直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則

1、EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則譯者：高楊 校譯：許真玉按語：2003 年 10 月歐盟藥品評(píng)價(jià)管理局( EMEA )起草了直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則(GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS )，并與 2005 年12 月 1 日發(fā)布。該指導(dǎo)原則根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，對(duì)于直接接觸原料藥或制劑的塑料包材應(yīng)進(jìn)行 哪些研究，如何在申報(bào)資料中呈現(xiàn)，提供了指導(dǎo)意見。這一指導(dǎo)原則對(duì)于我國直接接觸藥品的塑料包材研究具有很高的借鑒意義。因此筆者 進(jìn)行了翻譯，特此供業(yè)界參考研究。以下為指導(dǎo)原則正文。目錄1 介紹1.1 目標(biāo)1.2 概述1.3 一般原則

2、2 在申請(qǐng)上市文件中的位置3 應(yīng)提交的數(shù)據(jù)3.1 總體信息3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4 提取研究5 相互作用研究5.1 遷移（浸出）研究5.2 吸附研究6 毒理學(xué)資料 / 文獻(xiàn)7 術(shù)語解釋附件 1 申報(bào)資料決策樹附件 2 塑料包裝材料申報(bào)資料決策樹附件 3 提交信息對(duì)照表1 介紹1.1 目標(biāo)制定本指導(dǎo)原則旨在替代醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法 3AQ10a 的“直接接觸塑料包裝材料指 導(dǎo)原則”，同時(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)在原料藥和制劑申請(qǐng)上市時(shí)，應(yīng)針對(duì)其直接接觸藥品的塑料包裝 材料提供相關(guān)信息。本指導(dǎo)原則涉及人用藥品和獸藥所用的直接接觸藥品的塑料包裝材料的申請(qǐng)。對(duì)于人 用藥品，本指導(dǎo)原則涉及歐盟法規(guī) 2003/63/EC （法規(guī)

3、 2001/83/EC 的修正版）附錄 I 第 部分第 3 單元的章節(jié) 3.2.1.6 、3.2.2.2 和 3.2.2.7 ；對(duì)于獸藥， 則涉及歐盟法規(guī) 2001/82/EC 的附錄 I 第二部分的章節(jié) A、C 和 G 。1.2 概述本指導(dǎo)原則囊括了對(duì)直接接觸藥品塑料包裝材料的具體要求。對(duì)于其他包裝材料或容 器密封系統(tǒng)的特性，如包材性能，本指導(dǎo)原則不會(huì)考慮為它們制定一個(gè)合適的總體要求。本指導(dǎo)原則范圍僅限于直接接觸藥品塑料包裝材料，也就是與原料藥或制劑發(fā)生直接 接觸的包裝材料，它們可能只是容器密封系統(tǒng)中的容器、封蓋或其他部件的某一部分。彈 性體、天然和人工橡膠不在本指導(dǎo)原則范圍之內(nèi)。本指導(dǎo)原則

4、不適用于對(duì)采用已批準(zhǔn)包材的上市藥品進(jìn)行回顧性研究。但是，對(duì)于新注 冊申請(qǐng)，或者引入新直接接觸藥品塑料包材的變更申請(qǐng)，無論該包裝材料是首次應(yīng)用，還 是已經(jīng)用于原料藥或制劑，都必須符合本指導(dǎo)原則的要求。1.3 一般原則 為塑料包裝材料提供什么樣的數(shù)據(jù)由具體情況而定，對(duì)于原料藥，取決于其物理狀態(tài)(具體見附件 I 的決策樹)，對(duì)于制劑，則取決于劑型和給藥途徑(具體見附件 II 的決策 樹)。以什么樣的格式提供數(shù)據(jù)呢？對(duì)于人用藥品，應(yīng)根據(jù)歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法 2B 卷注冊通知中的 CTD 第 3 單元的章節(jié) 3.2.S.6 、 3.2.P.2.4 和 3.2.P.7 規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格式 提供數(shù)據(jù)；對(duì)于獸藥，

5、則應(yīng)根據(jù)歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法 6B 卷注冊通知中第二部分 的章節(jié) A、 C 和 G 規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格式提供數(shù)據(jù)。附件 III 的對(duì)照表比較了歐盟 CTD 格式與較 早版本的人用藥品( 注冊通知 2B 卷， 1998 年版)的數(shù)據(jù)要求及當(dāng)前版本的獸藥 (注冊通知 6B 卷， 2004 年版)的數(shù)據(jù)要求。本指導(dǎo)原則的理解和掌握需要與一些其他方面的指導(dǎo)原則同步進(jìn)行。對(duì)于人用藥品， 這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研發(fā)指導(dǎo)原則( CPMP/QWP/155/96 )、穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原 料藥和新制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則( CPMP/ICH/2736/99) -CPMP/ICH/380/95的修訂版、穩(wěn)定性試驗(yàn)：已上

