(yán)重慢性副作用少見(jiàn)嚴(yán)重慢性副作用 治療指數(shù)高治療指數(shù)高 不致畸不致畸 經(jīng)典藥物經(jīng)典藥物 卡馬西平卡馬西平 + 丙戊酸鈉丙戊酸鈉 + 苯妥英鈉苯妥英鈉 + 苯巴比妥苯巴比妥 乙琥胺乙琥胺 +_ 苯二氮卓苯二氮卓 + _+ 新型藥物新型藥物 非氨酯非氨酯 +? 加巴噴丁加巴噴丁 +? 拉莫三嗪拉莫三嗪 +? 奧卡西平奧卡西平 +? 塞加賓塞加賓 +/-+? 托吡酯托吡酯 +/-+_+? 氨己烯酸氨己烯酸 +? 唑尼沙胺唑尼沙胺 +- 左乙拉西坦左乙拉西坦 +? 3131 X (X (減輕減輕) )X XX X唑尼沙坦唑尼沙坦 X X X X X X 可能的藥物間可能的藥物間 相互

36、作用相互作用 X (X (減輕減輕) )X X普加巴林普加巴林 X X左乙拉西坦左乙拉西坦 X X X X X X 嚴(yán)重的過(guò)敏反嚴(yán)重的過(guò)敏反 應(yīng)應(yīng) X X XX (XX (減輕減輕) )X XXXXXXX X (X (增加增加) )XXXX 拉莫三嗪拉莫三嗪 托吡酯托吡酯 卡馬西平卡馬西平 X (X (減輕減輕) )X X加巴噴丁加巴噴丁 XX (XX (增加增加) )X XX X丙戊酸丙戊酸 X XXXXX苯妥英苯妥英 體重增加或體重增加或 減輕減輕 抑郁抑郁, ,情緒和人情緒和人 格改變格改變 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜, ,認(rèn)知方面認(rèn)知方面 的副反應(yīng)的副反應(yīng) 抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反應(yīng)抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反

37、應(yīng) 3232 新一代抗癇藥物相關(guān)的不良事件新一代抗癇藥物相關(guān)的不良事件 抗癇藥物抗癇藥物嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件非嚴(yán)重不良事件非嚴(yán)重不良事件 左乙拉西坦左乙拉西坦無(wú)無(wú)易激惹易激惹/ /行為變化行為變化 奧卡西平奧卡西平低鈉血癥低鈉血癥( (在老年人中更為常見(jiàn)在老年人中更為常見(jiàn)), ), 皮疹皮疹無(wú)無(wú) 托吡酯托吡酯腎結(jié)石，開(kāi)角型青光眼，少汗癥腎結(jié)石，開(kāi)角型青光眼，少汗癥( (大部分發(fā)生在大部分發(fā)生在 兒童兒童) ) 代謝性酸中毒，體重下降，語(yǔ)言功代謝性酸中毒，體重下降，語(yǔ)言功 能障礙能障礙 唑尼沙胺唑尼沙胺皮疹，腎結(jié)石，少汗癥皮疹，腎結(jié)石，少汗癥( (大部分發(fā)生在兒童大部分發(fā)生在兒童) ) 易激

38、惹，體重減輕，光過(guò)敏易激惹，體重減輕，光過(guò)敏 加巴噴丁加巴噴丁無(wú)無(wú)體重增加，體重增加， 水腫，行為變化水腫，行為變化* * 拉莫三嗪拉莫三嗪皮疹，包括皮疹，包括Stevens JohnsonStevens Johnson和中毒性表皮壞死和中毒性表皮壞死 溶解癥（在兒童中風(fēng)險(xiǎn)更高，與丙戊酸鹽聯(lián)用溶解癥（在兒童中風(fēng)險(xiǎn)更高，與丙戊酸鹽聯(lián)用 時(shí)更常見(jiàn)，時(shí)更常見(jiàn)， 緩慢加量，風(fēng)險(xiǎn)降低）過(guò)敏反應(yīng)，緩慢加量，風(fēng)險(xiǎn)降低）過(guò)敏反應(yīng)， 包括肝臟、腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝臟、腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，DIC,DIC,關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎 局部抽動(dòng)癥局部抽動(dòng)癥* *和失眠和失眠 Report of the TTA and QSS Sub

39、committees of the AAN 62:1252 3333 左乙拉西坦具有良好的安全性左乙拉西坦具有良好的安全性 1414 1212 3 3 7 7 8 8 9 9 嗜睡嗜睡 乏力乏力 頭昏頭昏 不良事件發(fā)生率（不良事件發(fā)生率（% %） 安慰劑（安慰劑（n=351n=351） 左乙拉西坦左乙拉西坦 1000-4000mg/1000-4000mg/日（日（n=672n=672） 3 3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究 10231023例患者例患者(14-70(14-70歲歲) ) 部分性發(fā)作患者的添部分性發(fā)作患者的添 加治療，常見(jiàn)不良事加治療，常見(jiàn)不良事 件為嗜睡、乏力和頭件為嗜睡、乏

