中藥新藥研究的技術(shù)要求

1、中藥新藥研究的技術(shù)要求目錄一、中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求二、中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求三、中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求四、中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求五、中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求六、中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求七、中藥注射劑研究的技術(shù)要求中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求制備工藝是中藥新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)。中藥制備工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對方劑中藥物進(jìn) 行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇、工藝路線設(shè)計、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列 研究，并對研究資料進(jìn)行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行，使研制的新藥達(dá)到安 全、有效、可控和穩(wěn)定。制備工藝

2、研究應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制 劑研究水平。一、劑型選擇劑型是藥物使用的必備形式。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對象與劑量等為依據(jù)， 通過文獻(xiàn)研究和預(yù)試驗予以確定。應(yīng)充分發(fā)揮各類劑型的特點，盡可能選用新劑型，以達(dá)到療效高、劑 量小、毒副作用小，儲運(yùn)、攜帶、使用方便的目的。二、提取工藝研究由于中藥新藥的研制一般以中藥材為起始原料，為了達(dá)到療效高、劑量小的要求，除少數(shù)情況可直接使 用藥材粉末外，一般藥材都需要經(jīng)過提取。針對影響提取效果的多種因素，可從三方面進(jìn)行提取工藝研 究。（一）藥材的鑒定與前處理中藥材的鑒定與前處理是保障制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)，投料前原藥材必

3、須經(jīng)過鑒定，符合有關(guān)規(guī)定與處方要求 者方能使用。此外，還應(yīng)根據(jù)方劑對藥性的要求，藥材質(zhì)地、特性和不同提取方法的需要，對藥材進(jìn)行 凈制、切制、炮炙，粉碎等加工處理。凡需特殊炮制的藥材，應(yīng)說明炮制目的，提供方法依據(jù)。（二）提取工藝路線的設(shè)計中藥成分復(fù)雜、藥效各異，組成復(fù)方并非藥物簡單相加，因此對復(fù)方中藥一般應(yīng)復(fù)方提取。在工藝設(shè)計 前應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻(xiàn)資料的查閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用；結(jié)合臨床要 求與新藥類別、所含有效成分或有效部位及其理化性質(zhì)；再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗結(jié)果，選擇適宜的提 取方法，設(shè)計合理的工藝路線，并應(yīng)提供設(shè)計依據(jù)。（三）提取工藝技術(shù)條件的研究 在提取工藝路

4、線初步確定后，應(yīng)充分考慮可能影響提取效果的因素，進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，采用 準(zhǔn)確、簡便、具代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與方法，優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件。在有成熟的 相同技術(shù)條件可借鑒時，也可通過提供相關(guān)文獻(xiàn)資料，作為制訂合理的工藝技術(shù)條件的依據(jù)。合理的提 取工藝，應(yīng)達(dá)到同類研究先進(jìn)水平（提供相應(yīng)文獻(xiàn)資料）。三、分離、純化、濃縮與干燥工藝研究（一）分離與純化工藝研究 分離與純化工藝包括兩個方面：一是應(yīng)根據(jù)粗提取物的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的分離方法與條件，以得到藥用 提取物質(zhì)。二是將無效和有害組分除去，盡量保留有效成分或有效部位，可采用各種凈化、純化、精制 的方法，以為不同類別新藥和劑型提供合格的

5、原料或半成品。方法的選擇應(yīng)根據(jù)新藥類別、劑型、給藥 途徑、處方量及與質(zhì)量有關(guān)的提取成分的理化性質(zhì)等方面的不同而異。應(yīng)設(shè)計有針對性的試驗，考察純 化精制方法各步驟的合理性及所測成分的保留率， 提供純化物含量指標(biāo)及制訂依據(jù)。 對于新建立的方法， 還應(yīng)進(jìn)行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相應(yīng)的研究資料。（二）濃縮與干燥工藝研究 濃縮與干燥應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件，使達(dá)到一定的相對密度 或含水量，并應(yīng)以濃縮、干燥物的收率及指標(biāo)成分含量，評價本工藝過程的合理性與可行性。四、制劑成型性研究 制劑成型性研究應(yīng)在提取工藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半成品質(zhì)量合格的前提下進(jìn)行，包括制劑

6、處方設(shè)計與制劑 成型工藝研究兩方面。（一）制劑處方設(shè)計 制劑處方設(shè)計是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點、臨床要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料及確定制劑處方的 過程。原則上，應(yīng)首先研究與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素，然后根 據(jù)在不同劑型中各輔料作用的特點，建立相應(yīng)的評價指標(biāo)與方法，有針對性地篩選輔料的種類與用量。 制劑處方量應(yīng)以 1000 個制劑單位（片、粒、克、毫升等）計，并寫出輔料名稱及用量，明確制劑分劑量 與使用量確定的依據(jù)。最終應(yīng)提供包括選擇輔料的目的、試驗方法、結(jié)果（數(shù)據(jù)）與結(jié)論等在內(nèi)的研究 資料。（二）制劑成型工藝研究 制劑成型工藝是將半成品與輔料進(jìn)行加工處理， 制

