新藥臨床研究設(shè)計(jì)

1、n概念 在人體（病人在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng) 性研究性研究 n目的 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性 n內(nèi)容 臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)（clinic trial） 生物等效性試驗(yàn)（生物等效性試驗(yàn)（bioequivalent test） n應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則科學(xué)原則 倫理學(xué)原則倫理學(xué)原則 GCP（Good Clinical Practice）和相關(guān)）和相關(guān)法規(guī)法規(guī) 專(zhuān)業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則專(zhuān)業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則 2021-6-19 臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)（Clinical Trial)：指任何在人體（病人指任何在人體（病人 或健康志愿者）進(jìn)行藥品

2、的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí) 或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥或試驗(yàn)用藥 品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn) 用藥品的療效與安全性。用藥品的療效與安全性。 注：是注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。的定義的譯文。 2021-6-19 臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn) 充分的科學(xué)依據(jù)充分的科學(xué)依據(jù) 試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備和提供試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備和提供 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)

3、備、人員） 2021-6-19 實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1) 獲得獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件 符合規(guī)范的藥檢報(bào)告符合規(guī)范的藥檢報(bào)告 內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè) 具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu) 合格的研究人員合格的研究人員 2021-6-19 實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2) 規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案 制定可操作的制定可操作的SOP 研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解 研究者對(duì)研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解 符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求符合規(guī)

4、范藥檢報(bào)告的要求 2021-6-19 臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障 知情同意書(shū)（知情同意書(shū)（Informed Consent Form） 倫理委員會(huì)（倫理委員會(huì)（Ethics Committee） 2021-6-19 知情同意 知情同意（知情同意（Informed Consent ）：）：指向受試指向受試 者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者 自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程， 須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件 證明。證明。 2021-6-19 赫爾辛基宣言：赫爾辛基宣言：

5、 醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿的申明同意，最 好是書(shū)面的。 如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在 試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明其理由。 試驗(yàn)是否需要征得病人的同意 2021-6-19 美國(guó)：美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人的書(shū)面同意并知情。法律規(guī)定必須取得病人的書(shū)面同意并知情。 英國(guó)：英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由 地方倫理委員會(huì)決定。地方倫理委員會(huì)決定。 法國(guó)：法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。 德國(guó)：德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過(guò)律師審查。每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過(guò)律師審查。 試驗(yàn)是否需要征得病人的同意 2021-6-19 知情同意書(shū)

6、（Informed Consent Form） 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。 研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能?受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫 爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試 者充分了解后表達(dá)其同意。者充分了解后表達(dá)其同意。 語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。 2021-6-19 倫理委員會(huì)（Ethics Committee

7、） 由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成組成的獨(dú)立的獨(dú)立 組織。組織。 其其職責(zé)職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并 為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益 受到保護(hù)。受到保護(hù)。 該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí) 施者的干擾或影響。施者的干擾或影響。 2021-6-19 臨床試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員臨床試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員 會(huì)報(bào)告會(huì)報(bào)告 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試

8、驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委 員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意 并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施 2021-6-19 倫理委員會(huì)（Ethics Committee） 2021-6-19 （隨機(jī)安排表）（隨機(jī)安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）（分藥、監(jiān)查） （數(shù)據(jù)管理計(jì)劃）（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃） 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整）（保證數(shù)據(jù)的正確完整） （統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃） 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析 （描

9、述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）（描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)） 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告 結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表 2021-6-19 2021-6-19 實(shí)驗(yàn)效 應(yīng) 受試對(duì) 象 處理因素 臨床試驗(yàn)方案（Protocol） 由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委 員會(huì)審批后實(shí)施。員會(huì)審批后實(shí)施。 編寫(xiě)研究方案需要較高的專(zhuān)業(yè)水平，由多方面的專(zhuān)編寫(xiě)研究方案需要較高的專(zhuān)業(yè)水平，由多方面的專(zhuān) 家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專(zhuān)家尤為必要。家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專(zhuān)家尤為必要。 必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以必須由參加臨床試驗(yàn)的主要

