肺部抗生素講課[醫(yī)療經(jīng)驗]

1、A Free sample background from Slide 1 肺部感染抗生素的合理應用肺部感染抗生素的合理應用 中南大學湘雅醫(yī)院呼吸內(nèi)科中南大學湘雅醫(yī)院呼吸內(nèi)科 羅百靈羅百靈 A Free sample background from Slide 2 局勢嚴峻局勢嚴峻 2.機體因素 人口老齡化人口老齡化 ， 基礎疾病增多基礎疾病增多 ，免疫功能障礙，移植宿主。，免疫功能障礙，移植宿主。 3.耐藥現(xiàn)象日趨嚴重 泛用濫用，低濃度給藥，局部用藥，畜牧業(yè)用抗生素等泛用濫用，低濃度給藥，局部用藥，畜牧業(yè)用抗生素等 A Free sample background from Slide 3

2、A Free sample background from Slide 4 A. 新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀 加重，出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛；加重，出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛； B. B. 發(fā)熱；發(fā)熱； C. C. 肺實質(zhì)體征和肺實質(zhì)體征和( (或）濕性或）濕性啰啰音音 D. WBC10D. WBC1010109 9/L/L或或4410109 9/L/L，伴或不伴核左移，伴或不伴核左移 E. E. 胸部胸部X X線：片狀、斑片狀或間質(zhì)性影線：片狀、斑片狀或間質(zhì)性影 診斷：診斷： A A D D任何之一任何之一 E E 需除外：需除外：TB

3、TB、腫瘤、非感染性、腫瘤、非感染性ILDILD、肺水腫、肺水腫、 肺栓塞、肺血管炎等肺栓塞、肺血管炎等 A Free sample background from Slide 5 A Free sample background from Slide 6 A Free sample background from Slide 7 A Free sample background from Slide 8 A Free sample background from Slide 9 A Free sample background from Slide 10 A Free sample back

4、ground from Slide 11 A Free sample background from Slide 12 D二聚體 nD二聚體對肺部感染的診斷的臨床意義二聚體對肺部感染的診斷的臨床意義： n慢性支氣管炎急性發(fā)作期合并肺部感染 慢支 患者肺泡毛細血管基底膜增厚，內(nèi)皮細胞損傷 血栓形成，管腔纖維化閉塞。肺部感染時引起 肺泡毛細血管充血，內(nèi)皮細胞的損傷，激活了 凝血及纖溶系統(tǒng)，使D-二聚體產(chǎn)生增加。通過 監(jiān)測血漿中D-二聚體的動態(tài)變化，有助于判斷 炎癥的病理及病情變化，對判斷慢支是否合并 肺部感染有一定意義。 A Free sample background from Slide 13

5、 A Free sample background from Slide 14 A Free sample background from Slide 15 劉又寧等。中華結核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8. 陽性率(%) 一項自2003年-2004年我國7個城市12個研究中心，對665例CAP患者病 原體監(jiān)測結果 肺炎鏈球菌和肺炎支原體是主要致病菌肺炎鏈球菌和肺炎支原體是主要致病菌 A Free sample background from Slide 16 A Free sample background from Slide 17 l 1616家大型教學醫(yī)院，對象為呼吸科病房和

6、家大型教學醫(yī)院，對象為呼吸科病房和RICURICU所有確診所有確診HAPHAP 者。研究時間為者。研究時間為20082008年年1 1月至月至20102010年年1212月。月。 u 病原體總體分離情況前四位：鮑曼不動桿菌病原體總體分離情況前四位：鮑曼不動桿菌29.85% 29.85% 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌21.8621.86 % % 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 13.88%13.88%（其中（其中MRSAMRSA占占87.8%87.8%） 肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌9.9. 62%62%。 u 致病原分離出致病原分離出2 2種或種或2 2種以上細菌的情況：鮑曼不動種以上細菌的情況：鮑

7、曼不動+ +金葡金葡 鮑曼不動鮑曼不動+ +銅綠銅綠 共觀察共觀察610位患位患 者者 男性男性 75.78% 68歲歲 68.52% 實體瘤實體瘤 12.95% 腦血管病變腦血管病變 19.04% 糖尿病糖尿病 14.26% A Free sample background from Slide 18 （二）藥代動力學和藥效學（二）藥代動力學和藥效學PK /PD 主要主要PK(Pharmacokinetics)PK(Pharmacokinetics)參數(shù)參數(shù) 1、TmaxTmax達峰時間（達峰時間（peaktimepeaktime） 2、CmaxCmax血藥峰濃度（血藥峰濃度（maximum