7、成劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。 一般應(yīng)根據(jù)物料特性， 通過試驗選用先進(jìn)的成型工藝路線。處理好與制劑處方設(shè)計間的關(guān)系，篩選各工序合理的物料加工方法 與方式，應(yīng)用相應(yīng)的先進(jìn)成型設(shè)備，選用適宜的成品內(nèi)包裝材料。提供詳細(xì)的成型工藝流程，各工序技 術(shù)條件試驗依據(jù)等資料。五、中試研究中試研究是對實驗室工藝合理性研究的驗證與完善， 是保證制劑 【制法】 達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。 供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品。 中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的 10 倍以上。中試過程中應(yīng)考察工藝、 設(shè)備及其性能的適應(yīng)性， 加強(qiáng)制備工藝 關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工

8、藝。應(yīng)提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半 成品量、質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率等。提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、微生物限度檢 查和含量測定結(jié)果。六、研究資料的整理與要求 制備工藝研究資料一般應(yīng)包括：制劑處方、制法、工藝流程、工藝合理性研究、中試資料及參考文獻(xiàn)等 內(nèi)容。工藝合理性研究應(yīng)包括劑型選擇、提取、分離與純化、濃縮與干燥及成型工藝等。研究資料的整理必須以原始實驗結(jié)果和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。要求數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、圖表清晰、結(jié)論合理。制備工藝流 程圖應(yīng)直觀簡明地列出工藝條件及主要技術(shù)參數(shù)。中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥新藥研究中重要組成部分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項內(nèi)容都應(yīng)做細(xì)致的考察及試

9、驗，各項試驗數(shù) 據(jù)要求準(zhǔn)確可靠，以保證藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。一、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能 與主治、用法與用量、注意及貯藏等項。有關(guān)項目內(nèi)容的技術(shù)要求如下：1名稱、漢語拼音、藥材拉丁名 按中藥命名原則要求制定。2來源 來源包括原植（動、礦）物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥包括礦物 的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。上述的中藥材（植、動、礦等）均應(yīng)固定其產(chǎn)地。（1）原植（動、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定，確定原植（動）物的科名、中文名及拉丁學(xué)名；礦物的中

10、文名及拉 丁名。（2）藥用部位是指植（動、礦）物經(jīng)產(chǎn)地加工后可藥用的某一部分或全部。（3）采收季節(jié)和產(chǎn)地加工系指能保證藥材質(zhì)量的最佳采收季節(jié)和產(chǎn)地加工方法。3性狀 系指藥材的外形、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面及氣味 等的描述，除必須鮮用的按鮮品描述外，一般以完整的 干藥材為主；易破碎的藥材還須描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要簡練，術(shù)語需規(guī)范，描述應(yīng)確切。 4鑒別 選用方法要求專屬、靈敏。包括經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學(xué)）、一般理化鑒 別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對照品或?qū)φ账幉摹?檢查 包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘

11、留量、有關(guān)的毒性成分及其它必要的檢查項目。6浸出物測定 可參照中國藥典附錄浸出物測定要求，結(jié)合用藥習(xí)慣、藥材質(zhì)地及已知的化學(xué)成分類別等選定適宜的溶 劑，測定其浸出物量以控制質(zhì)量。浸出物量的限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂，并以藥材的干品計算。7含量測定 應(yīng)建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語和計量單位應(yīng)規(guī)范。含量限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實 測數(shù)據(jù)制訂。在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時，可建立相應(yīng)的圖譜測定或生物測定等其它方法。8炮制 根據(jù)用藥需要進(jìn)行炮制的品種，應(yīng)制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質(zhì)量要求。 9性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項，根據(jù)該藥材

12、研究結(jié)果制訂。 10有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照中國藥典（現(xiàn)行版）。（二）起草說明 目的在于說明制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項等，既要有理 論解釋，又要有實踐工作的總結(jié)及試驗數(shù)據(jù)。具體要求如下：1名稱、漢語拼音、拉丁名 闡明確定該名稱的理由與依據(jù)。2來源（1）有關(guān)該藥材的原植（動、礦）物鑒定詳細(xì)資料，以及原植（動）物的形態(tài)描述、生態(tài)環(huán)境、生長特性、 產(chǎn)地及分布。引種或野生變家養(yǎng)的植、動物藥材，應(yīng)有與原種、養(yǎng)的植、動物對比的資料。（2）確定該藥用部位的理由及試驗研究資料。（3）確定該藥材最佳采收季節(jié)及產(chǎn)地加工方法的研究資料。3性狀 說明性狀描述的依據(jù)，該藥

13、材標(biāo)本的來源及性狀描述中其它需要說明的問題。4鑒別 應(yīng)說明選用各項鑒別的依據(jù)并提供全部試驗研究資料，包括顯微鑒別組織、粉末易察見的特征及其墨線圖或 顯微照片（注明擴(kuò)大倍數(shù)）、理化鑒別的依據(jù)和試驗結(jié)果、色譜或光譜鑒別試驗可選擇的條件和圖譜（原圖復(fù) 印件）及薄層色譜的彩色照片或彩色掃描圖。試驗研究所依據(jù)的文獻(xiàn)資料及其他經(jīng)過試驗未選用的試驗資料和 相應(yīng)的文獻(xiàn)資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第 6 號藥學(xué)資料。色譜鑒別用的對照品及對照藥材應(yīng) 符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。5檢查 說明各檢查項目的理由及其試驗數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項目限度指標(biāo)的意義及依據(jù)。重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘 留

