中藥制劑的穩(wěn)定性

1、主講人： 教授 學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo) 知識(shí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo) l 能解釋藥物制劑制備和儲(chǔ)存中藥物不穩(wěn)定因素及穩(wěn)定化方法 能力目標(biāo)能力目標(biāo) l 掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 l 理解藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 l 了解制劑中化學(xué)降解的途徑 一、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義 二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇以及現(xiàn)狀 第一節(jié) 概述 定義定義：藥物制劑穩(wěn)定性（藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使 用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。 分類分類 第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素 及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法 n 影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法 n 影響藥物制劑穩(wěn)

2、定性的外界因素及解決方法 n 藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法 u pHpH u 溶劑溶劑 易水解的藥物，可選擇非水溶劑以提高其穩(wěn)定性 u 表面活性劑表面活性劑 u 輔料輔料 u 廣義酸堿催化的影響廣義酸堿催化的影響 u 離子強(qiáng)度的影響離子強(qiáng)度的影響 影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法 uPHPH pH較低時(shí)主要是H+催化，pH較高時(shí)主要是OH催 化，pH中等時(shí)為H+與OH共同催化或與pH無關(guān)。 酯類、酰胺類藥物常受H+與OH催化水解，又稱 專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥物的氧化反應(yīng)也 受溶液的pH影響。 調(diào)節(jié)pH應(yīng)注意綜合考慮穩(wěn)定性、溶解度、藥效 三個(gè)方面。

3、pH調(diào)節(jié)劑一般是鹽酸、氫氧化鈉或與藥 物本身相同的酸或堿。 u 表面活性劑表面活性劑 表面活性劑可增加某些易水解藥物制劑的穩(wěn)定 性。表面活性劑也可加快某些藥物的分解，降低藥 物制劑的穩(wěn)定性。對具體藥物制劑應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來選 用表面活性劑。 u 廣義酸堿催化的影響廣義酸堿催化的影響 磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩 沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對藥物的催化作 用。 n 影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法 u 溫度溫度 u 光線光線 u 空氣空氣 u 濕度與水分濕度與水分 u 金屬離子金屬離子 u 包裝材料包裝材料 可采取選用較高純度的原輔料 制備中不使用金屬器具 加入金屬螯合劑等附加

4、劑 防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響 避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用 原料藥物水分含量一般控制在1%左右 u 空氣空氣 防止氧化的根本措施是除去氧氣： 通入惰性氣體以置換其中的氧 固體藥物制劑可采用真空包裝 加入抗氧劑也是經(jīng)常使用的方法 抗氧劑協(xié)同劑 u 光線光線 光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應(yīng)避光， 在處方中加入抗氧劑 在包衣材料中加入遮光劑 使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光 u 延緩水解的方法：調(diào)解延緩水解的方法：調(diào)解pH值；降低溫度；改值；降低溫度；改 變?nèi)軇?；制成干燥固體。變?nèi)軇?；制成干燥固體。 u 防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；驅(qū)逐防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；

5、驅(qū)逐 氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解pHpH 值。值。 n中藥制劑穩(wěn)定化的方法 第三節(jié)第三節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 n 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求 n 穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 u 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) u 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn) u 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 n 課堂活動(dòng) u 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括 u 用于進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的原料藥供試品及藥物制劑 供試品。 u 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) u 所用供試品的包裝 u 采用的藥物分析與有關(guān)物質(zhì)的檢查方法 u 從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn) 驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)

6、行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 n 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求 影響因素試驗(yàn)：用一批原料藥進(jìn)行 加速試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行 長期試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行 u 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 加速實(shí)驗(yàn)加速實(shí)驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過 加速藥物制劑的化學(xué)和物理變化，探討藥物制劑的 穩(wěn)定性，為新藥的研究、申報(bào)、生產(chǎn)提供必要的資 料。 供 試 品 要 求 三 批 ， 按 市 售 包 裝 ， 在 溫 度 402，相對濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。 n 穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 u 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn) 長期實(shí)驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行， 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 供試品三批，市售包裝，在溫度252， 相對濕度60%10

7、%的條件下考察36個(gè)月。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度 62的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn) 行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂 在低溫貯存條件下的有效期。 u 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥原料藥 性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性 質(zhì)選定的考察項(xiàng)目質(zhì)選定的考察項(xiàng)目 片劑片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度 膠囊劑膠囊劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、性狀、含量、有關(guān)

8、物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、 水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀 注射劑注射劑 性狀、含量、性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無 菌菌 栓劑栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì) 軟膏劑軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 乳膏劑乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象 u 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 糊劑糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性

9、狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 凝膠劑凝膠劑 性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分 層現(xiàn)象層現(xiàn)象 眼用制劑眼用制劑 如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；值、有關(guān)物質(zhì)； 如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察 無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度 丸劑丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限 糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、性狀、含量、澄清度

10、、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值值 口服溶液劑口服溶液劑 性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服乳劑口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì) u 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 口服混懸劑口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性 散劑散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度 氣霧劑氣霧劑 泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、 每撳主

11、藥含量、霧滴分布每撳主藥含量、霧滴分布 粉霧劑粉霧劑 排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、 霧粒分布霧粒分布 噴霧劑噴霧劑 每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、 霧滴分布霧滴分布 顆粒劑顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性 u 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 貼劑貼劑 （透皮貼劑）（透皮貼劑） 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力 沖洗劑、洗劑、沖洗劑、洗劑、 灌

12、腸劑灌腸劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散 性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度 涂劑、涂膜劑、涂劑、涂膜劑、 搽劑搽劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散 性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性 耳用制劑耳用制劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體 制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 鼻用制劑鼻用制劑 性狀、性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用

13、散劑、噴霧劑與值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與 半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 理論依據(jù)理論依據(jù) A RT E Klg 303. 2 lg Arrhenius方程 K=AeE/(RT)，其對數(shù)形式為： 化學(xué)動(dòng)力學(xué)有關(guān)公式 反應(yīng)類型零級反應(yīng)(偽)一級反應(yīng) 積分式C =Kt +C0lgC= Kt/2.303+lgC0 t1/2t1/2= C0/(2K)t1/2= 0.693/K t0.9t0.9= 0.1C0/K t0.9= 0.1054/K u 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少 于4個(gè)，定時(shí)取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含 量與時(shí)間的關(guān)系確定反應(yīng)級數(shù)，求出各溫度時(shí)的反 應(yīng)速度常數(shù)K。 將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為E/2.303R， 據(jù)此求出活化能E，進(jìn)而可求K25，最后求出藥物降 解10%所需要的時(shí)間（t0.9），即藥物制劑的有效期。 n 課堂活動(dòng) 例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個(gè)月其 含量變?yōu)?00