各種藥物的制作方法課件

1、各種藥物的制作方法1 概念：多種結(jié)晶概念：多種結(jié)晶L-氨基酸依特定的比例混合制成的靜脈氨基酸依特定的比例混合制成的靜脈 內(nèi)輸液謂之氨基酸輸液內(nèi)輸液謂之氨基酸輸液 生理作用：促進蛋白質(zhì)、酶及肽類激素的合成，提高血生理作用：促進蛋白質(zhì)、酶及肽類激素的合成，提高血 漿蛋白濃度與組織蛋白含量，維持氮平衡，調(diào)節(jié)機體正漿蛋白濃度與組織蛋白含量，維持氮平衡，調(diào)節(jié)機體正 常代謝。常代謝。 專用輸液：肝病、腎衰竭及肝腎衰竭用氨基酸、癌癥及專用輸液：肝病、腎衰竭及肝腎衰竭用氨基酸、癌癥及 泌尿生殖系統(tǒng)、新生兒及嬰兒用氨基酸輸液。泌尿生殖系統(tǒng)、新生兒及嬰兒用氨基酸輸液。 加入杉梨醇、木糖、維生素及鈣加入杉梨醇、木糖

2、、維生素及鈣 、鉀或鎂等成分，以、鉀或鎂等成分，以 補充能量，提高氨基酸的利用率及營養(yǎng)價值，也可與右補充能量，提高氨基酸的利用率及營養(yǎng)價值，也可與右 旋糖酐配伍制成較理想的代血漿。旋糖酐配伍制成較理想的代血漿。 理想氨基酸應(yīng)全部使用理想氨基酸應(yīng)全部使用L-氨基酸。氨基酸。 氨基酸輸液氨基酸輸液 lll 1 各種藥物的制作方法2 1 1、穩(wěn)定及難溶氨基酸的溶解、穩(wěn)定及難溶氨基酸的溶解 取新鮮的注射用水（約全量取新鮮的注射用水（約全量 2/32/3），于容器中，加溫至），于容器中，加溫至90 90 o oC C，將亮氨酸、異亮氨酸、，將亮氨酸、異亮氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、天門冬氨酸及谷氨

3、酸依次投蛋氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、天門冬氨酸及谷氨酸依次投 入，充分?jǐn)嚢枞芙?，停止加熱，加入色氨酸攪拌溶解。入，充分?jǐn)嚢枞芙猓Ｖ辜訜幔尤肷彼釘嚢枞芙狻?2 2、加易溶解的氨基酸及穩(wěn)定劑、加易溶解的氨基酸及穩(wěn)定劑 投入其它易溶氨基酸及投入其它易溶氨基酸及 穩(wěn)定劑（亞硫酸氫鈉及半胱氨酸各加至全量濃度為穩(wěn)定劑（亞硫酸氫鈉及半胱氨酸各加至全量濃度為0.050.05） 攪拌溶解，迅速降至室溫，加注射用水至近全量，用攪拌溶解，迅速降至室溫，加注射用水至近全量，用1010 氫氧化鈉液調(diào)氫氧化鈉液調(diào)pH4.5-5.5pH4.5-5.5，加注射用水至全量。，加注射用水至全量。 3 3、脫色與灌注、脫色與灌

4、注 上述溶液加上述溶液加0.1-0.20.1-0.2（w/vw/v）的活性炭，）的活性炭， 攪拌攪拌30min30min，濾除活性炭，再用分子量截留值為，濾除活性炭，再用分子量截留值為1-21-2萬的超萬的超 濾膜過濾，濾液分裝于濾膜過濾，濾液分裝于250ml250ml或或500ml500ml的輸液瓶中，按常規(guī)的輸液瓶中，按常規(guī) 操作壓蓋后，于操作壓蓋后，于105105o oC C流動蒸汽滅菌流動蒸汽滅菌30min30min即得成品。即得成品。 氨基酸輸液配制原則氨基酸輸液配制原則 lll 2 各種藥物的制作方法3 一、糖類藥物的一般制備方法一、糖類藥物的一般制備方法 1、單糖、寡糖及其衍生物