6、市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則( CPMP/QWP/122/02 )。 對(duì)于獸藥，這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研發(fā)指導(dǎo)原則( CVMP/315/98 )、新原料藥和新 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則( CVMP/VICH/899/99 )、已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn) 指導(dǎo)原則( CVMP/846/99 )。同時(shí)，對(duì)于歐盟關(guān)于接觸食品的塑料材料及制品的立法規(guī)定(特別是關(guān)于接觸食品的 塑料材料及制品的委員會(huì)法令 2002/22/EC )，當(dāng)出現(xiàn)在本指導(dǎo)原則中時(shí)，應(yīng)予以充分考慮。2 在申請(qǐng)上市文件中的位置為便于閱讀，人用藥品的 CTD 規(guī)定了申請(qǐng)上市文件的格式和內(nèi)容，本指導(dǎo)原則僅提供CTD 格式下

7、相關(guān)研究內(nèi)容的放置位置。對(duì)于獸藥，相關(guān)信息的放置位置參考附件 III 的對(duì) 照表。原料藥的容器密封系統(tǒng) 3.2.S.6 這份資料需提供原料藥的容器密封系統(tǒng)所用的塑料材料的信息，包括： 章節(jié) 3.1 中的材料類型和性質(zhì)的總體信息；塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見章節(jié) 3.2 ）根據(jù)情況需要，提供提取研究和相互作用研究結(jié)果（見章節(jié) 4 和章節(jié) 5），和/ 或毒理 學(xué)資料（見章節(jié) 6 ）；藥物制劑研發(fā) 3.2.P.2.4 應(yīng)提供制劑研發(fā)過程中的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，以證明所選擇的塑料材料支持藥品的穩(wěn)定性、 質(zhì)量一致性和相容性，并與給藥方法相適應(yīng)，如果生產(chǎn)過程中有滅菌步驟，還應(yīng)與滅菌工 藝相適應(yīng)。具體研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括：根

8、據(jù)需要，提供提取研究和相互作用研究（見章節(jié) 4 和章節(jié) 5），和/ 或毒理學(xué)資料 （見章節(jié) 6 ），以證明塑料材料與藥品的相容性。應(yīng)對(duì)塑料材料的光敏感性進(jìn)行研究，以判斷材料因光照產(chǎn)生的降解產(chǎn)物是否對(duì)包材與 藥品的相容性產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)情況，提供塑料材料受藥品生產(chǎn)工藝的影響，如滅菌條件。 藥物制劑的容器密封系統(tǒng) 3.2.P.7在 CTD 第 3 單元所需提供的信息應(yīng)包括如下內(nèi)容：描述所采用的容器密封系統(tǒng)，明確所有的塑料組件。提供所選擇的塑料材料的概括說明，例如按本指導(dǎo)原則章節(jié)3.1 所述。每一個(gè)塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如章節(jié) 3.2 所述。3 應(yīng)提交的數(shù)據(jù)3.1 總體信息與原料藥或制劑直接接觸的

9、包裝中所有的塑料材料，都應(yīng)提供以下信息：材料的化學(xué)名稱。所有單體的化學(xué)名稱。 除此之外，對(duì)于與非固體原料藥或非固體制劑直接接觸的塑料材料，還應(yīng)提供以下信 息：用于非固體原料藥包裝的塑料材料：如果包材未被歐洲藥典或其成員國藥典收載，并且供應(yīng)商也無法證明包材符合相關(guān)食 品法規(guī)，那么就需要提供塑料材料中所有的定性組成，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn) 定性、增塑劑、潤滑劑、溶劑和 / 或干燥劑。用于非固體制劑包裝的塑料材料：當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，應(yīng)提供包裝材料的供應(yīng)商。當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，如果包材未被歐洲藥典或其成員國藥典 收載，并且即便所用添加劑由藥典專論中批準(zhǔn)

