佩樂(lè)能PEG_IFN的分子設(shè)計(jì)及按體重給藥

1、PEG IFN 的分子設(shè)計(jì)原理及的分子設(shè)計(jì)原理及 按體重給藥的臨床意義按體重給藥的臨床意義 PEG IFN的分子設(shè)計(jì)原理的分子設(shè)計(jì)原理 -為什么為什么12KD PEG是最優(yōu)化設(shè)計(jì)是最優(yōu)化設(shè)計(jì) ？ 024487296120144168192 半半衰期衰期3-8小時(shí)小時(shí)(平均平均4小時(shí)小時(shí))1 血血清干擾素濃度為零清干擾素濃度為零1 病病毒重新出現(xiàn)毒重新出現(xiàn)2 普通干擾素為什么要聚乙二醇化普通干擾素為什么要聚乙二醇化? 1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(suppl): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26:

2、 22631. 普通干擾素半衰期短的原因普通干擾素半衰期短的原因 腎臟排泄（腎臟排泄（70-80%） 蛋白酶水解蛋白酶水解 免疫清除免疫清除 聚乙二醇化的作用聚乙二醇化的作用 降低腎臟排泄降低腎臟排泄 避免酶水解避免酶水解 避免免疫細(xì)胞清除避免免疫細(xì)胞清除 普通干擾素聚乙二醇化干擾素 普通干擾素 12 KD 30 KD 小小 大大 聚聚乙二醇分子大小對(duì)半衰期的影響乙二醇分子大小對(duì)半衰期的影響 PEG 分分子量大小子量大小 長(zhǎng)長(zhǎng) 短短 Adapted from Youngster et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8:2139-215 Th

3、e clinical relevance of this in vitro data has not been established. 半衰期半衰期 小小 大大 高高 低低 Adapted from Grace M et al., AASLD 2003, Abstract #1928 The clinical relevance of this in vitro data has not been established. 聚聚乙二醇分子大小對(duì)抗病毒活性的影響乙二醇分子大小對(duì)抗病毒活性的影響 PEG 分分子量大小子量大小 生物活性生物活性 聚乙二醇化對(duì)聚乙二醇化對(duì)PEG IFN生物活性的影響

4、生物活性的影響 半衰期半衰期生物活性生物活性(干擾素干擾素-受體作用受體作用) PEG分子量大小分子量大小 PEG結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn) Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 PEG IFN的分子設(shè)計(jì)原則的分子設(shè)計(jì)原則 延長(zhǎng)半衰期，保證一周一次的同時(shí)，避免由半衰期過(guò)延長(zhǎng)半衰期，保證一周一次的同時(shí)，避免由半衰期過(guò) 長(zhǎng)造成體內(nèi)藥物蓄積長(zhǎng)造成體內(nèi)藥物蓄積 最大程度地保留生物學(xué)活性最大程度地保留生物學(xué)活性 EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporatio

5、n, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2b(12KD) PEGPEG分子量逐淅增加分子量逐淅增加 半衰期半衰期 抗病毒活性抗病毒活性 高高( (長(zhǎng)長(zhǎng)) ) 低低( (短短) ) 30KD 30KD 5KD 5KD 12KD 延長(zhǎng)半衰期與保留活性之間的最佳平衡延長(zhǎng)半衰期與保留活性之間的最佳平衡 19861986年年 20002000年年 干擾素干擾素 -2b -2b ( (甘樂(lè)能，甘樂(lè)能，Intron A)Intron A) 聚乙二醇干擾素聚乙二醇

6、干擾素 -2b-2b ( (佩樂(lè)能，佩樂(lè)能，PegIntron)PegIntron) 12KD 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2b (PEG IFN -2b) 佩樂(lè)能藥代動(dòng)力學(xué)佩樂(lè)能藥代動(dòng)力學(xué) 佩樂(lè)能甘樂(lè)能 吸收t1/2 4.6hr 2.3hr 半衰期半衰期40hr 4hr Vd/F(分布容積分布容積) 0.99 L/kg 1.4L/kg CL/F (清除率清除率) 22.0mL/hr.kg 231.2mL/hr.kg PEG IFN -2b 1.5 g/kg (穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)) 小小 時(shí)時(shí) EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data o