8、 plasma concentration） 3 3、表觀分布容積、表觀分布容積VDVD（apparent volume of distribution apparent volume of distribution ） 藥物的脂溶性愈低，蛋白結合率則愈高，易保留于血漿中，藥物的脂溶性愈低，蛋白結合率則愈高，易保留于血漿中， VDVD就小，如就小，如 磺胺藥，青霉素，頭孢類；反之，磺胺藥，青霉素，頭孢類；反之， VDVD則大，如氟喹諾酮，大環(huán)內(nèi)酯類，則大，如氟喹諾酮，大環(huán)內(nèi)酯類， 體內(nèi)分布廣泛。體內(nèi)分布廣泛。 主要主要PDPD（）參數(shù)）參數(shù) 1.MIC1.MIC：(minimum inhibi

9、tory concentration)(minimum inhibitory concentration)最低抑菌濃度，即為能抑最低抑菌濃度，即為能抑 制細菌生長的最低的抗菌藥物濃度制細菌生長的最低的抗菌藥物濃度 2.MBC2.MBC：（：（minimal minimal bacteriocidalbacteriocidal concentration concentration） 最低殺菌濃度最低殺菌濃度 MICMIC、MBCMBC用于比較不同的藥物的藥效濃度，通常以用于比較不同的藥物的藥效濃度，通常以MIC50MIC50、 MIC90MIC90、 MBC50MBC50、MBC90MBC90

10、來表示來表示 3 3、PAE PAE （post-antibiotic effectpost-antibiotic effect）藥物后效應）藥物后效應 PAEPAE定義：指抗生素與細菌短暫接觸，當藥物清除后，細菌定義：指抗生素與細菌短暫接觸，當藥物清除后，細菌 生長仍然持續(xù)受到抑制的效應。生長仍然持續(xù)受到抑制的效應。 A Free sample background from Slide 19 A Free sample background from Slide 20 A Free sample background from Slide 21 A Free sample backgrou

11、nd from Slide 22 （ 一 ）濃度依賴性抗菌素）濃度依賴性抗菌素 A Free sample background from Slide 23 3.較長的后效應較長的后效應（post-antibiotic effect,PAE） 指細菌接觸抗生素一定時間，當抗生素消除后，細菌的生長仍指細菌接觸抗生素一定時間，當抗生素消除后，細菌的生長仍 受到一定時間抑制的現(xiàn)象。受到一定時間抑制的現(xiàn)象。 1 1）一天一次給藥無疑血濃度會高于一日分三次給藥。）一天一次給藥無疑血濃度會高于一日分三次給藥。 2) 2) 雖然半衰期一般只有雖然半衰期一般只有1010小時但因有抗菌后效應因此一次小時但因有抗

12、菌后效應因此一次/ /天給藥成為可能。天給藥成為可能。 3) 3) 耳，腎毒性與耳蝸及腎皮質(zhì)中氨基糖甙類的濃度有關，一天一次給藥濃度耳，腎毒性與耳蝸及腎皮質(zhì)中氨基糖甙類的濃度有關，一天一次給藥濃度 低的時間長有利于耳蝸及皮質(zhì)中的藥物回流入血液中低的時間長有利于耳蝸及皮質(zhì)中的藥物回流入血液中, ,因此可以減少毒性。因此可以減少毒性。 4) 4) 臨床也證明氨基糖甙類臨床也證明氨基糖甙類1 1次次/ /日療效同于一日兩次日療效同于一日兩次 A Free sample background from Slide 24 抗菌作用主要依賴于血清濃度超過抗菌作用主要依賴于血清濃度超過MIC的時間，超過的時

13、間，超過 MIC時間越長，即時間越長，即TMIC（h）越大，抗菌作用越好，）越大，抗菌作用越好， 并不要求有很高的血清濃度。并不要求有很高的血清濃度。 時間依耐性抗生素包括內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)脂類，時間依耐性抗生素包括內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)脂類，萬古霉素萬古霉素,甲氧甲氧 芐啶芐啶/磺胺甲惡唑?；前芳讗哼颉?1. .無首次接觸效應無首次接觸效應 達到達到 MIC時，才可有效地殺死細菌，但藥物濃度超過時，才可有效地殺死細菌，但藥物濃度超過 MIC45倍倍時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性。時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性。 2 .當濃度低于當濃度低于MIC時無抑菌作用時無抑菌作用