10、研究者、其所在單位以 及申辦者簽章并注明日期。及申辦者簽章并注明日期。 GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。 藥物臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)的主要文件；主要文件； 研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)；科學(xué)依據(jù)； 監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；工作依據(jù)； 協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；法律依據(jù)； 組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究 可比性的可比性的工作依據(jù)。工作依據(jù)。 新藥臨床試驗(yàn)方案的重要性 2021-6-19 1.臨床試驗(yàn)題目

11、及研究目的；試驗(yàn)用藥名稱(chēng)；臨床試驗(yàn)題目及研究目的；試驗(yàn)用藥名稱(chēng)； 2.試驗(yàn)的背景；試驗(yàn)的背景； 3.申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場(chǎng)所；研究者的姓名，資申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場(chǎng)所；研究者的姓名，資 格和地址；格和地址； 4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型； 5.受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)； 6.受試者例數(shù)的估算；受試者例數(shù)的估算； 7.用藥方案；用藥方案； 8.檢測(cè)指標(biāo)；檢測(cè)指標(biāo)； 新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1） 2021-6-19 9.試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理；試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理； 10.臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；臨床觀察、隨訪步驟及

12、保證依從性措施； 11.中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； 12.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)； 13.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存； 14.不良事件（不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；）的記錄要求； 15.試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急 情況下破盲的規(guī)定；情況下破盲的規(guī)定； 新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2） 2021-6-19 16.統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇； 17.數(shù)據(jù)

13、管理和可溯源性的規(guī)定；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定； 18.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證； 19.試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)； 20.臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期； 21.試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施； 22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定； 23.參考文獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)。 新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（3） 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn) 新新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守

14、的原則臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則倫理設(shè)計(jì)原則 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1) u 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 2021-6-19 a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則 b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化 c.制定療效的制定療效的主要主要評(píng)定評(píng)定指指標(biāo)標(biāo) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立 2021-6-19 盡量

15、采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng) 定標(biāo)準(zhǔn)；定標(biāo)準(zhǔn)； 選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威 性著作標(biāo)準(zhǔn)；性著作標(biāo)準(zhǔn)； 注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。 (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a 2021-6-19 指標(biāo)量化的意義、原則指標(biāo)量化的意義、原則 有意義的指標(biāo)量化有意義的指標(biāo)量化 主觀指標(biāo)量化記分主觀指標(biāo)量化記分 量化指標(biāo)采集的規(guī)范化量化指標(biāo)采集的規(guī)范化 (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b 2021-6-19 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)證的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；應(yīng)選

16、擇反應(yīng)適應(yīng)證的特異性癥狀、體征的指標(biāo)； 不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征； 不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體 征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。 (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c 2021-6-19 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn) 特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說(shuō)明要求 病程和病情輕重程度的選擇 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 具有特異性及合理性 疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)證以外的疾病 對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群 2021-6-19 (2)制定入選/排

17、除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b 剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除標(biāo)準(zhǔn)： 事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角 度考慮，并說(shuō)明理由。 對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí) 間也應(yīng)進(jìn)行描述。 脫落標(biāo)準(zhǔn)：脫落標(biāo)準(zhǔn)： 所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試 驗(yàn)的患者，無(wú)論何時(shí)何因退出臨床研究， 只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則 為脫落病例。 2021-6-19 u劑量與療程 試驗(yàn)藥物劑量的選擇 對(duì)照藥物劑量的選擇 療程的規(guī)定 u合并用藥的規(guī)定 從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮 允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程） 禁止的合并用藥 (3)給藥方案的確立 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2) 2021-6-19

18、 (1)實(shí)行隨機(jī)分組a 隨機(jī)分組隨機(jī)分組 隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保 證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。 2021-6-19 (1)實(shí)行隨機(jī)分組b 單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法） 區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表） 分層分段均衡隨機(jī) 2021-6-19 (2)合理設(shè)置對(duì)照a 判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而 不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境 的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2021-6-19 (2)合理設(shè)置對(duì)照b 安慰劑對(duì)照 空白對(duì)照 劑量對(duì)照 陽(yáng)性藥物對(duì)照 可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組