14、量的考查結(jié)果及是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由。6浸出物測定說明溶劑選擇依據(jù)及測定方法研究的試驗資料和確定該浸出物限量指標(biāo)的依據(jù) （至少應(yīng)有 10批樣品 20個數(shù)據(jù)） 7含量測定 根據(jù)樣品的特點和有關(guān)化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的測定方法。應(yīng)闡明含量測定方法的原理；確定該測定方 法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜（包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等）； 闡明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有 10 批樣品 20 個數(shù)據(jù)）。含量測定用對照品應(yīng)符合“質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。其它經(jīng)過試驗而未選用的含量測定方法也應(yīng)提供其全部試驗資料，試驗資料 及相應(yīng)的文獻(xiàn)資料均列入“新藥

15、（中藥材）申報資料項目”第 6 號藥學(xué)資料。8炮制 說明炮制藥味的目的及炮制工藝制訂的依據(jù)。9性味與歸經(jīng)、功能與主治應(yīng)符合“新藥（中藥材）申報資料項目” 20 號臨床資料的要求。 二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草 案，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括“名稱、漢語拼音、處方、制法、性 狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期”等項目。（一）原料（藥材）及輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 處方中的組份應(yīng)符合新藥審批辦法分類與申報資料的說明與注釋第9 條的要求。（二

16、）制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。2處方處方應(yīng)列岀全部藥味和用量（以g或ml為單位），全處方量應(yīng)以制成1000個制劑單位的成品量為準(zhǔn)。藥味的 排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則排列，炮制品需注明。3制法 中藥制劑的制法與質(zhì)量有密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包括輔料用量等），列岀關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求 4性狀系指劑型及除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。5鑒別 鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等，要求專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。顯微鑒 別應(yīng)突出描述易察見的特征。理化、光譜、色借鑒別，敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、計量單位應(yīng)規(guī)范。色譜法鑒別應(yīng)選 定適宜的對照品或?qū)?/p>

17、照藥材做對照試驗。6檢查 參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他檢查項目進(jìn)行檢查，并制 訂相應(yīng)的限量范圍。藥典未收載的劑型可另行制訂。對制劑中的重金屬、砷鹽等應(yīng)予以考察，必要時應(yīng)列入規(guī)定項目。7浸出物測定 根據(jù)劑型的需要，參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行測定。8含量測定（l ）應(yīng)首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。如有困難時則可選處方中其他藥味的 已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立含量測定。如因成品測定干擾較大并確證干擾無法排除而難以 測定的，可測定與其化學(xué)結(jié)構(gòu)母核相似，分子量相近，總類成份的含量或

18、暫將浸出物測定作為質(zhì)量控制項目， 但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。（2）含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻(xiàn)，也可自行研究后建立，但均應(yīng)作方法學(xué)考察試驗。（3）含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、 6 個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有 10批、20 個數(shù)據(jù)）制訂。含量限度一般規(guī)定低限，或按照其標(biāo)示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量 必須規(guī)定幅度。（4）含量限度低于萬分之一者，應(yīng)增加另一個含量測定指標(biāo)或浸出物測定。（5）在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。9功能與主治、用法與用量、注意及有效期等均根據(jù)該藥的研究結(jié)果制訂。10規(guī)格應(yīng)制

19、訂制劑單位的重量、裝量、含量或一次服用量。11有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照中國藥典（現(xiàn)行版）。（三）起草說明1名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。如生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改名稱時，必須予以說明。2處方除另有說明外，詳見 20 號資料。有藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制方法及質(zhì)量要求。3制法 生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法應(yīng)與已批準(zhǔn)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法保持一致，如有更改，應(yīng)詳細(xì)說明或提供試驗依據(jù)。4性狀 敘述在性狀中需要說明的問題。所描述性狀的樣品至少必須是中試產(chǎn)品。色澤的描寫應(yīng)明確，片劑及丸劑如 系包衣者，應(yīng)就片芯及丸芯的性狀進(jìn)行描述；膠囊劑應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進(jìn)行描述。5鑒別 可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立

20、相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗研究，根據(jù)試驗情 況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)予 說明，再選其他藥材鑒別。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。 說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等）。理化鑒別和色 譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典 未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。要求隨資料附有關(guān)的圖譜。加顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片（注 明擴(kuò)大倍數(shù)），薄層色譜照片。色譜法的色譜圖（包括陰性對照圖

21、譜原圖復(fù)印件）。色譜圖及照片均要求清晰、 真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材， 應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。6檢查 藥典附錄通則規(guī)定以外的檢查項目應(yīng)說明所列檢查項目的制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定各檢查限度的依 據(jù)。重金屬、砷鹽等考查結(jié)果及列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。7浸出物測定 說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸 出物量限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。8含量測定 說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點，選擇相應(yīng)的測定方法，闡明含量測 定方法

22、的原理，確定該測定方法的方法學(xué)參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性和 穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等； 回收率的重現(xiàn)性應(yīng)有 5份以上的數(shù)據(jù)， 變異系數(shù)一般 3以下。闡明確定該含量限 （幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有 10 批樣品 20 個數(shù)據(jù)）。對照品應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究技 術(shù)要求”。對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應(yīng)詳盡地記述于起草說明中，以便審查。9功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等。根據(jù)該藥的研究資料，敘述其需要說明的問題。中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求l 藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標(biāo)之一， 是確定新藥有效期的主要依據(jù)， 新藥在申