5、提取純化、單糖、寡糖及其衍生物提取純化 可以用水及可以用水及50以下的乙醇為提取溶劑，也可用以下的乙醇為提取溶劑，也可用82乙醇，在乙醇，在 7078 oC下回流提取。雜蛋白用硫酸鉛除去，然后用通下回流提取。雜蛋白用硫酸鉛除去，然后用通H2S除去。除去。 提取后用吸附層析或離子交換法進行純化。提取后用吸附層析或離子交換法進行純化。 2、多糖分離純化、多糖分離純化 先脫脂便于釋放多糖 A 難溶于水者（冷水、熱水）可溶于烯堿者（不溶性的膠類）；難溶于水者（冷水、熱水）可溶于烯堿者（不溶性的膠類）； B易溶于溫水、難溶于冷水及乙醇者；易溶于溫水、難溶于冷水及乙醇者； C粘多糖需先用酶解法或堿水解法使

6、糖蛋白結(jié)合鍵斷裂，用水粘多糖需先用酶解法或堿水解法使糖蛋白結(jié)合鍵斷裂，用水 或鹽溶液提取或鹽溶液提取 純化：乙醇沉淀法純化：乙醇沉淀法 有機溶極分級沉淀法有機溶極分級沉淀法 lll 3 各種藥物的制作方法4 回 收 酒 精 上 清 液 小 分 子 右 旋 糖 苷 成 品 沉 淀 干 燥 ， 乙 醇 洗 上 清 液 常 溫 ， 6h , 55.5 56.5% A 低 分 子 右 旋 糖 苷 成 品 沉 淀 干 燥 ， 乙 醇 洗 ， 干 燥 上 清 夜 40oC , 22h, 48 48.5% A 中 分 子 右 旋 糖 苷 成 品 沉 淀 干 燥 ， 乙 醇 洗 ， 干 燥 上 清 夜 40o

7、C , 22h, 45 45.5% A 沉 淀 （ 雜 質(zhì) 及 大 分 子 右 旋 糖 苷 ） 水 解 液 40 40.5% A 沉 淀 為 高 分 子 右 旋 糖 苷 粗 品 水 解 、 中 和 純 化 ， pH 6.5, 95 100oC 發(fā) 酵 液 pH 4.2 5 發(fā) 酵 5oC , 20 24h 種 子 培 養(yǎng) 5oC , 20 24h 菌 種 活 化 25oC , 24h二、二、 不不 同同 分分 子子 量量 右右 旋旋 糖糖 苷苷 乙乙 醇醇 分分 級級 分分 離離 lll 4 各種藥物的制作方法5 結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)： 等質(zhì)量的葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖組成； 無種屬差異，只存在相

8、對分子量的差異； 加熱、劇烈攪拌、重金屬、酸堿、紫外線等會 造成降解，提純工藝不同分子量差異較大。 生產(chǎn)工藝：動物組織提取法和細菌發(fā)酵法 lll 5 各種藥物的制作方法6 產(chǎn)氨短桿菌嘌呤核苷產(chǎn)氨短桿菌嘌呤核苷 酸生物合成調(diào)節(jié)機制酸生物合成調(diào)節(jié)機制 5受受GMP ATP的反饋抑制的反饋抑制 1被被G阻遏阻遏 2受受GMP反饋抑制反饋抑制 3被被A阻遏阻遏 4受受ATP ADP AMP GMP反饋抑制反饋抑制 6受受GTP的反饋抑制的反饋抑制 注：注：PRPP5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 lll 6 各種藥物的制作方法7 產(chǎn)氨短桿菌腺嘌呤缺陷產(chǎn)氨短桿菌腺嘌呤缺陷 型菌株型菌株IMP發(fā)酵機制發(fā)酵機