19、2021-6-19 (2)合理設(shè)置對(duì)照c 平行對(duì)照（parallel design) 交叉對(duì)照（crossover design) 2021-6-19 對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型 平行對(duì)照試驗(yàn)平行對(duì)照試驗(yàn) (隨機(jī)雙盲或隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照隨機(jī)雙盲或隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)) 交交叉叉對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn) (自身交自身交叉叉或拉丁方設(shè)計(jì)或拉丁方設(shè)計(jì)) 二組比較二組比較 二藥比較二藥比較(設(shè)二個(gè)治療組設(shè)二個(gè)治療組) 治療組治療組 A 治療組治療組 I(先先 A 藥后藥后 B 藥藥) 對(duì)照組對(duì)照組 B 治療組治療組 II(先先 B 藥后藥后 A 藥藥) 三組比較三組比較 三藥比較三藥比較(設(shè)三個(gè)治療組設(shè)三個(gè)治療組) 治療組治療

20、組 A 治療組治療組 I(ABC) 治療組治療組 B 治療組治療組 II(CAB) 對(duì)照組對(duì)照組 C 治療組治療組 III(BCA) 四組比較四組比較 四藥比較四藥比較(設(shè)四個(gè)治療組設(shè)四個(gè)治療組) 治療組治療組 A 治療組治療組 I(ABCD) 治療組治療組 B 治療組治療組 II(D ABC) 治療組治療組 A+B 治療組治療組 III(CD AB) 對(duì)照組對(duì)照組 C 治療組治療組 IV(BCDA) 2021-6-19 對(duì)照藥的選擇 陽(yáng)性對(duì)照藥 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。 選同一家族中公認(rèn)較好的品種。 選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。 陰性對(duì)照藥（安慰劑）

21、某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。 常用于輕癥或功能性疾病患者。 試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療 作用。 2021-6-19 安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性 監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏

22、度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化排除疾病本身的自發(fā)變化 2021-6-19 使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng) 應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/ 或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn) 行。行。 試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不 設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重 病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并 規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。 在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試 驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試

23、者進(jìn)行醫(yī)療 監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)。 參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng) 過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。 2021-6-19 (3)重視盲法設(shè)計(jì)a 盲法意義盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解最大限度地減少由于受試者或研究人員了解 治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说闹委煼峙浜笠鸬脑诠芾?、治療或?qū)Σ∪说?評(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。評(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。 2021-6-19 (3)重視盲法設(shè)計(jì)b 單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique 雙盲法試驗(yàn) Double Blin

24、d Trial Technique 雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double- dummy Trial Technique 2021-6-19 雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖 雙盲法雙盲法 雙盲雙模擬法雙盲雙模擬法 A藥藥B藥藥 A藥藥B藥藥 試驗(yàn)藥試驗(yàn)藥 1 A藥安慰劑藥安慰劑 對(duì)照藥對(duì)照藥 2 B藥安慰劑藥安慰劑 服服A藥組：藥組：(A試驗(yàn)藥，試驗(yàn)藥，B安慰劑安慰劑 14) 服服B藥組：藥組： (B試驗(yàn)藥，試驗(yàn)藥，A安慰劑安慰劑 23) 3 4 2021-6-19 (3)重視盲法設(shè)計(jì)c 盲底產(chǎn)生 應(yīng)急信件準(zhǔn)備 盲底保存 揭盲規(guī)定 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(

25、3) 臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專(zhuān)業(yè)臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專(zhuān)業(yè) 知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，所以，知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，所以， 一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該 由臨床專(zhuān)家和生物統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家共同完成。由臨床專(zhuān)家和生物統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家共同完成。 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3) 優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等 分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確 定中心數(shù)及中心病例數(shù) 數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步 驟記錄備查 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4) (1)風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析 (