40、力和頭 暈，常為輕、中度；暈，常為輕、中度； 長(zhǎng)期治療不影響肝、長(zhǎng)期治療不影響肝、 腎功能及血液生化等腎功能及血液生化等 異常異常 1 Shorvon et al., Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al., Neurology 2000;55:236-242； 3 Ben-Menachem et al., Epilepsia 2000;41(10):1276-1283； 4 Betts et al., Seizure 2000;9:80-87； Harden C. Epilepsia. 2001;42 Suppl 4:36-9 上市

41、臨床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似上市臨床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似 3434 中國(guó)注冊(cè)臨床研究結(jié)果中國(guó)注冊(cè)臨床研究結(jié)果 左乙拉西坦組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似左乙拉西坦組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似 左乙拉西坦左乙拉西坦 安慰劑安慰劑 (N=103,%) (N=103,%) (N=103,%) (N=103,%) 嗜睡嗜睡 18 (17.5) 18 (17.5)18 (17.5) 18 (17.5) 血小板減少血小板減少 10 ( 9.7) 10 ( 9.7)10 ( 9.7) 10 ( 9.7) 頭暈頭暈 8 ( 7.8) 14 (13.6)8 ( 7.8)

42、14 (13.6) 無(wú)力無(wú)力 8 ( 7.8) 4 ( 3.9)8 ( 7.8) 4 ( 3.9) 腹瀉腹瀉 5 ( 4.9) 2 ( 1.9)5 ( 4.9) 2 ( 1.9) 洪震等,中華神經(jīng)科雜志,2007年3月第40卷第3期 3535 新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較 Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres 3636 和傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，服用新型抗癲癇藥的患者中，有明和傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，服用新型抗癲癇藥的患者中，有明 顯少的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)顯少的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(

43、(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等全身、神經(jīng)系統(tǒng)等) ) (OR 0.43; P=0.035) ; (OR 0.43; P=0.035) ; 和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反 應(yīng)應(yīng)( (全身、神經(jīng)系統(tǒng)等全身、神經(jīng)系統(tǒng)等) )的比例更少的比例更少(OR 0.66; P=0.299)(OR 0.66; P=0.299) 和出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)和出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)( (全身、神經(jīng)系統(tǒng)等全身、神經(jīng)系統(tǒng)等) )相比相比, , 不出不出 現(xiàn)者前現(xiàn)者前1 1年在年在GP GP 處就診的頻率明顯低處就診的頻率明顯低(OR 34.87; P0.001)(

44、OR 34.87; P=1=1年者明顯少于年者明顯少于11年者年者(OR 0.40; (OR 0.40; P=0.022)P=0.022) 新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較 Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres 改變處方的患者改變處方的患者LogisticLogistic回歸結(jié)果回歸結(jié)果 優(yōu)勢(shì)比(95%CI) 新藥新藥(N=65) vs (N=65) vs 老藥老藥(N=190)(N=190) 治療手段比較治療手段比較 多藥多藥(N=89) vs (N=89) vs 老藥老藥(N=166)(

45、N=166) 存在存在1 1種不良反應(yīng)種不良反應(yīng) vs vs 不存在不存在) ) 無(wú)發(fā)作時(shí)間無(wú)發(fā)作時(shí)間1 1年年 vs 1vs 1年年 全身性發(fā)作全身性發(fā)作 vs vs 非全身性發(fā)作非全身性發(fā)作 3838 LEV單藥療效和傳統(tǒng)單藥療效和傳統(tǒng)AED療效相似療效相似,安全性更好安全性更好 隨機(jī)雙盲研究隨機(jī)雙盲研究576 576 位新發(fā)病的成年癲位新發(fā)病的成年癲 癇患者癇患者 (PS(PS或或SGTCS)SGTCS) 卡馬西平卡馬西平-CR ( 400-1200 mg/d) vs -CR ( 400-1200 mg/d) vs 左乙拉西坦左乙拉西坦(1000-3000 mg/d)(1000-3000

46、 mg/d) 因不良事件減量因不良事件減量/ /停藥者停藥者 CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05)CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05) 對(duì)于新診斷的對(duì)于新診斷的PSPS或或SGTCSSGTCS來(lái)說(shuō)，左乙拉來(lái)說(shuō)，左乙拉 西坦是一線有效藥物西坦是一線有效藥物 p=0.p=0. 00020002 卡馬西平卡馬西平-CR-CR (n=235)(n=235) 左乙拉西坦左乙拉西坦 (n=237)(n=237) 72.873.0 p=0.p=0. 00020002 卡馬西平卡馬西平-CR-CR (n=235)(n=235) 左乙拉西坦左乙拉西坦 (n=237)(n=237) 58.