10、中的添加中選取且用量在其規(guī)定限度之內(nèi)， 都應(yīng)提供塑料材料中所有的定性組成，如上所述，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、 增塑劑、潤滑劑、溶劑和 / 或干燥劑。如果非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用） 當(dāng)采用非藥典收載的包裝材料時(shí)，如果供應(yīng)商無法證明包材符合相關(guān)食品法規(guī)，那么也需 要提供材料的定性組成。3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于直接接觸原料藥或制劑的塑料包裝材料，當(dāng)為其制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)參照歐洲藥典或其成員國藥典的相關(guān)專論。當(dāng)參照藥典專論制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)證明其方法的適用性。如果所用塑料材料未被歐洲藥典或其成員國藥典收載，那么應(yīng)考慮采用藥典收載的一般方法，按照下列要求為其制定一份內(nèi)部專論：材料

11、描述。材料鑒別。特性說明，如力學(xué)參數(shù)、物理參數(shù)等。對(duì)于直接接觸非固體原料藥或非固體制劑的塑料包裝材料，其內(nèi)部專論需要在上述基礎(chǔ)上進(jìn)一步豐富，例如增加以下信息：主要添加劑的鑒別，特別是容易遷移入內(nèi)容物的添加劑，例如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑等。著色劑鑒別?；谔崛⊙芯浚ㄒ娬鹿?jié) 4 ）的結(jié)果，說明可提取物的性質(zhì)和數(shù)量。當(dāng)非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用） ，或者非固體原料藥的材料供應(yīng)商可以證明其包材符合相關(guān)食品法規(guī)時(shí)，那么上述信息可不列入內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為證明材料是否符合其內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供一批具有代表性的樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。4 提取研究提取研究的目的為確定哪些添加劑可以通過與制劑或原料藥

12、的接觸而被從材料中提取出來。對(duì)于容器密封系統(tǒng)中的塑料材料，當(dāng)直接接觸物為非固體原料藥或口服及局部（不包括眼用）給藥的非固體制劑時(shí)，如果該塑料材料未被歐洲藥典及其成員國藥典收載，或 材料供應(yīng)商無法證明其符合相關(guān)食品法規(guī)，則應(yīng)進(jìn)行提取研究。但是，當(dāng)直接接觸的非固 體制劑為吸入、注射或眼用給藥途徑時(shí)，即便該材料被證明可用于食品包裝，也需要進(jìn)行 提取研究。提取研究的一般方法為將材料樣品置于一種合適的溶劑系統(tǒng)中，在苛刻條件下進(jìn)行加 速提取。提取研究中所用溶劑的性質(zhì)應(yīng)盡量與實(shí)際盛裝的原料藥或制劑相同或相似。對(duì)于 制劑而言，優(yōu)先選擇制劑本身或不含藥空白制劑。在包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)列出提取物的性質(zhì) 和數(shù)量。5 相

13、互作用研究為了評(píng)價(jià)所選擇包材多大程度上適合于其用途，一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容就是揭示包材與 原料藥或制劑的相容性。相容性研究的實(shí)驗(yàn)材料可能會(huì)是塑料材料本身，或者是塑料部件， 也可能是包裝容器本身。研究材料與原料藥或制劑的相互作用時(shí)，研究程度和方法視原料 藥或制劑的物理形態(tài)而區(qū)分，具體如下：對(duì)于固體原料藥和固體制劑：藥物與包材發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，一般情況下無需 進(jìn)行相互作用研究。但是，對(duì)于吸入給藥或注射給藥的固體制劑，例如凍干制劑，建議根 據(jù)情況研究包裝材料與制劑處方組分的相互作用。對(duì)于非固體原料藥和非固體制劑：相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較大，對(duì)于每一種原料藥或制劑， 都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行有針對(duì)性的、全面充分的相互作用

14、研究。研究應(yīng)著重于評(píng)價(jià)包裝容器 / 給藥系統(tǒng) 的關(guān)鍵功能屬性，并且應(yīng)保證沒有發(fā)生導(dǎo)致原料藥或制劑質(zhì)量下降的重大變化。相互作用研究一般由遷移研究和 / 或吸附研究組成。遷移研究用于監(jiān)測從塑料材料中浸 出并進(jìn)入原料藥或制劑之中的物質(zhì)。吸附研究用于評(píng)價(jià)由吸附或吸附作用可能引發(fā)的藥物 質(zhì)量下降的情況。5.1 遷移研究在藥物的研發(fā)階段就應(yīng)當(dāng)對(duì)原料藥或制劑早期處方進(jìn)行遷移研究，以期為原料藥或制劑選擇一種合適的包裝材料。當(dāng)提取研究結(jié)果顯示有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)（見章節(jié)4 ），就有必要在研發(fā)階段進(jìn)行遷移研究。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)證明在反映包裝材料擬定用途的條件下，浸出物數(shù)量不 會(huì)改變原料藥或制劑的有效性和穩(wěn)定性