26、2)知情告知 (3)倫理審查的約定 2021-6-19 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5) (1) 試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證 (2) 試驗(yàn)藥物的管理 (3) 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查 2021-6-19 新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程及其臨床分期新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程及其臨床分期 發(fā)現(xiàn)化合物發(fā)現(xiàn)化合物 上市后監(jiān)測(cè)上市后監(jiān)測(cè) 批準(zhǔn) 臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究審批過(guò)程審批過(guò)程 新藥開(kāi)發(fā)步驟新藥開(kāi)發(fā)步驟 在試驗(yàn) 室內(nèi)開(kāi) 發(fā)新藥 或新的 化學(xué)結(jié) 構(gòu) 實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室 及動(dòng)物及動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) 安全性？安全性？ 20-3020-30例例 健康志健康志 愿者愿者 有效性有效性？ 安全性？安全性？ 100對(duì)，對(duì)， 隨機(jī)雙盲隨機(jī)雙盲 在患者中初在患者

27、中初 步觀察新藥步觀察新藥 的有效性和的有效性和 安全性，推安全性，推 薦臨床給藥薦臨床給藥 劑量劑量 擴(kuò)大的多擴(kuò)大的多 中心臨床中心臨床 試驗(yàn)試驗(yàn) 300例例 藥政管理藥政管理 當(dāng)局對(duì)有當(dāng)局對(duì)有 關(guān)試驗(yàn)資關(guān)試驗(yàn)資 料進(jìn)行分料進(jìn)行分 析，以確析，以確 定該新藥定該新藥 是否安全是否安全 、有效、有效 真正的全真正的全 球試驗(yàn)球試驗(yàn) 上市后監(jiān)測(cè)上市后監(jiān)測(cè) ，在廣泛使，在廣泛使 用條件下考用條件下考 察療效和不察療效和不 良反應(yīng)良反應(yīng) 發(fā)現(xiàn)化發(fā)現(xiàn)化 學(xué)結(jié)構(gòu)學(xué)結(jié)構(gòu) 2 21010年年 臨床前實(shí)臨床前實(shí) 驗(yàn)室工作驗(yàn)室工作 1 13 3年年 I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 1212個(gè)月個(gè)月 II期臨床期臨床

28、 試驗(yàn)試驗(yàn) 2 2年年 IIIIII期臨期臨 床試驗(yàn)床試驗(yàn) SFDASFDA審批審批 IVIV期臨床期臨床 試驗(yàn)試驗(yàn) 10,000250100703020 各各 階階 段段 的的 藥藥 品品 數(shù)數(shù) 量量 進(jìn)一步評(píng)進(jìn)一步評(píng) 價(jià)有效性?xún)r(jià)有效性 和安全性和安全性 1 14 4年年 目目 的的 2000例例 ，開(kāi)放，開(kāi)放 49 2021-6-19 第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷(xiāo)售后的監(jiān)測(cè) 2021-6-19 我國(guó)關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期 2021-6-19 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新 藥臨床試驗(yàn)的起始階段。 觀察人體對(duì)于新藥

29、的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)， 為制定給藥方案提供依據(jù)。 內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。 試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者。 2021-6-19 藥代動(dòng)力學(xué)研究流程圖藥代動(dòng)力學(xué)研究流程圖 申辦者申辦者研究者研究者 具有任職行醫(yī)資格具有任職行醫(yī)資格 具有試驗(yàn)方案中所要求的專(zhuān)業(yè)具有試驗(yàn)方案中所要求的專(zhuān)業(yè) 知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn) 對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富 經(jīng)驗(yàn)或能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)研經(jīng)驗(yàn)或能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)研 究者指導(dǎo)究者指導(dǎo) 熟悉申辦者提供的臨床試驗(yàn)有熟悉申辦者提供的臨床試驗(yàn)有 關(guān)資料和文獻(xiàn)關(guān)資料和文獻(xiàn) 熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，遵守熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，遵守 國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)和道德

