地中海貧血的診治進展 醫(yī)學論文

1、地中海貧血的診治進展 _醫(yī)學論文地中海貧血的診治進展 _醫(yī)學論文關鍵詞：地中海貧血 progressinthediagnosisandtreatmentofthalassemia. 地中海貧血（thalassemia）是由于珠蛋白肽鏈合成受到部分或完全抑制，造成肽鏈合成不平衡所引起的一組遺傳性溶血性貧血。1900年代國內(nèi)有學者主張將其譯為海洋性貧血，后來又有血液學家提出珠蛋白障礙性貧血未獲贊同。地中海貧血可以分為珠蛋白肽鏈合成減少或缺乏稱為型地中海貧血和珠蛋白肽鏈合成減少或缺乏稱型地中海貧血。 1地中海貧血的溶血機制的研究 對地中海貧血的溶血機制的眾多研究發(fā)現(xiàn)導致地中海貧血患者溶血的原因不僅由

2、于過剩珠蛋白鏈的沉淀造成膜的損傷、氧化損害，還與紅細胞膜骨架異常，紅細胞代謝以及紅細胞前體的骨髓無效生成7有關。 1.1紅細胞變形性紅細胞滲透等試驗證實地中海貧血病人的紅細胞比正常紅細胞更僵硬，紅細胞的變形能力減弱，容易在循環(huán)中被破壞。 1.2膜骨架蛋白異常作者對黎族-地中海貧血病人的紅細胞膜作sds凝膠電泳發(fā)現(xiàn)有過多的球蛋白和speetrin含量的增加8進一步mrna研究17發(fā)現(xiàn)地中海貧血病人紅細胞膜-和-收縮蛋白的mrna表達明顯增加（0.001）紅細胞膜帶3蛋白mrna表達減低但與正常組相比無顯著差異（p>0.05）。這說明地中海貧血膜的組份也存在異常，可能是導致溶血的另一個原因，這

3、些過量的球蛋白與膜有結(jié)合且發(fā)生部分氧化損傷。 1.3血管外溶血和細胞氧化損害有研究發(fā)現(xiàn)做過脾切除地中海貧血病人比未切除脾的紅細胞膜更不穩(wěn)定，并提示地中海貧血的異常紅細胞易被脾臟扣留。既然地中海貧血的血管外溶血發(fā)生在單核-巨噬系統(tǒng)，有研究發(fā)現(xiàn)未做脾切除地中海貧血病人比正常對照組有4倍的紅細胞吞噬現(xiàn)象。紅細胞膜磷脂（磷脂酰絲氨酸，ps）從細胞膜內(nèi)翻向脂質(zhì)雙層膜外，被認為也使紅細胞成為巨噬細胞的“侵襲”對象，而用annexinv做探針標記熒光檢測，僅有少數(shù)-地中海貧血的紅細胞存在ps的外翻，所以認為-地中海貧血紅細胞膜的損傷主要是由于鏈過剩而引起氧化損害9。 1.4無效紅細胞的生成從1900年至今地

4、中海貧血的細胞動力學研究有所增加。應用動力學分析發(fā)現(xiàn)在-地中海貧血中只有15%的鐵進入骨髓參與造血，而正?？蛇_75%90%，這說明紅細胞無效生成或骨髓內(nèi)溶血可能占所生成紅細胞的60%75%。進一步研究證實這些無效形成的紅細胞是可能由于細胞凋亡10。 2地中海貧血初篩檢查 目前，國內(nèi)外已較普遍應用mcv和紅細胞滲透脆性試驗（redcellosmoticfragilitytest，roft）低于正常值來初篩地貧攜帶者。地貧攜帶者的篩查方法有很多，但各有利弊。目前臨床上應用最為廣泛的還是紅細胞指數(shù)分析法。地貧基因攜帶者通常表現(xiàn)為小細胞低色素血癥，若mcv<80fl和/或mch<27pg，則高

5、度懷疑為地貧其次是roft，它是通過測定紅細胞對不同低滲鹽水溶液的抵抗力，來判定量紅細胞脆性的一種試驗。這與紅細胞的表面積/體積有密切的關系。roft用于地貧基因攜帶者的篩查就是利用了其紅細胞脆性降低的特點。若roft<0.60，即可懷疑為地貧。該法簡便快速、儀器設備要求不高，故特別適合于基層醫(yī)療衛(wèi)生單位。三種紅細胞脆性試驗均能較好的篩查地貧11。 3地中海貧血確診試驗 對于a地貧，傳統(tǒng)的檢測方法主要是southernblotting分析及聚合酶鏈反應（pcr）等對于地貧，一般是用pcr聯(lián)合反應向點雜交技術。a和地貧須分別檢測，所需試劑及反應條件也不同。地貧診斷基因芯片（thalachip