14、 3. .僅有一定的僅有一定的PAE（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環(huán)脂（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環(huán)脂 類）或類）或沒有沒有PAE(青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南) 。 （ 二）二） 時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素 A Free sample background from Slide 25 內(nèi)酰胺類中頭孢曲松，頭孢地嗪的血藥濃度半衰期內(nèi)酰胺類中頭孢曲松，頭孢地嗪的血藥濃度半衰期7小時，小時， 一次給藥一次給藥1-2g，大于，大于MIC的時間可持續(xù)的時間可持續(xù)12小時以上，故小時以上，故24小時內(nèi)給小時內(nèi)給 藥藥1-2次即可取得滿意的臨床療效。次即

15、可取得滿意的臨床療效。 頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（半衰期頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（半衰期12小時）一般應在小時）一般應在 24小時內(nèi)給藥小時內(nèi)給藥3次以上。次以上。 碳青霉烯類雖然半衰期只有碳青霉烯類雖然半衰期只有1小時，但是此藥有一定的小時，但是此藥有一定的PAE， 所以主張所以主張24小時內(nèi)給藥小時內(nèi)給藥3次或以上。次或以上。 青霉素類及其它一些頭孢菌素類藥物半衰期不到青霉素類及其它一些頭孢菌素類藥物半衰期不到1小時，常規(guī)小時，常規(guī) 劑量下，劑量下，24小時給藥小時給藥3次時期血藥濃度大于次時期血藥濃度大于MIC的時間不到的時間不到50%， 因此每天應用藥因此每天應用藥4-6次。次

16、。 A Free sample background from Slide 26 (ESBLs) 高產(chǎn)高產(chǎn)頭孢菌素AmpC酶酶 A Free sample background from Slide 27 A Free sample background from Slide 28 7.7. 高產(chǎn)高產(chǎn)頭孢菌素頭孢菌素AmpCAmpC酶（臨床推測）酶（臨床推測） 陰溝腸桿菌，弗勞第枸櫞酸桿菌陰溝腸桿菌，弗勞第枸櫞酸桿菌，沙雷菌屬，普通變形桿菌所產(chǎn)生 1. 三代頭孢菌素三代頭孢菌素 耐藥耐藥 2. 酶抑制劑酶抑制劑-內(nèi)酰胺復合藥內(nèi)酰胺復合藥 耐藥耐藥 3. 單環(huán)類單環(huán)類 耐藥耐藥 4. 頭霉素類頭

17、霉素類 耐藥耐藥 5. 四代頭孢菌素四代頭孢菌素 敏感敏感 6. 碳青霉烯類碳青霉烯類 敏感敏感 A Free sample background from Slide 29 A Free sample background from Slide 30 青霉素類青霉素類( (一一) ) 青霉素青霉素G(G(芐芐青霉素) 肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性增加是一個全球性趨勢，但為肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性增加是一個全球性趨勢，但為天然窄譜抗生素天然窄譜抗生素 ，毒性低，對敏感菌療效仍好。，毒性低，對敏感菌療效仍好。 目前認為對目前認為對PSSPPSSP（青霉素敏感的肺炎鏈（青霉素敏感的肺炎鏈 球菌）引起的

18、球菌）引起的CAPCAP，首選青霉素，首選青霉素G G或阿莫西林或阿莫西林; ;對對PISPPISP引起的引起的CAPCAP，須，須 加大劑量，加大劑量，Penicillin G240Penicillin G240萬萬u Q6hu Q6h。或改用頭孢類等?；蚋挠妙^孢類等。 耐酶青霉素類耐酶青霉素類 抗菌譜與青霉素相似，但能抗菌譜與青霉素相似，但能抵御青霉素酶抵御青霉素酶的攻擊。的攻擊。 如甲氧西林，鄰氯青霉素、苯唑青霉素（如甲氧西林，鄰氯青霉素、苯唑青霉素（P12P12）. .主要主要用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌 感染感染. . MRSA methicillin resistant

19、 staphylococcus aureus MRSA methicillin resistant staphylococcus aureus 甲氧西林只作為金葡菌耐藥的標志、耐甲氧西林金葡菌（甲氧西林只作為金葡菌耐藥的標志、耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）具有多重耐藥，僅）具有多重耐藥，僅 對萬古霉菌、替考拉寧、利奈唑胺、亞胺硫霉素、環(huán)丙沙星、奈替米星等敏感對萬古霉菌、替考拉寧、利奈唑胺、亞胺硫霉素、環(huán)丙沙星、奈替米星等敏感 A Free sample background from Slide 31 青霉素類青霉素類( (二二) ) 氨基青霉素類氨基青霉素類 如氨芐西林和阿莫西林（羥氨