47、5 56.6 6 6個(gè)月無(wú)發(fā)作率個(gè)月無(wú)發(fā)作率 12 12 個(gè)月無(wú)發(fā)作率個(gè)月無(wú)發(fā)作率 Brodie MJ et al; Neurology 2007: 68: 402-408 3939 新型抗癲癇藥物療效和安全性平衡關(guān)系新型抗癲癇藥物療效和安全性平衡關(guān)系 1 Marson et al., Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al., Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al., Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD00

48、1901 4 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD 001416 0 0 0 0. .5 5 1 1 1 1. .5 5 2 2 2 2. .5 5 3 3 3 3. .5 5 4 4 4.54.5 0 01 12 23 34 4 撤藥優(yōu)勢(shì)比撤藥優(yōu)勢(shì)比 ( (與安慰劑比較與安慰劑比較) ) 反應(yīng)優(yōu)勢(shì)比反應(yīng)優(yōu)勢(shì)比 ( (與安慰劑比較與安慰劑比較) ) TPM1 VGB1 OCBZ2 TGB1 ZNS4 GBP1 LTG1 LEV3 4040 新型新型AED添加治療長(zhǎng)期療效的比較添加治療長(zhǎng)期療效的比較 薈萃分析薈萃分析 薈

49、萃分析顯示，薈萃分析顯示，LEV的的6個(gè)月無(wú)發(fā)作率更高個(gè)月無(wú)發(fā)作率更高, “組間組間95%CI無(wú)重疊，不同藥物間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無(wú)重疊，不同藥物間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義” Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157- 68 6 6個(gè)月無(wú)發(fā)作患者比例個(gè)月無(wú)發(fā)作患者比例 4141 新型新型AED添加治療長(zhǎng)期安全性的比較添加治療長(zhǎng)期安全性的比較 薈萃分析薈萃分析 薈萃分析顯示，薈萃分析顯示，LEVLEV的長(zhǎng)期治療耐受性更好的長(zhǎng)期治療耐受性更好 “LEV/GBP/LTGLEV/GBP/LTG較較TPMTPM組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義” Zaccara

50、 G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68 不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例% % 4242 新型新型AED添加治療長(zhǎng)期保留率的比較添加治療長(zhǎng)期保留率的比較 薈萃分析薈萃分析 薈萃分析顯示，藥物治療薈萃分析顯示，藥物治療1 1年保留率間存在差異：年保留率間存在差異： GBP 20-25%, TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75%GBP 20-25%, TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75% Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68 1 1年后維持用藥的患者比例年后維持

51、用藥的患者比例% % 注：上述符號(hào)為不同的臨床研究注：上述符號(hào)為不同的臨床研究 4343 依從性依從性/保留率保留率 左乙拉西坦左乙拉西坦- -快速達(dá)到治療目標(biāo)快速達(dá)到治療目標(biāo) French J et al. Epilepsia 2005; 46(2): 324-326 天數(shù) 開(kāi)始治療 4444 左乙拉西坦左乙拉西坦- -起始劑量即有效劑量起始劑量即有效劑量 AEDs 達(dá)到有效劑量需要時(shí)間達(dá)到有效劑量需要時(shí)間 左乙拉西坦左乙拉西坦 02 周周 苯妥英苯妥英a 4 周周 丙戊酸丙戊酸 2 周周 卡馬西平卡馬西平 4 周周 拉莫三嗪拉莫三嗪 8 周周 托吡酯托吡酯 6 周周 唑尼沙胺唑尼沙胺 4

52、周周 a: a: 需要監(jiān)測(cè)血藥濃度需要監(jiān)測(cè)血藥濃度 James A et al. Epilepsia 2001, 42(S4); 28-30 Charles L P et al.CNS Drugs 2003; 17(6):405-421 4545 美國(guó)癲癇專家共識(shí)（美國(guó)癲癇專家共識(shí)（2005） Combination/Add-on Therapy for Idiopathic Generalized Epilepsy: Medication Recommendations Steven Karceski et al. Epilepsy 90:L171-L180. 5050 LEV添加治療添加治

53、療, 改善癲癇患者的認(rèn)知功能改善癲癇患者的認(rèn)知功能 a a 基線期與短期評(píng)估之間的差異基線期與短期評(píng)估之間的差異; b; b基線期與長(zhǎng)期評(píng)估之間的差異基線期與長(zhǎng)期評(píng)估之間的差異; ; * *p0.05; p0.05; * * *p0.01;# Pp0.01;# P值表示值表示 基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異 (p(p值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) ) Bo Zhou, et al., Epilepsy b; b基線期與長(zhǎng)期評(píng)估之間的差異基線期與長(zhǎng)期評(píng)估之間的差異; ; * *p0.05; p0.05; * * *p0.01;# Pp8080是是8585 20206060 1 14 4有有 苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050 40409090 1 16 6無(wú)無(wú)誘導(dǎo)誘導(dǎo) 苯妥英鈉苯妥英鈉9595否否9090 12-2212-22 3-93-9無(wú)無(wú)誘導(dǎo)誘導(dǎo) 撲米酮撲米酮8010080100是是20-3020-30 10-1210-12 2-42-4有有間接誘導(dǎo)間接誘導(dǎo) 丙戊酸鈉丙戊酸鈉70-10070-100否否90-9590-95 8-158-15 1-41-4有有抑制抑制 6060 新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 生物生物 利用度（）利用度（） 一級(jí)一級(jí) 動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 蛋白蛋白 結(jié)合率（）結(jié)合