6、）是一種基于基因診斷和芯片診斷的技術，芯片技術檢測地貧基因突變的新技術，能同時檢測a和地貧基因突變，基因芯片技術具有簡便，省時等特點，便于推廣應用12。產(chǎn)前診斷對于減少地貧的出生率有著重要意義，我國廣東省已實行對產(chǎn)前孕婦包括地貧在內(nèi)的檢查并取得了很多經(jīng)驗。妊娠診斷對與預防和控制危險家庭的地貧出生是大家所接受的，絨毛膜檢測有意義但受限制，臍帶血的dna分析簡單單也不實用13。 4發(fā)病的特點和發(fā)病率 1925年thomascooley和pearlee首次描述這種發(fā)生在意大利兒童的嚴重貧血。1932年georgeh、whipple和williaml、bradford等又發(fā)表了有關這類疾病的報道。由于

7、早期的病例均發(fā)生在地中海國家，所以又稱為地中海貧血或海洋性貧血。但以后發(fā)現(xiàn)這種疾病不只限于地中海國家，而是廣泛發(fā)生于熱帶國家的遺傳性疾病。我國以長江以南各省發(fā)病率高，除廣東、廣西、海南省等發(fā)病率最高外，貴州、云南、四川等也是高發(fā)區(qū)1。對廣東梅州地區(qū)地中海貧血發(fā)生的頻率及類型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，6215例中共檢出地貧雜合子623例，檢出率為10.02%，檢出地貧雜合子192例，檢出率為3.09%，地中海貧血總發(fā)生率是13.50%2廣東惠州曾對新婚夫婦進行篩查，9375例中，紅細胞脆性試驗異常818例，占8.84%。夫婦均異常51對，初篩風險率為1.09%。血紅蛋白（hba2定量）電泳測定41對，其中輕型地

8、貧20例，夫婦同為輕地貧2對地貧雜合子18列，夫婦同為地貧雜子8例對。進行地貧基因診斷7例（其中診斷5對，基因診斷2對）診斷為輕型地貧2例，無夫婦同為地貧輕型者，地貧10例，夫婦同為地貧3對。高風險率為0.11%。我國廣東省發(fā)病率約10%，位居全國第二3。研究貴州省黔西縣少數(shù)民族地中海貧血的發(fā)病率和雜合子的血液學狀態(tài)，從1223名少數(shù)民族中共檢出地中海貧血攜帶者44例。檢出率3.6%。其中，以布依族檢出率最高，為7.4%，其余依次是滿族、白族、苗族、記佬族及彝族。同時在檢出的44例陽性標本中發(fā)現(xiàn)7例疑屬hbe/地中海貧血，滿族6例，彝族1例。結(jié)論:貴州省黔西縣6個少數(shù)民族為地中海貧血的高發(fā)人群

9、，而且具有顯著的民族特征，是我國一個較為特殊的珠蛋白生成障礙性貧血分布區(qū)域4。四川省患病率約2.18%。對重型-地中海貧血基因研究初步明確四川地區(qū)最常見的-地中海貧血基因突變類型為cd17、cd41-42、ivs-ii-6545。海南黎族地中海貧血基因突變的發(fā)生率為58.4%，其中輕型-地中海貧血雜合子占47.6%，hb-h病占6.4%，41/42基因突變占10.8%。漢族地中海貧血基因突變的攜帶率為10.4%，其中-地中海貧血雜合子占3.6%，hb-h病占0.76%，漢族41/42基因突變占6.1%。 海南獨有的少數(shù)民族黎族地貧發(fā)病率很高，基因突變檢測南方最常見的四種類型:cd41-42、t

10、ata盒nt-28、cd17和cd71-72位。分析592例海南省保亭縣、昌江縣和白沙縣黎族人樣本dna，發(fā)出64例樣本出現(xiàn)cd41-42（-cttt）缺失突變，且均為cd41-42（-cttt）黎族人中的攜帶率為10.8%，未發(fā)現(xiàn)其余3種突變類型6。 5地中海貧血治療進展 對該病的預防和治療極為迫切，該病預防是關鍵，逐步阻斷地貧基因遺傳是消滅本病的最佳措施。輕型地中海貧血不需治療。中間型地中海貧血（hbh病）與蠶豆病一樣應避免感染和使用氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可予切脾手術，中間型地貧一般不輸血，但在感染、應激、手術等情況下，可適當給予濃縮紅細胞輸注。重型地貧，高量輸血聯(lián)合去鐵治療是基本