15、，并且不至于產(chǎn)生毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)至少選擇一批原料 藥或制劑進(jìn)行此項(xiàng)研究。采用其他介質(zhì)（例如食品）進(jìn)行的模擬研究僅被認(rèn)為是一種預(yù)實(shí) 驗(yàn)，不能代替采用原料藥或制劑本身的研究。研究所用的分析方法應(yīng)考慮采用藥典所列常 規(guī)方法，并在文件中詳細(xì)描述。非藥典收載的分析方法需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。建議對(duì)浸出物 制定含量上限。僅當(dāng)基于提取研究的結(jié)果，原料藥或制劑中可能出現(xiàn)的每一種浸出物的最大量被證明 是安全時(shí)，遷移研究才可以豁免。如果認(rèn)為遷移研究沒必要并且因此未進(jìn)行研究，那么應(yīng) 該證明其合理性。當(dāng)塑料包材是由多層不同的塑料材料組成時(shí)，應(yīng)該根據(jù)其特點(diǎn)和擬定用途，評(píng)價(jià)處于 外表面的幾層材料發(fā)生遷移的可能性。并且，還應(yīng)當(dāng)證明用

16、于容器 / 密封系統(tǒng)表面的墨水或 添加劑不會(huì)遷移進(jìn)入藥品之中。在某些情況下，藥品研發(fā)階段沒有進(jìn)行過遷移研究，那么就應(yīng)該在藥品正式穩(wěn)定性研 究中，在長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件下進(jìn)行浸出物監(jiān)測。5.2 吸附研究建議在藥品研發(fā)階段進(jìn)行包材與制劑處方的相互作用研究，以考察是否發(fā)生主藥吸附 或某種輔料吸附于包裝材料，從而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變。當(dāng)在藥品穩(wěn)定性研究過程中觀察到 制劑穩(wěn)定性發(fā)生變化，并且原因可能是主藥吸附或輔料吸附于包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行吸附研 究。對(duì)于盛裝非固體原料藥的塑料包材，一般不需要考慮進(jìn)行吸附研究。6 毒理學(xué)資料 / 文獻(xiàn)對(duì)于盛裝原料藥或制劑的容器密封系統(tǒng)上的塑料材料，應(yīng)根據(jù)提取物和浸出物的風(fēng)險(xiǎn)

17、級(jí)別和化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相應(yīng)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。當(dāng)所用塑料或添加劑已收入歐洲藥典或其成員國藥典，或已被批準(zhǔn)用于食品包裝時(shí)，可能不需要再提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)。但是，如果塑料材料相容性Compatibility證明容器密封系統(tǒng)與內(nèi)容物之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生毒性風(fēng)險(xiǎn)。容器密封系統(tǒng) Container closure syste m用于盛裝和保護(hù)原料藥或制劑的全部包裝組成，包括直接接觸藥品的包材和發(fā)揮額外保護(hù)作用的次級(jí)包材組成。提取研究Extraction studies一項(xiàng)針對(duì)性的試驗(yàn)，一般方法為將材料樣品置于一種合適 的溶劑系統(tǒng)中，在苛刻條件下最大化獲得材料中的可提取

18、物。相互作用研究 Interaction studies研究塑料包裝組成與產(chǎn)品之間的相互作用，考察在正常貯 藏和使用過程中，哪些相互作用會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品或包材的質(zhì)量 發(fā)生不可接受的變化。遷移（浸出）Migration在擬定用途條件下，從塑料組成中遷移（浸出）進(jìn)入內(nèi)容 物的物質(zhì)。包材組成Packaging component容器密封系統(tǒng)中的任何一個(gè)組成，包括容器（例如安瓿、 管制瓶、輸液瓶），密封件（例如螺紋、瓶塞） ，瓶塞密 封圈，容器內(nèi)密封圈，輔助給藥裝置和容器標(biāo)簽。塑料材料 Plastic material由一種或幾種有機(jī)高分子化合物制成的材料，這些有機(jī)高 分子材料一般由小分子經(jīng)聚合反應(yīng)，或縮聚反應(yīng)，或加聚 反應(yīng)，或其他類似的反應(yīng)，或由天然高分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制 備而得。彈性材料、天然及人工橡膠不在本指導(dǎo)原則要求和添加劑未收入藥典，并且該容器密封系統(tǒng)盛裝