23、請臨床試驗時 需報送初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻(xiàn)資料，在申請生產(chǎn)時需報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻(xiàn)資料。2 初步穩(wěn)定性試驗應(yīng)以臨床試驗用包裝條件，于室溫下進(jìn)行考察，除當(dāng)月考察一次外，要求每月考核一 次，不得少于三個月（也可于37-40C和相對濕度75%保存，每月考核一次，連續(xù)三個月），如穩(wěn)定， 可以進(jìn)入臨床研究。最終須以室溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)為準(zhǔn)?？己隧椖?，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）， 結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”中各對應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。3穩(wěn)定性試驗應(yīng)將藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫中，繼初步穩(wěn)定性考核后，即放置三個月再考核 一次，然后每半年一次。按各種劑型的不同考核時間進(jìn)行考核。4 新藥

24、穩(wěn)定性試驗，至少應(yīng)對三批以上的樣品進(jìn)行考察， 試驗要求見“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”。若 用新的包裝材料，應(yīng)注意觀察直接與藥物接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。5 穩(wěn)定性試驗報送的資料，應(yīng)包括試驗方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果（數(shù)據(jù)）、結(jié)論、文獻(xiàn)資料及相應(yīng)的圖表。試驗結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡單的“ + ”、“一”號或“符合規(guī)定”表示。6.申報生產(chǎn)時，應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時，據(jù)此確定有效期。中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求除另有規(guī)定外按下列要求進(jìn)行穩(wěn)定性試驗劑型穩(wěn)定性考核項目室溫考核時間1 藥材性狀、鑒別、浸出物、含量測定、霉變、蟲蛀2年2 注射劑性狀、鑒別、澄明度、PH值、無菌、熱原、溶血、刺激性、含量

25、測定1年半3 合劑（含口服液）性狀、鑒別、澄清度、相對密度、PH值、含量測定、微生物限度檢查1年半4 糖漿劑性狀、鑒別、相對密度、PH值、含量測定、微生物限度檢查1年半5 酒劑、酊劑性狀、鑒別、乙醇量、總固體、含量測定、微生物限度檢查1年半6 丸劑性狀、鑒別、溶散時限、水份、含量測定、微生物限度檢查1年半7 散劑性狀、鑒別、均勻度、水份、粉末細(xì)度、含量測定、微生物限度檢查1年半8 .煎膏劑（膏滋）性狀（反砂、分層）、鑒別、相對密度、溶化性檢查、PH值、含量測定、 微生物限度檢查1年半9.膠囊、滴丸劑（含膠性狀、鑒別、水份（膠丸不考核）、溶散時限、含量測定、微生物限度檢查1年半丸）10片劑性狀、

26、鑒別、硬度、崩解時限、含量測定、微生物限度檢查2年11 流浸膏性狀、鑒別、PH值、乙醇量、總固體、含量測定、微生物限度檢查1年半12浸膏性狀、鑒別、含量測定、微生物限度檢查1年半13乳劑性狀（乳析、破乳、分散相粒度）、鑒別、含量測定、微生物限度檢查1年14 顆粒劑性狀（吸潮、軟化）、鑒別、水份、粒度檢查、含量測定、微生物限度檢查1年15混懸劑性狀（微粒大小、沉降速度、沉降容積比）、鑒別、含量測定、微生物 限度檢查1年16.軟膏劑性狀（酸敗、異臭、變色、分層、徐展性）、鑒別、含量測定、微生物 限度檢查、皮膚刺激性試驗1年17膏藥性狀、鑒別、軟化點、含量測定、皮膚刺激性試驗1年18.橡膠膏劑性狀、

27、鑒別、拉力、含膏量、皮膚刺激性試驗、耐寒、耐熱性試驗1年19膠劑性狀、水份、鑒別、含量測定、微生物限度檢查2年20栓劑、錠劑性狀、鑒別、融變時限、PH值、含量測定、微生物限度檢查1年半*1 氣霧劑性狀（沉淀物、分層）、鑒別、噴射效能、異臭、刺激性、含量測定、 微生物限度檢查1年22 膜劑性狀、融溶時間、刺激性、PH值、含量測定、微生物限度檢查1年注：無菌、衛(wèi)生學(xué)檢查和安全性試驗一般可于零月、三月和考察終止時進(jìn)行三次.研究中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品的技術(shù)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需對照品，如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載并由中國藥品生物制品檢定所提供者，可直接按類別 采用。但應(yīng)注明所用化學(xué)對照品的批號、類別等。其它

28、來源的品種則應(yīng)按以下要求提供資料。一、化學(xué)對照品1 對照品的來源由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位及有關(guān)具體的提取、分離工藝、方法；化學(xué)合成 品注明供應(yīng)來源及其工藝方法。2 確證 驗證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻(xiàn)值或圖譜一致，如文獻(xiàn)無記載，則按未知物要 求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。如元素分析、熔點、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等。3純度 化學(xué)對照品應(yīng)進(jìn)行純度檢查。純度檢查可依所用的色譜類型，如為薄層色譜法，點樣量應(yīng)為所適用檢驗方法 點樣量的 10 倍量，選擇三個以上溶劑系統(tǒng)展開，并提供彩色照片。色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點。4含量含量測定用對照品，含量