30、規(guī)范國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范 簽訂試驗(yàn)合同書(shū)簽訂試驗(yàn)合同書(shū) 制定試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)樣稿制定試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)樣稿 查閱臨床前實(shí)驗(yàn)資料查閱臨床前實(shí)驗(yàn)資料 提交倫理委員會(huì)討論提交倫理委員會(huì)討論 不批準(zhǔn)不批準(zhǔn) 不完善不完善 取消試驗(yàn)取消試驗(yàn) 批準(zhǔn)批準(zhǔn) 根據(jù)意見(jiàn)整改根據(jù)意見(jiàn)整改 確定參加試驗(yàn)的研究人員確定參加試驗(yàn)的研究人員 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管?chē)?guó)家食品藥品監(jiān)督管 理局批件理局批件 藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品 質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告 研究者手冊(cè)研究者手冊(cè) 臨床前實(shí)驗(yàn)資料臨床前實(shí)驗(yàn)資料 2021-6-19 續(xù)上表續(xù)上表 招募志愿者招募志愿者簽署知情同意書(shū)簽署知情同意書(shū)篩選正常志愿者，篩選正

31、常志愿者， 初篩合格后體檢（一般檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查）初篩合格后體檢（一般檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查） 不合格不合格 合格合格 淘汰淘汰 準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、器材、試劑準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、器材、試劑 預(yù)試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn)，建立藥物濃度測(cè)定方法建立藥物濃度測(cè)定方法 試驗(yàn)前試驗(yàn)前1天住院天住院 分組，確定各組受試者人數(shù)分組，確定各組受試者人數(shù) 留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄 按試驗(yàn)方案及操作流程圖操作按試驗(yàn)方案及操作流程圖操作 測(cè)定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄測(cè)定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄 用規(guī)定程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用規(guī)定程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 按藥品申報(bào)要求寫(xiě)好總結(jié)報(bào)告按藥品申報(bào)

32、要求寫(xiě)好總結(jié)報(bào)告 整理全部原始資料并裝訂存檔整理全部原始資料并裝訂存檔 2021-6-19 隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦 臨床給藥劑量。臨床給藥劑量。 2021-6-19 治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人。 其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用 和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑 量方案的確定提供依據(jù)。 此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多 種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性原則”。 2021-6-19 擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。 應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原

33、則。 進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。 2021-6-19 治療作用確證階段。 其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作 用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè) 申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 2021-6-19 應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。 病例數(shù)：試驗(yàn)組300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放試驗(yàn) 兩種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開(kāi)放 試驗(yàn) 對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相 同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。 2021-6-19 新藥上市后監(jiān)測(cè)。 在廣泛使用條件下考察療效和

34、不良反應(yīng)(注意 罕見(jiàn)不良反應(yīng))。 2021-6-19 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不 良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益 與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 2021-6-19 開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn) 行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 病例數(shù)：2000例。 雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。 2021-6-19 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1） 2021-6-19 第四節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1） 2021-6-19

35、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2） 2021-6-19 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2） 2021-6-19 GCP? 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) Good Clinical Practice 一個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 2021-6-1967 GCP? 保護(hù)受試保護(hù)受試 者的者的 安全安全 權(quán)益權(quán)益 保證試驗(yàn)數(shù)保證試驗(yàn)數(shù) 據(jù)的據(jù)的 科學(xué)性科學(xué)性 可靠性可靠性 準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性 完整性完整性 兩個(gè)宗旨 GCP? 2021-6-1968 法規(guī) 倫理原則 科學(xué)原則 GCP? 三個(gè)原則 GCP? 2021-6-1969 受 試 者 監(jiān) 督 管 理 部 門(mén) 倫 理 委 員 會(huì) 研 究 者 申 辦 者GCP? 稽 查 員

36、監(jiān) 查 員 統(tǒng) 計(jì) 人 員 藥師 檔 案 管 理 人 員 護(hù) 士 四方人員 實(shí)驗(yàn)室 GCP? 2021-6-1970 GCP? 準(zhǔn)備 總結(jié)報(bào)告 實(shí)施、記錄 批準(zhǔn) 數(shù)據(jù)處理 五個(gè)環(huán)節(jié) GCP? 2021-6-1971 六個(gè)方面GCP? 2021-6-1972 七個(gè)目標(biāo) GCP? 2021-6-1973 GCP? 2021-6-1974 新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告 2021-6-19 統(tǒng)計(jì)方法的選用 基本方法：卡方檢驗(yàn), Ridit檢驗(yàn) 計(jì)數(shù)資料: x2檢驗(yàn),多中心者: 方差齊性檢驗(yàn),CMH法 數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗(yàn) 計(jì)量資料: T檢驗(yàn),多中心者:方差分析 等級(jí)資料: Rid