9、制 lll 7 各種藥物的制作方法8 肌肌 苷苷 酸酸 誘誘 變變 圖圖 譜譜 lll 8 各種藥物的制作方法9 肌肌 苷苷 酸酸 產(chǎn)產(chǎn) 生生 誘誘 變變 過過 程程 的的 產(chǎn)產(chǎn) 量量 變變 化化 lll 9 各種藥物的制作方法10 1 1、選用產(chǎn)氨短桿菌腺嘌呤缺陷型菌株以解、選用產(chǎn)氨短桿菌腺嘌呤缺陷型菌株以解 除腺嘌呤衍生物的反饋抑制；除腺嘌呤衍生物的反饋抑制； 2 2、培養(yǎng)基中提供亞適量、培養(yǎng)基中提供亞適量A A，不足以產(chǎn)生反饋，不足以產(chǎn)生反饋 抑制的腺嘌呤衍生物，通過補救途徑合成微抑制的腺嘌呤衍生物，通過補救途徑合成微 生物生命活動所需要的生物生命活動所需要的DNADNA； 3 3、培養(yǎng)

10、基中加入特異抑制、培養(yǎng)基中加入特異抑制IMPIMP脫氫酶的化學(xué)脫氫酶的化學(xué) 物質(zhì)（如物質(zhì)（如8 8氮雜鳥嘌呤）則氮雜鳥嘌呤）則IMPIMP脫氫反應(yīng)被脫氫反應(yīng)被 切斷，切斷，GMPGMP不能生成，解除不能生成，解除GMPGMP的反饋抑制，的反饋抑制， 使使IMPIMP進一步被積累；進一步被積累； 提高提高IMP產(chǎn)量途徑產(chǎn)量途徑 lll10 各種藥物的制作方法11 4、Mn2+在限量的情況下，培養(yǎng)后期產(chǎn)氨短在限量的情況下，培養(yǎng)后期產(chǎn)氨短 桿菌，嘌呤核苷酸補救合成所需的酶和中桿菌，嘌呤核苷酸補救合成所需的酶和中 間體核糖間體核糖5磷酸很容易透過細胞膜，并磷酸很容易透過細胞膜，并 且在細胞外重新合成大

11、量的肌苷酸；且在細胞外重新合成大量的肌苷酸； 5、因工業(yè)原料和工業(yè)水都含較高的、因工業(yè)原料和工業(yè)水都含較高的Mn2 ， ， 通過誘變育種的方法選育了對通過誘變育種的方法選育了對Mn2+不敏感不敏感 的變異株，使發(fā)酵液的變異株，使發(fā)酵液Mn2 含量高達 含量高達 1000 g/ml時，肌苷酸的生物合成仍不受影時，肌苷酸的生物合成仍不受影 響。響。 lll 11 各種藥物的制作方法12 二、免疫治療二、免疫治療 免疫治療是通過輸入抗體、胸腺素、淋巴因子或某些免疫治療是通過輸入抗體、胸腺素、淋巴因子或某些 藥物等來提高人的免疫功能，治療疾病的方法。輸入的藥物等來提高人的免疫功能，治療疾病的方法。輸入

12、的 抗體常稱為抗毒素?？贵w常稱為抗毒素。抗細菌毒素或抗病毒抗體可用于中抗細菌毒素或抗病毒抗體可用于中 和毒素和病毒。和毒素和病毒。例如：被狗咬傷的人要注射例如：被狗咬傷的人要注射“狂犬疫狂犬疫 苗苗”、被鐵釘?shù)仍鷤娜顺Ｗ⑸涞?、被鐵釘?shù)仍鷤娜顺Ｗ⑸涞摹捌苽L(fēng)毒素破傷風(fēng)毒素”等都等都 是從健康且遭受過相應(yīng)抗原感染的人血液中提取出來的是從健康且遭受過相應(yīng)抗原感染的人血液中提取出來的 抗體。給被抗原感染或懷疑被感染的人輸入淋巴因子、抗體。給被抗原感染或懷疑被感染的人輸入淋巴因子、 干擾素等增強免疫效應(yīng)的物質(zhì)用于治療某些疾病也屬免干擾素等增強免疫效應(yīng)的物質(zhì)用于治療某些疾病也屬免 疫治療的方法。疫治療