20、芐青霉素）如氨芐西林和阿莫西林（羥氨芐青霉素）, ,廣譜青霉素廣譜青霉素，不，不 耐酶。兩者活性相當耐酶。兩者活性相當. . 對對D組腸球菌、流感嗜血桿菌等的抗菌作組腸球菌、流感嗜血桿菌等的抗菌作 用則優(yōu)于青霉素用則優(yōu)于青霉素G。 羧基青霉素類羧基青霉素類 如羧芐西林、替卡西林和替莫西林在如羧芐西林、替卡西林和替莫西林在抗綠膿桿菌和吲哚陽性抗綠膿桿菌和吲哚陽性 變形桿菌變形桿菌方面有良好效果。方面有良好效果。 酰氨基青霉素酰氨基青霉素 如阿洛西林、美洛西林、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）。對如阿洛西林、美洛西林、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）。對綠綠 膿桿菌及部分革蘭氏陰性菌膿桿菌及部分革蘭氏陰性菌活力強

21、。活力強。 A Free sample background from Slide 32 頭孢菌素類（一）頭孢菌素類（一） 第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素 代表藥物代表藥物：頭孢唑啉（先鋒霉素：頭孢唑啉（先鋒霉素）、頭孢拉定（先鋒霉）、頭孢拉定（先鋒霉 素素）、頭孢噻吩（先鋒）、頭孢噻吩（先鋒號）號） 抗菌特點：抗菌特點：對革蘭氏陽性菌作用較強，有廣譜抗菌活力對革蘭氏陽性菌作用較強，有廣譜抗菌活力 包括金葡萄（除包括金葡萄（除MRSAMRSA）、表皮葡萄球菌、鏈球）、表皮葡萄球菌、鏈球 菌屬菌屬( (除腸球菌），大腸桿菌、肺炎克雷伯菌除腸球菌），大腸桿菌、肺炎克雷伯菌 奇異變形桿菌、多數(shù)厭氧菌。

22、奇異變形桿菌、多數(shù)厭氧菌。 耐青霉素酶，但對耐青霉素酶，但對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定； 不能透過血腦屏障。不能透過血腦屏障。 A Free sample background from Slide 33 頭孢菌素類（二）頭孢菌素類（二） 第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素 代表藥物：代表藥物：頭孢呋新（頭孢呋新（cefuroximecefuroxime，西力欣），西力欣） 頭孢呋新酯（頭孢呋新酯（Cefuroxime axetilCefuroxime axetil，新菌靈），新菌靈） 頭孢克羅（頭孢克羅（cefaclorcefaclor，希刻勞），?？虅冢?頭孢孟多頭孢孟多 抗菌特點：抗菌特

23、點：對革蘭陽性球菌的作用比第一代減弱，對對革蘭陽性球菌的作用比第一代減弱，對 革蘭陰性菌的作用增強，但不如第三代。對革蘭陰性菌的作用增強，但不如第三代。對 沙雷菌屬沙雷菌屬、不動桿菌屬不動桿菌屬、綠膿桿菌綠膿桿菌等無效；等無效； 本類品種中頭孢呋新對本類品種中頭孢呋新對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)內(nèi)酰胺酶較穩(wěn) 定定, ,頭孢孟多的耐酶能力較差。頭孢孟多的耐酶能力較差。 A Free sample background from Slide 34 頭孢菌素類（三）頭孢菌素類（三） 第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素 靜脈制劑：靜脈制劑：頭孢噻肟（頭孢噻肟（cefotaximecefotaxime，凱福隆），凱福隆）

24、 頭孢哌酮（頭孢哌酮（cefoperazonecefoperazone，先鋒必），先鋒必） 頭孢他啶（頭孢他啶（ceftazidimeceftazidime，復達欣），復達欣） 頭孢地嗪（頭孢地嗪（cefodizimecefodizime，莫敵），莫敵）。 抗菌特點：抗菌特點：對需氧革蘭陰性桿菌有強大抗菌作用對需氧革蘭陰性桿菌有強大抗菌作用 部分品種對綠膿桿菌有強大抗菌活性部分品種對綠膿桿菌有強大抗菌活性 對對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，頭孢哌酮較弱內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，頭孢哌酮較弱 能通過血腦屏障，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染能通過血腦屏障，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 頭孢地嗪既可殺菌又具有生物反應調(diào)節(jié)作用。頭孢

