中藥制劑的穩(wěn)定性

1、主講人： 教授 學習目標學習目標 知識目標知識目標 l 能解釋藥物制劑制備和儲存中藥物不穩(wěn)定因素及穩(wěn)定化方法 能力目標能力目標 l 掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 l 理解藥物穩(wěn)定性試驗方法 l 了解制劑中化學降解的途徑 一、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義 二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇以及現(xiàn)狀 第一節(jié) 概述 定義定義：藥物制劑穩(wěn)定性（藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使 用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。 分類分類 第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素 及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法 n 影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法 n 影響藥物制劑穩(wěn)

2、定性的外界因素及解決方法 n 藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法 u pHpH u 溶劑溶劑 易水解的藥物，可選擇非水溶劑以提高其穩(wěn)定性 u 表面活性劑表面活性劑 u 輔料輔料 u 廣義酸堿催化的影響廣義酸堿催化的影響 u 離子強度的影響離子強度的影響 影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法 uPHPH pH較低時主要是H+催化，pH較高時主要是OH催 化，pH中等時為H+與OH共同催化或與pH無關。 酯類、酰胺類藥物常受H+與OH催化水解，又稱 專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥物的氧化反應也 受溶液的pH影響。 調(diào)節(jié)pH應注意綜合考慮穩(wěn)定性、溶解度、藥效 三個方面。

3、pH調(diào)節(jié)劑一般是鹽酸、氫氧化鈉或與藥 物本身相同的酸或堿。 u 表面活性劑表面活性劑 表面活性劑可增加某些易水解藥物制劑的穩(wěn)定 性。表面活性劑也可加快某些藥物的分解，降低藥 物制劑的穩(wěn)定性。對具體藥物制劑應通過實驗來選 用表面活性劑。 u 廣義酸堿催化的影響廣義酸堿催化的影響 磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩 沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對藥物的催化作 用。 n 影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法 u 溫度溫度 u 光線光線 u 空氣空氣 u 濕度與水分濕度與水分 u 金屬離子金屬離子 u 包裝材料包裝材料 可采取選用較高純度的原輔料 制備中不使用金屬器具 加入金屬螯合劑等附加

4、劑 防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響 避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用 原料藥物水分含量一般控制在1%左右 u 空氣空氣 防止氧化的根本措施是除去氧氣： 通入惰性氣體以置換其中的氧 固體藥物制劑可采用真空包裝 加入抗氧劑也是經(jīng)常使用的方法 抗氧劑協(xié)同劑 u 光線光線 光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應避光， 在處方中加入抗氧劑 在包衣材料中加入遮光劑 使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光 u 延緩水解的方法：調(diào)解延緩水解的方法：調(diào)解pH值；降低溫度；改值；降低溫度；改 變?nèi)軇?；制成干燥固體。變?nèi)軇?；制成干燥固體。 u 防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；驅(qū)逐防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；

5、驅(qū)逐 氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解pHpH 值。值。 n中藥制劑穩(wěn)定化的方法 第三節(jié)第三節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物穩(wěn)定性試驗方法 n 藥物穩(wěn)定性試驗的基本要求 n 穩(wěn)定性試驗方法 u 加速試驗加速試驗 u 長期試驗長期試驗 u 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 n 課堂活動 u 穩(wěn)定性試驗包括 u 用于進行穩(wěn)定性實驗的原料藥供試品及藥物制劑 供試品。 u 供試品的質(zhì)量標準 u 所用供試品的包裝 u 采用的藥物分析與有關物質(zhì)的檢查方法 u 從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn) 驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進

6、行穩(wěn)定性試驗。 n 藥物穩(wěn)定性試驗的基本要求 影響因素試驗：用一批原料藥進行 加速試驗：用三批供試品進行 長期試驗：用三批供試品進行 u 加速試驗加速試驗 加速實驗加速實驗是在加速條件下進行，其目的是通過 加速藥物制劑的化學和物理變化，探討藥物制劑的 穩(wěn)定性，為新藥的研究、申報、生產(chǎn)提供必要的資 料。 供 試 品 要 求 三 批 ， 按 市 售 包 裝 ， 在 溫 度 402，相對濕度75%5%的條件下放置6個月。 n 穩(wěn)定性試驗方法 u 長期試驗長期試驗 長期實驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行， 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 供試品三批，市售包裝，在溫度252， 相對濕度60%10