13、的方法。輸入激活的淋巴細胞多用于腫瘤治療。輸入激活的淋巴細胞多用于腫瘤治療。 如腫瘤浸潤的淋巴細胞（如腫瘤浸潤的淋巴細胞（tumor infiltrating tumor infiltrating lymphocyte,TILlymphocyte,TIL）或淋巴因子激活的殺傷細胞）或淋巴因子激活的殺傷細胞 （lymphokine-activated killerlymphokine-activated killer，LAKLAK）輸注等。）輸注等。 lll 12 各種藥物的制作方法13 三、免疫重建與免疫替代療法三、免疫重建與免疫替代療法 若機體免疫系統(tǒng)因先天或后天原因而出現(xiàn)嚴(yán)重若機體免疫系統(tǒng)

14、因先天或后天原因而出現(xiàn)嚴(yán)重 缺陷，可通過輸入造血干細胞而重建免疫系統(tǒng)缺陷，可通過輸入造血干細胞而重建免疫系統(tǒng)，此，此 為免疫重建（為免疫重建（immunological reconstitution）。 造血干細胞可來自骨髓、胚胎肝細胞、臍血或外周造血干細胞可來自骨髓、胚胎肝細胞、臍血或外周 血。血。免疫替代療法免疫替代療法即輸入機體缺乏的免疫活性物質(zhì)，即輸入機體缺乏的免疫活性物質(zhì)， 以暫時維持其免疫功能。以暫時維持其免疫功能。 lll 13 各種藥物的制作方法14 1、第一代疫苗、第一代疫苗-以完整病原體與毒素制備的疫苗以完整病原體與毒素制備的疫苗由 滅活的病源微生物懸液構(gòu)成，幾乎不經(jīng)過任何

15、純化 2、第二代疫苗、第二代疫苗病源微生物的純化、保護組分的病源微生物的純化、保護組分的 完全提純完全提純。如脊髓灰質(zhì)炎死疫苗、多糖疫苗； 3、第三代疫苗、第三代疫苗各種保護組織進行組合后的產(chǎn)品各種保護組織進行組合后的產(chǎn)品 及生物技術(shù)疫苗。及生物技術(shù)疫苗。如將多糖連接到百日咳疫苗蛋白 載體上、DNA疫苗等。 lll 14 各種藥物的制作方法15 死疫苗死疫苗 (dead vaccine) 亦稱滅活疫苗亦稱滅活疫苗( inactive vaccine)，包括霍亂、傷寒、鉤端螺旋體、百日咳、，包括霍亂、傷寒、鉤端螺旋體、百日咳、 狂犬病、甲型肝炎及乙型腦炎疫苗等?？袢?、甲型肝炎及乙型腦炎疫苗等。 減毒活疫苗減毒活疫苗 （attenuated vaccine）由無毒或弱毒的由無毒或弱毒的 病原微生物制成，可在體內(nèi)增殖，所需接種劑量小，病原微生物制成，可在體內(nèi)增殖，所需接種劑量小， 且僅需一次接種；免疫效果較好。有卡介苗、麻疹、且僅需一次接種；免疫效果較好。有卡介苗、麻疹、 腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎(Sabin)、風(fēng)疹及水痘疫苗等。、風(fēng)疹及水痘疫苗等。會 有核酸插入宿主基因組的危險，和發(fā)生致病力恢復(fù)的現(xiàn)象，但 可能性很?。粚γ庖呷毕輧和?，會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。如T細 胞缺乏的兒童在