29、（純度）應(yīng)在 98以上，供鑒別用的化學(xué)對照品含量（純度）應(yīng)在 95以上，并提供 含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)及有關(guān)圖譜。5穩(wěn)定性 依法定期檢查，申報生產(chǎn)時，提供使用期及其確定依據(jù)。6包裝與貯藏 置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。二、對照藥材1品種鑒定 經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的鑒別特征。2質(zhì)量 選定符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。3均勻性 必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應(yīng)用。4穩(wěn)定性 應(yīng)考察穩(wěn)定性，提供使用期及其確定依據(jù)。5包裝與貯藏置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。三、對照品使用說明 化學(xué)對照品應(yīng)注明中英文名稱、分子式、批號、使用期及適用于何種檢測方

30、法，含量測定用化學(xué)對照品應(yīng)注 明含量。對照藥材應(yīng)注明中文名、拉丁學(xué)名、批號、使用期及貯存條件。中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求中藥新藥的藥理毒理研究包括主要藥效學(xué)、一般藥 理學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)研究等。中藥新藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點的試驗方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應(yīng)的動物模型和試驗方法，其目的是對新藥的有效性評價提供科學(xué)依據(jù)。中藥新藥的毒理研究包括急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗等，其目的是對新藥的 安全性評價提供科學(xué)依據(jù)。一、基本要求（一）試驗主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作 經(jīng)驗與資歷。確保試驗設(shè)計合

31、理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試驗報告應(yīng) 有試驗負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章。（二）受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定（三）從事新藥安全性研究的實驗室應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品非臨床研究質(zhì) 量管理規(guī)范（GLP）的要求，藥理研究也可參照實行。二、主要藥效研究（一）試驗方法的選擇 1試驗設(shè)計應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應(yīng)試驗方法， 進(jìn)行主要藥效試驗。由于 中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實其 藥效。2藥效試驗應(yīng)以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實其藥效。（二）觀測指標(biāo) 應(yīng)選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀。定

32、量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測。（三）實驗動物 根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇動物，對其種屬、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、 飼養(yǎng)條件、動物來源及合格證號等，應(yīng)有詳細(xì)記錄。（四）給藥劑量及途徑1各種試驗至少應(yīng)設(shè) 3 個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和或時效關(guān)系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。2給藥途徑應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進(jìn)行試驗，但應(yīng)說明 原因。（五）對照組主要藥效研究應(yīng)設(shè)對照組，包括正常動物空白對照組、模型動物對照組、陽性藥物對 照組（必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組）。陽性對照藥應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品， 根據(jù)需要應(yīng)設(shè)一個或多個劑量組。（六）

33、中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強(qiáng)度和時效關(guān)系等。三、一般藥理研究設(shè) 2 3 個劑量，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)的有效劑量，給藥途徑應(yīng)與主要藥效試驗相同， 至少應(yīng)觀察以下三個方面：（一）神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的活動情況、行為變化及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。（二）心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對動物心電圖及血壓等的影響。（三）呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對動物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。 根據(jù)藥物作用特點，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測指標(biāo)。四、藥代動力學(xué)研究 有效成分明確的一類新藥，可參照化學(xué)藥品的藥代動力學(xué)研究方法，研究其在動物體 內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計算各項參數(shù)。五、毒理研究（一）急性毒性試驗 主要觀察給藥后

34、，動物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物毒性特點，可選擇以下方法進(jìn) 行急性毒性試驗：1 .最大給藥量試驗：如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出半數(shù)致死量（LD50） 時，可做最大給藥量試驗。試驗應(yīng)選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐受的 最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)23 次給予動物（如用小白鼠，動物數(shù)不得 少于 20 只，雌雄各半），連續(xù)觀察7 天，詳細(xì)記錄動物反應(yīng)情況，計算出總給藥量（折 合生藥量 gkg）。2LD50 測定：選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，觀察一次給藥后動物的毒性反應(yīng)并測定其LD50。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測定二種給藥途徑的LD50。給藥后至少觀 察 7 天，記錄動

35、物毒性反應(yīng)情況、體重變化及動物死亡時間分布。對死亡動物應(yīng)及時 進(jìn)行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進(jìn)行鏡檢。3其它急性毒性試驗方法：如近似致死量試驗，固定劑量法試驗等。（二）長期毒性試驗 長期毒性試驗是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的 發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。1動物：應(yīng)用兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類），雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠，每組 2040 只（視試驗周期長短而定）；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少6 只。2劑量：一般應(yīng)設(shè)三個劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效研究的有效劑量， 此劑量下動物應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求部分動物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。 3

36、給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗的途徑相一致?？诜帒?yīng)采用灌胃法。 非嚙齒類動物也可用摻食法。應(yīng)每天定時給藥，如試驗周期在90天以上者，可每周給 藥 6 天。4試驗周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性藥材， 無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測出 LD50 而給藥劑量大于20g生藥/kg,臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長期毒性試驗；給藥 期 1 周以上者應(yīng)為臨床試驗用藥期的兩倍以上。對需長期反復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)按最長 試驗周期要求執(zhí)行。上述制劑可選用大白鼠進(jìn)行長期毒性試驗。一、二類藥及含有毒 藥材、非法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏

37、等配伍禁忌的三、四類中藥，應(yīng)做兩種動 物（嚙齒類和非嚙齒類）的長期毒性試驗，試驗周期應(yīng)為臨床療程的 3 4 倍。嚙齒類 一般最長不超過 6個月，非嚙齒類不超過 9個月。此種情況也可先提交3個月的長 期毒性試驗報告，申請臨床研究，在臨床研究期間繼續(xù)完成試驗的全過程。（三）三、四類外用藥治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的，一般可不做 長期毒性試驗。但需做局部刺激試驗、過敏試驗，必要時需做光敏試驗。（四）可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學(xué)要求進(jìn)行試驗外，還應(yīng)增做 相應(yīng)的生殖毒性試驗。中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求中藥新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗，臨床試驗分為i、n、皿、w

38、期，臨床研究須符 合我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP的有關(guān)規(guī)定。二、臨床試驗（一）I 期臨床試驗1目的初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度，在具有技術(shù)可行性時需進(jìn)行 藥物代謝動力學(xué)研究，為制定給藥方案提供依據(jù)。2適應(yīng)范圍對于一、二類及新藥審批辦法規(guī)定的某些三、四、五類新藥，應(yīng)進(jìn)行I期臨床試驗。3試驗設(shè)計 試驗方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī) 藥理論，結(jié)合臨床實際進(jìn)行設(shè)計。（ 1）臨床研究單位國家藥品監(jiān)督管理局確定的具有I期臨床試驗條件的藥品臨床研究基地。（ 2）受試對象 選擇健康志愿者，特殊病證可選擇志愿輕型患者

39、。年齡：一般以 1850 歲為宜。性別：一般男女例數(shù)最好相等。健康狀況：必須經(jīng)過健康檢查，除一般體格檢查外，并經(jīng)血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、肝、腎功能檢查， 均屬正常者。并注意排除有藥物、食物過敏史者。妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期，及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外。 注意排除可能影響試驗結(jié)果和試驗對象健康的隱性傳染病等。受試?yán)龜?shù)： 2030 例。（3）給藥方案 劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重，以保證受試者安全為原則。應(yīng)當(dāng)充分考慮中醫(yī)藥特點將臨床常用劑量或習(xí)慣用量作 為主要依據(jù)。 亦可參考動物試驗劑量，制定出預(yù)測劑量。 然后用其 1 5 量作為初試劑量； 對動物有毒性 反應(yīng)的藥物或注射劑的劑量，可取預(yù)測量的1/101 / 5量

40、作為初試劑量。試驗應(yīng)事先規(guī)定最大劑量， 可參照臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。從初試起始量至最大量之間視藥物的安全范圍大小，應(yīng)根 據(jù)需要確定幾個劑量級別，試驗從低劑量至高劑量逐個劑量依次進(jìn)行。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了不良 反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。在達(dá)到最大劑量時，雖無不良反應(yīng)亦應(yīng)終止試驗。一 個受試者只能接受一個劑量的試驗。首先進(jìn)行單次給藥安全性考察，是否需要多次給藥及給藥次數(shù)應(yīng)依 據(jù)該藥特性和療程等因素確定。4不良反應(yīng)的判斷與處理 確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可從以下幾方面進(jìn)行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關(guān)系及 是否具有量效關(guān)系；停藥后不良事件是否有所緩解；或

41、在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下，重復(fù)給藥時不 良事件是否再次出現(xiàn)等。對于試驗中出現(xiàn)的不良事件應(yīng)認(rèn)真分析，仔細(xì)鑒別。必要時做相應(yīng)的保護(hù)處理。在試驗中出現(xiàn)的任何異 常癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、或其他特殊檢查結(jié)果都應(yīng)隨訪。5觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細(xì)記錄。對于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗 示。對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)， 應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時點和方法進(jìn)行檢查， 若有異常應(yīng)當(dāng)重復(fù)檢測再予確定。 6試驗總結(jié) 根據(jù)試驗結(jié)果客觀而詳細(xì)地進(jìn)行總結(jié)，對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，確定臨床給藥的安全范圍，提出 I 期臨床試驗給藥方案的建議，并作出正式書面報告。（二）n期臨床試驗1 目的

42、對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床用藥劑量。2適應(yīng)范圍 第一、二、三、四、五類新藥。3基本要求（ 1 ）遵循隨機(jī)盲法對照原則， 進(jìn)行臨床試驗設(shè)計。 試驗組與對照組例數(shù)均等。 試驗組例數(shù)不少于 100例，主要病證不少于 60 例。采取多中心臨床試驗，每個中心所觀察的例數(shù)不少于 20 例。（2）對罕見或特殊病種可說明具體情況， 申請減少試驗例數(shù)。 避孕藥要求不少于 100 對，每例觀察時間 不少于 6 個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥，應(yīng)對嬰兒進(jìn)行全面觀察與隨訪，包括體 格和智力發(fā)育等。（3）對受試者要嚴(yán)格控制可變因素， 保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。 應(yīng)對受試者