7、%的條件下考察36個月。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度 62的條件下放置12個月，按上述時間要求進 行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂 在低溫貯存條件下的有效期。 u 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 劑型劑型穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥原料藥 性狀、熔點、含量、有關物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性性狀、熔點、含量、有關物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性 質(zhì)選定的考察項目質(zhì)選定的考察項目 片劑片劑性狀、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度性狀、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度 膠囊劑膠囊劑 性狀、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、性狀、含量、有關

8、物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、 水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀 注射劑注射劑 性狀、含量、性狀、含量、pH值、可見異物、有關物質(zhì)，應考察無值、可見異物、有關物質(zhì)，應考察無 菌菌 栓劑栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質(zhì)性狀、含量、融變時限、有關物質(zhì) 軟膏劑軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì) 乳膏劑乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象 u 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 劑型劑型穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 糊劑糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)性

9、狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì) 凝膠劑凝膠劑 性狀、均勻性、含量、有關物質(zhì)、粒度，乳膠劑應檢查分性狀、均勻性、含量、有關物質(zhì)、粒度，乳膠劑應檢查分 層現(xiàn)象層現(xiàn)象 眼用制劑眼用制劑 如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質(zhì)；值、有關物質(zhì)； 如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察 無菌度；眼用丸劑應考察粒度與無菌度無菌度；眼用丸劑應考察粒度與無菌度 丸劑丸劑性狀、含量、有關物質(zhì)，溶散時限性狀、含量、有關物質(zhì)，溶散時限 糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、性狀、含量、澄清度

10、、相對密度、有關物質(zhì)、pH值值 口服溶液劑口服溶液劑 性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì)性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì) 口服乳劑口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關物質(zhì)性狀、含量、檢查有無分層、有關物質(zhì) u 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 劑型劑型穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 口服混懸劑口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關物質(zhì)、再分散性性狀、含量、沉降體積比、有關物質(zhì)、再分散性 散劑散劑性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、外觀均勻度性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、外觀均勻度 氣霧劑氣霧劑 泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質(zhì)、每瓶總撳次、泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質(zhì)、每瓶總撳次、 每撳主

11、藥含量、霧滴分布每撳主藥含量、霧滴分布 粉霧劑粉霧劑 排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關物質(zhì)、排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關物質(zhì)、 霧粒分布霧粒分布 噴霧劑噴霧劑 每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質(zhì)、每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質(zhì)、 霧滴分布霧滴分布 顆粒劑顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、溶化性性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、溶化性 u 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 劑型劑型穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 貼劑貼劑 （透皮貼劑）（透皮貼劑） 性狀、含量、有關物質(zhì)、釋放度、黏附力性狀、含量、有關物質(zhì)、釋放度、黏附力 沖洗劑、洗劑、沖洗劑、洗劑、 灌

12、腸劑灌腸劑 性狀、含量、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性狀、含量、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散 性（混懸型），沖洗劑應考察無菌度性（混懸型），沖洗劑應考察無菌度 涂劑、涂膜劑、涂劑、涂膜劑、 搽劑搽劑 性狀、含量、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性狀、含量、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散 性（混懸型），涂膜劑還應考察成膜性性（混懸型），涂膜劑還應考察成膜性 耳用制劑耳用制劑 性狀、含量、有關物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體性狀、含量、有關物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體 制劑分別按相關劑型要求檢查制劑分別按相關劑型要求檢查 鼻用制劑鼻用制劑 性狀、性狀、pH值、含量、有關物質(zhì)；鼻用

13、散劑、噴霧劑與值、含量、有關物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與 半固體制劑分別按相關劑型要求檢查半固體制劑分別按相關劑型要求檢查 u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 理論依據(jù)理論依據(jù) A RT E Klg 303. 2 lg Arrhenius方程 K=AeE/(RT)，其對數(shù)形式為： 化學動力學有關公式 反應類型零級反應(偽)一級反應 積分式C =Kt +C0lgC= Kt/2.303+lgC0 t1/2t1/2= C0/(2K)t1/2= 0.693/K t0.9t0.9= 0.1C0/K t0.9= 0.1054/K u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 試驗方法試驗方法 試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少 于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含 量與時間的關系確定反應級數(shù)，求出各溫度時的反 應速度常數(shù)K。 將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為E/2.303R， 據(jù)此求出活化能E，進而可求K25，最后求出藥物降 解10%所需要的時間（t0.9），即藥物制劑的有效期。 n 課堂活動 例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個月其 含量變?yōu)?00