37、it法,(等級(jí)序值法,秩和法) 常用方法 1)兩組資料 方差不齊 Cohran-Cox法，Satterthwaite法 時(shí)序資料 協(xié)方差分析，AUC,Hotelling T2 檢驗(yàn) 小樣本正態(tài)檢驗(yàn) Shapiro-Wilk W 法 期中檢查 重復(fù)顯著性檢驗(yàn) 2021-6-19 2)多組資料分析 臨床少用,一類(lèi)新藥用多組 (1)計(jì)量資料 總分析 方差分析 ANOVA 多組方差齊性檢驗(yàn) Levene法，Bartlett法 各組均數(shù)兩兩比較 Newman-Keuls檢驗(yàn) Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法 LSD最小顯著性差別檢驗(yàn)，Bonferroni校正 (2)計(jì)數(shù)或等

38、級(jí)資料 總分析 Kruskai-Walls檢驗(yàn) 各組兩兩比較 Dunn法, Conover t 法 多中心多組分析 Friedman法 2021-6-19 分析內(nèi)容 2021-6-19 藥品的注冊(cè)分類(lèi)藥品的注冊(cè)分類(lèi) 我國(guó)我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn)行的注冊(cè)進(jìn)行的注冊(cè) 分類(lèi)分別按以下三類(lèi)：分類(lèi)分別按以下三類(lèi)： 中藥天然藥物中藥天然藥物 化學(xué)藥品化學(xué)藥品 生物制劑生物制劑 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥品中提取未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥品中提取 的有效成分及其制劑的有效成分及其制劑 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦 物等藥用物質(zhì)制成的制劑。

39、物等藥用物質(zhì)制成的制劑。 中藥材的代用品。中藥材的代用品。 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥材新的藥用部位。未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥材新的藥用部位。 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥品中提未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥品中提 取的有效部位制成的制劑。取的有效部位制成的制劑。 2021-6-1980 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥物制成未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥物制成 的復(fù)方制劑。的復(fù)方制劑。 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥物制成未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的的中藥、天然藥物制成 的注射劑。的注射劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品給藥途徑的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品給藥途徑的制劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品劑型的

40、制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品劑型的制劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品工藝的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品工藝的制劑。 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。 2021-6-1981 1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售藥品：）未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售藥品： 通過(guò)合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；通過(guò)合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑； 天然物質(zhì)中提取的或能通過(guò)發(fā)酵提取的有效單體及其制劑天然物質(zhì)中提取的或能通過(guò)發(fā)酵提取的有效單體及其制劑 用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其 制劑；制劑； 有上市銷(xiāo)售的多組分藥物制備

41、為較少組分的藥物；有上市銷(xiāo)售的多組分藥物制備為較少組分的藥物； 新的復(fù)方制劑。新的復(fù)方制劑。 2）改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。）改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。 2021-6-1982 3）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售，但未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售，但未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售 的藥品：的藥品： 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的原料藥及其制劑。已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的原料藥及其制劑。 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑。已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑。 改變給藥途徑并已在上市銷(xiāo)售的制劑。改變給藥途徑并已在上市銷(xiāo)售的制劑。 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基，（或金已在國(guó)外上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基，（或金 屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售的藥品的劑型，但不改變給藥改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售的藥品的劑型，但不改變給藥 途徑的制劑。途徑的制劑。 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。 2021-6-1983 藥品注冊(cè)的申請(qǐng)藥品注冊(cè)的申請(qǐng) 新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng) 已有國(guó)家已有國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品 的申請(qǐng)的申請(qǐng) 進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品 申請(qǐng)申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng) 2021-6-1984 n已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng) 指生產(chǎn)已經(jīng)由指生產(chǎn)已經(jīng)由 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品國(guó)家藥