25、地嗪既可殺菌又具有生物反應調(diào)節(jié)作用。 A Free sample background from Slide 35 頭孢菌素類（四）頭孢菌素類（四） 第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 代表藥物：代表藥物： 頭孢吡肟（嗎斯平）頭孢匹羅、頭孢克里定頭孢吡肟（嗎斯平）頭孢匹羅、頭孢克里定 抗菌特點：抗菌特點： 對革蘭陽性菌（包括產(chǎn)青霉素酶金葡萄）作用優(yōu)于第三代頭對革蘭陽性菌（包括產(chǎn)青霉素酶金葡萄）作用優(yōu)于第三代頭 孢，與第二代相似。孢，與第二代相似。 對革蘭陰性菌有強大抗菌能力，相當或優(yōu)于第三代頭孢菌素對革蘭陰性菌有強大抗菌能力，相當或優(yōu)于第三代頭孢菌素 對對-內(nèi)酰胺酶包括誘導產(chǎn)生的染色體酶十分穩(wěn)定，對

26、耐第三內(nèi)酰胺酶包括誘導產(chǎn)生的染色體酶十分穩(wěn)定，對耐第三 代頭孢菌素的菌株亦有抗菌能力。代頭孢菌素的菌株亦有抗菌能力。 A Free sample background from Slide 36 頭孢菌素類藥物的不良反應頭孢菌素類藥物的不良反應 吡肟吡肟 A Free sample background from Slide 37 A Free sample background from Slide 38 A Free sample background from Slide 39 A Free sample background from Slide 40 A Free sample ba

27、ckground from Slide 41 不良反應不良反應 A Free sample background from Slide 42 A Free sample background from Slide 43 A Free sample background from Slide 44 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代 代表藥物代表藥物 奈啶酸奈啶酸 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 吡派酸吡派酸 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 斯帕沙星斯帕沙星 克林沙星克林沙星 培氟沙星培氟沙星 格帕沙星格帕沙星 加替沙星加替沙星 特點特點 革蘭氏陰性菌有效革蘭氏陰

28、性菌有效 革蘭氏陰性菌有效革蘭氏陰性菌有效 增加了對革蘭氏陽性增加了對革蘭氏陽性 增加了對厭氧菌增加了對厭氧菌 毒性較大毒性較大 可用于各系統(tǒng)感染可用于各系統(tǒng)感染 球菌的抗菌活性球菌的抗菌活性 的抗菌活性的抗菌活性 （三，四代共同特點是對革蘭陽性球菌特別（三，四代共同特點是對革蘭陽性球菌特別 肺炎鏈球菌的活性，稱為呼吸喹諾酮）肺炎鏈球菌的活性，稱為呼吸喹諾酮） 喹諾酮藥物的分代喹諾酮藥物的分代 A Free sample background from Slide 45 A Free sample background from Slide 46 代表藥：代表藥：去甲萬古，穩(wěn)可信（去甲萬古，穩(wěn)

29、可信（vancomycinvancomycin） 抗菌譜抗菌譜 ：主要用于：主要用于嚴重革蘭陽性菌感染嚴重革蘭陽性菌感染，尤其宜于耐其，尤其宜于耐其 他他 抗生素的金葡菌。抗生素的金葡菌。國內(nèi)幾無耐萬古霉素的金葡菌株國內(nèi)幾無耐萬古霉素的金葡菌株。耐萬古耐萬古 霉素腸球菌（霉素腸球菌（VRE） 不良反應不良反應：1）腎毒性）腎毒性 2） A Free sample background from Slide 47 A Free sample background from Slide 48 新型糖肽類新型糖肽類 替考拉寧替考拉寧 與萬古霉素藥理毒理抗菌譜類似，抑制細菌細胞壁合 成，較萬古霉素對金

30、葡菌作用強，不良反應少。 非腸道給藥 A Free sample background from Slide 49 A Free sample background from Slide 50 A Free sample background from Slide 51 A Free sample background from Slide 52 A Free sample background from Slide 53 臨床主要的臨床主要的 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 1 超廣譜-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 2 高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC 酶)G-桿菌誘導酶 （ -內(nèi)酰胺類抗生素誘導表達增強） 3 碳青霉烯類水解酶 (金屬酶及 2f 組 -內(nèi)酰胺酶) A Free sample background from Slide 54 A Free sample background from Slide 55 A Free sample background from Slide 56 A Free sample background from Slide