11、的治療措施，造血干細胞移植（包括骨髓、外周血、臍血）是目前根治本病的唯一治療方法。基因治療仍在實驗研究階段，有些開啟或鏈合成的藥物如羥基脲、丁酸鹽等對某些地質(zhì)基因突變型（如-28，-654-2）等重型顴間型地中海貧血有效，可提高血紅蛋白水平2040g/l，改善貧血癥狀14。治療方法:輸血治療藥物治療切脾手術或脾動脈栓塞術造血干細胞移植（hsct）基因治療。 按造血干細胞來源包括bmt，mpbsc和ucb自1982年美國thomas等首例報道用異基因骨髓移植（all-bmt）成功治愈一例14月齡的重型地中海貧血（簡稱地貧）患兒以來，目前全世界已有超過1500例重型地貧患者接受各種造血干細胞移植，

12、供體造血干細胞（mpbsc）和臍帶血（ucb）。近20年的臨床研究經(jīng)驗表明hsct是目前能根治患者/供體和預處理方法。 5.1異基因骨髓移植（all-bmt） 5.1.1受體的選擇重型地貧患者病情程度與移植效果密切相關，因此對病者的評分十分重要，目前通常用意大利pe-saro評分分類標準15。移植前受者按三個危險因素評分標準評分類:i類0分、ii類12分。iii類3分。危險因素評分:去鐵胺應用史:“0”分為規(guī)則使用，即第一次輸血后18個月開始，每周至少5d，皮下輸注持續(xù)810h“1”分類不規(guī)則使用。肝腫大:“0”分為右肋下<2cm:“1”分為肝腫大2cm。門靜脈纖維化:“0”為分肝活檢無纖

13、維化“1”分為有纖維化。肝纖維化及鐵負荷是重要危險因素。在我國重型地貧病者中絕大多數(shù)屬于ii類以上，少有i類。年齡大小與病程長短，鐵負荷、器官損傷程度是一致的，故本病年齡越小，移植效果也越好，成人無病存活率僅62%。bmt效果順序為1>ii>iii類無病存活率分別為91%、84%、58%，脾切除與否似乎并不影響移植效果，由于病者移植前長期反復輸知，慢性溶血等使病者處于骨髓性更高。因此采集詳細的輸血，去鐵藥物應用史、血清鐵蛋白濃度及肝活檢等極為必要。 5.1.2供體選擇供體選擇包括造血干細胞供源的種類（即骨髓、mpbsc和ucb）和hla配型。重型地貧患者是hsct中比較為嚴格，目前任何

14、一種hsct治療重型地貧主要是同胞及hla配型全相合者，其中首選bmt/pbsct，其次為cbthla配型不合血緣相關16。 5.2臍血移植治療重型地中海貧血中山大學附屬二院兒科對22例行臍血干細胞移植的地貧患兒，按預處理方案是否含flu分為無flu組（8例）和flu組（14）例，無flu組:bu，cy和馬抗人胸腺細胞球蛋白（atg）flu組在此基礎上加flu，觀察兩組植入率，急、慢性gvhd（agvhd，cgvhd）的發(fā)生率及其程度。結(jié)果無flu組8例患兒，hla全相合5例，不全相合3例，接受單個核細胞（mnc）為7.03107/kg（4.7-12.7）107/kg，其中cd34+數(shù)為4.0

15、105/kg（0.6-11.7）105/kg，6例植入，中性粒細胞對計數(shù)（anc）0.5109/l時間平均為18d，血小板（bpc）20109/l時間平均為36.5d，4例發(fā)生，agvhd，1例發(fā)生，cgvhdflu組14例，hla全相合6例，不全相合8例，平均輸入供者mnco7.53107/kg（3.4-10）107/kg其中cd34+數(shù)為5.01105/kg（0.6-11.7）105/kg，4例植入，anc0.5109/l時間平均為16d，bpc20109時間平均為72d，2例發(fā)生agvhd，3例發(fā)生cgvhd兩組植地貧中，不限定hla相合條件下，預處理中加入flu地植入率，agvhd及c

16、gvhd發(fā)生率無明顯影響。 參考文獻: 1nancy.folivieri，the-thalassemias.thenewjournalofmedicinej，1999，341（2）:99107. 2黃爍丹，鄒婕，蔣瑋瑩.廣東省梅州地區(qū)地中海貧血的調(diào)查報告j.廣東醫(yī)藥，2004，25（1）:8283. 3宋淑珍，陳仕敏，曾梅珍，等.廣東省試點地區(qū)地中海貧血篩查9375例報告與分析j.中國計劃生育學雜志，2004，7（105）:435436. 4馬驕，謝淵，齊曉嵐，等.貴州黔西部分少數(shù)民族-地中海貧血血液學篩查j.貴陽醫(yī)學院學報，2004，29（1）:2124. 5李熙鴻，王曉陽，汪風蘭，等.四川

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