43、進(jìn)行依 從性監(jiān)督。（4）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定， 應(yīng)根據(jù)具體情況制定。對于某些病還應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察。（5）四類新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗， 主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。 如有特殊情況 確需調(diào)整功能主治，應(yīng)在申報臨床時提出申請，說明理由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)實行。4試驗設(shè)計 臨床方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī) 藥理論，結(jié)合臨床實際進(jìn)行設(shè)計。（1）臨床研究單位 臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)國 家藥品

44、監(jiān)督管理局核準(zhǔn)。如需增加承擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床 研究，須按程序另行申請并獲得批準(zhǔn)。（2）病例選擇 臨床研究以中醫(yī)病證、征候為研究對象時，應(yīng)明確相應(yīng)的西醫(yī)疾病診斷；以西醫(yī)病名為研究對象時，應(yīng) 明確相應(yīng)的中醫(yī)病證診斷。 根據(jù)新藥的功能制定嚴(yán)格的病名診斷、 征候診斷標(biāo)準(zhǔn)， 要突出中醫(yī)辨證特色。 病名診斷、征候診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)遵照現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)參照國內(nèi)外文獻(xiàn)制訂。 納入標(biāo)準(zhǔn)：必須符合病名診斷和征候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨病與辨證相結(jié)合。受試者年齡范圍一般為18歲65歲，兒童或老年病用藥另定。根據(jù)試驗?zāi)康?，可考慮病型、病期、病情程度、病程等因素具體制定。 排除標(biāo)

45、準(zhǔn)：根據(jù)試驗?zāi)康?，可考慮以下因素具體制定，如：年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、 病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。 病例的剔除和脫落：納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，需予剔除。受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗、盲法試驗中被 破盲的個別病例、自行退出者等均為脫落病例，統(tǒng)計分析時應(yīng)結(jié)合實際情況處理，如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng) 計入不良反應(yīng)的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者應(yīng)計入療效分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落，應(yīng) 按試驗方案中的規(guī)定處理。（3）給藥方案臨床試驗的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥等可根據(jù)藥效試

46、驗及臨床實際情況，或I期臨床試驗結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。若需要 2 個或 2 個以上給藥方案時，臨床試驗例數(shù)須符合統(tǒng)計 學(xué)要求。（4）試驗方法 臨床試驗設(shè)計應(yīng)遵循對照、隨機(jī)和盲法的原則。 對照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差，必須采取對照的方法。對照方法根據(jù)試驗?zāi)康?，選用適宜的對照方法。如隨機(jī)平行組對照試驗等。對照用藥用已知有效藥物為對照藥，對照藥物可按國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥擇優(yōu)選用。若用西醫(yī) 病名時，可選用已知有效中藥或化學(xué)藥對照。必要時可采用安慰劑對照。四類新藥應(yīng)以原劑型藥為對照 藥，五類新藥應(yīng)以同類有效藥為對照藥。 隨機(jī)原則：試驗組與對照組的分配，應(yīng)

47、采用隨機(jī)化分組的方法。隨機(jī)的方法可采用分層隨機(jī)、區(qū)組隨 機(jī)、完全隨機(jī)等。 盲法原則：在盲法試驗時應(yīng)規(guī)定設(shè)盲的方法、破盲的條件、時間和程序等具體內(nèi)容。n期臨床試驗原 則上實行雙盲，若無法實行應(yīng)陳訴理由。（5）療效判斷 應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、 顯效、 進(jìn)步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。 若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級。 若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步、無效四級。抗腫瘤藥，其近期療效可分為：完全緩 解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。 療效評定標(biāo)準(zhǔn)項重視規(guī)定療效評定指標(biāo)參數(shù)。療

48、效評定應(yīng)包括中醫(yī)征候、客觀檢測指標(biāo)等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或提 高標(biāo)準(zhǔn)。（6）不良反應(yīng)觀察 應(yīng)結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗中須密切觀察和記 錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實驗室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。對不 良反應(yīng)須認(rèn)真處理并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單 位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全， 并在 24小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管 理局報告。5觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項

49、詳細(xì)記錄。對于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗 示，對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時點和方法等進(jìn)行檢查。(三) 皿期臨床試驗1目的 擴(kuò)大的臨床試驗。進(jìn)一步評價新藥的有效性、安全性。2適應(yīng)范圍第一、二、三類新藥均需進(jìn)行皿期臨床試驗。3基本要求( l )臨床研究應(yīng)進(jìn)行多中心臨床試驗，臨床試驗所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計學(xué)要求，試驗組一般不少于 300 例。主要病證不少于 100例。臨床試驗應(yīng)合理設(shè)置對照組，對照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的 13。每個 中心的病例數(shù)不得少于 20 例。( 2)罕見或特殊病種可說明具體情況，申情減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少于 1000 例，每例觀察時間 不少于 12

50、個月經(jīng)周期。 保胎藥與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥， 應(yīng)對嬰兒進(jìn)行全面觀察與隨訪， 包括體 格和智力發(fā)育等。( 3)對受試者要嚴(yán)格控制可變因素， 保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。 應(yīng)注意加強(qiáng)對受試 者進(jìn)行依從性監(jiān)督。( 4)觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定， 應(yīng)根據(jù)具體情況制定。對于某些病證應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察。4試驗設(shè)計( 1)臨床研究單位 臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)國 家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)。如需增加承擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床 研究，須

51、按程序另行申請并獲得批準(zhǔn)。( 2 )病例選擇參照n期臨床試驗設(shè)計，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上根據(jù)本期試驗?zāi)康?，視具體情況適當(dāng)擴(kuò)大受試對象(如 年齡、病期、合并癥、合并用藥等)范圍。擴(kuò)大受試對象觀察，應(yīng)設(shè)計合理的方案，試驗例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng) 計學(xué)要求。( 3)給藥方案 探索在不同人群中的給藥方案，試驗方案可設(shè)計不同的用藥劑量、次數(shù)和療程。臨床試驗的用藥劑量可 根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況，依據(jù)n期臨床試驗結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。( 4)試驗方法依據(jù)n期臨床試驗結(jié)果，設(shè)計皿期臨床試驗方案。臨床試驗應(yīng)遵循對照、隨機(jī)的原則，視需要可采取盲法或開放試驗（5）療效判斷 應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)

52、制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、 顯效、進(jìn)步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。 若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級。 若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步、無效四級。抗腫瘤藥，其近期療效可分為：完全緩 解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。 療效評定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評定指標(biāo)參數(shù)。療效評定應(yīng)包括中醫(yī)征候、客觀檢測指標(biāo)等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或提 高標(biāo)準(zhǔn)。（6）不良反應(yīng)觀察 應(yīng)結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗中須密切觀察和記 錄

53、各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實驗室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。對不 良反應(yīng)須認(rèn)真處理并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單 位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全， 并在 24小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管 理局報告。5觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細(xì)記錄。對于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗 示，對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時點和方法進(jìn)行檢查。（四）W期臨床試驗1目的 新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。2適應(yīng)范圍對于一、二類藥和新藥審批辦法規(guī)定的

54、某些三、四類新藥應(yīng)進(jìn)行W期臨床試驗。3試驗設(shè)計（1）本期的病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與皿期臨床試驗的要求基本相同。一般可不設(shè)對照組。（2）對于療效的觀察，應(yīng)包括考察新藥遠(yuǎn)期療效。（3）對于不良反應(yīng)、 禁忌、注意等考察， 應(yīng)詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn) （包括癥狀、 體征、實驗室檢查等） 并統(tǒng)計發(fā)生率。（4）觀察例數(shù)：新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗單位不少于 30個，病例數(shù)不少于 2000例。罕見或特殊病種， 可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。二、總結(jié)與評價（）臨床試驗總結(jié)臨床試驗結(jié)束后，各臨床試驗中心都應(yīng)寫出分總結(jié)報告，由臨床負(fù)責(zé)單位寫出總結(jié)報告。 臨床試驗總結(jié)必須突出中醫(yī)藥特色，客觀、全面、準(zhǔn)確地反

55、映全部試驗過程和結(jié)果。論據(jù)要充分，論證 要有邏輯性，需經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，文字要簡練，結(jié)論要準(zhǔn)確?？偨Y(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)包括：題目，摘要，目的，病例選擇，試驗方法，療效判斷，一般資料，試驗結(jié) 果，典型病例，對剔除、脫落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析和說明，討論，療效和安全性結(jié)論。最后列出試驗設(shè)計者、臨床總結(jié)者、各臨床負(fù)責(zé) 人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。（二）綜合評價在總結(jié)報告的討論中應(yīng)當(dāng)根據(jù)本次試驗結(jié)果，對新藥的功能主治、適應(yīng)范圍、給藥方案、療程、療效、 安全性、不良反應(yīng)（包括處理方法）、禁忌、注意等作出結(jié)論。并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計結(jié)果，對 新藥的特點作出客

56、觀評價。附：具體病證的臨床研究的技術(shù)要求參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則。 中藥新藥生物等效性試驗的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥品的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 臨床試驗方案中，如有需要說明和解釋的問題，可在試驗方案后作充分說明。中藥注射劑研究的技術(shù)要求為了提高中藥注射劑的研制水平，加強(qiáng)研制的指導(dǎo)和管理，使其達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求， 促使研制工作進(jìn)一步規(guī)范化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，除執(zhí)行中國藥典現(xiàn)行版制劑通則注射劑項下有關(guān)規(guī) 定及新藥審批辦法（ 1999 年）（以下簡稱辦法）中有關(guān)規(guī)定外，針對中藥注射劑的特點，特制 定本技術(shù)要求。一、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥途徑者為原則。二、中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第一或第二類范圍，因此其申報資料項目、相關(guān)的技 術(shù)要求和管理規(guī)定等均按相應(yīng)類別要求進(jìn)行。注射劑的小水外、粉針劑、大輸液互相改變，而不改變給 藥途徑的屬四類新藥。原劑型上市前未按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的，該新藥臨床試驗要求同二 類新藥。原劑型上市前、曾按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的，新藥臨床試驗先按四類新藥要求進(jìn)行 n期臨床試驗，然后申請試生產(chǎn)，試生產(chǎn)期間需進(jìn)行w期臨床試驗。三、研制中藥注射劑的單位必須具備相應(yīng)的技術(shù)力量和設(shè)備條件。四、處方（一）處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。，（二）應(yīng)以中