7、n File 濃度濃度 干擾素干擾素a-2b (pg/mL)a-2b (pg/mL) 0 02020404060608080100100120120 1 1 1010 100100 10001000 140140 160160 180180 第第168168小時(shí)小時(shí) 血清佩樂(lè)能的濃度血清佩樂(lè)能的濃度 仍高于甘樂(lè)能的峰濃度仍高于甘樂(lè)能的峰濃度 PEG IFN -2b有效濃度有效濃度持續(xù)作用持續(xù)作用168小時(shí)，一周一次小時(shí)，一周一次 PEG大小與腎臟清除率的關(guān)系大小與腎臟清除率的關(guān)系 Stokes 分子半徑分子半徑 (Angstroms) 相對(duì)清除率相對(duì)清除率 (%) 0 20 40 60 80

8、100 10 30 80 100 PEG 5KD PEG 12KD (PEG-IFN -2b,佩樂(lè)能 ) PEG 20KD Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999 腎臟腎臟 肝臟肝臟 0 010104040505020203030 10,00010,000 1,0001,000 100100 清除率清除率 (mL/h)(mL/h) PEG PEG 大小大小 (kDa)(kDa) 普通普通 IFNIFN 5 kDa PEG-IFN5 kDa PEG-IFN 1

9、2 kDa PEG-IFN12 kDa PEG-IFN 40 kDa PEG-IFN40 kDa PEG-IFN PEG干擾素的肝臟代謝干擾素的肝臟代謝 兩種兩種PEGPEG干擾素藥代動(dòng)力學(xué)比較干擾素藥代動(dòng)力學(xué)比較 PEG-IntronTM (peginterferon -2b). Product information. Kenilworth, NJ: Schering Corporation 2001. * personal communication, L Blatt (February 2003) and calculated in CPE assay using A549 cells

10、 and VSV. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:556. Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 539. Midi, et alHepatology 2002; 36: 371. PegasysTM (peginterferon -2a). Product information. Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche Inc 2002. 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2b-2b聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a-2a 干擾素類型干擾素類型 -2b-2b

11、 -2a-2a 聚乙二醇分子量聚乙二醇分子量12 kD12 kD40 kD40 kD 半衰期半衰期40 h40 h80 h80 h 4848周時(shí)的谷濃度周時(shí)的谷濃度320 pg/ml320 pg/ml16,000pg/ml16,000pg/ml 腎臟清除率腎臟清除率30%30%無(wú)無(wú) 完全清除時(shí)間完全清除時(shí)間10-1410-14天天28-5628-56天天 比活性比活性9 910107 7/mg/mg9 910106 6/mg/mg 抗病毒活性抗病毒活性28%28%甘樂(lè)能甘樂(lè)能1%1%或或7%7%羅蕘愫羅蕘愫 兩種兩種PEG干擾素藥干擾素藥-時(shí)曲線比較時(shí)曲線比較 Caliceti, P., Di

12、gestive and Liver Disease, 2004, S333-338 0 10 100 1000 2000 平均藥物濃度平均藥物濃度 (pg/mL) 01020406080120140160 小小 時(shí)時(shí) 佩樂(lè)能佩樂(lè)能 (PEG-IFN -2b) 1.5 g/kg,一周一次一周一次 普通干擾素普通干擾素 -2b 3 MIU TIW 10,000 20,000 PEG-IFN -2a 180 g,一周一次一周一次 骨髓抑制較輕骨髓抑制較輕 骨髓抑制較重骨髓抑制較重 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降值中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降值 0.0 -1.0 -2.0 -3.0 40302010050 60 (

13、18) (18) (16) (15) (14) (17) (16) * p 0.05 * p = 0.06 PegIntron PEG-IFN- 2a 時(shí)間時(shí)間 (天天) COMPARE試驗(yàn):中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降 小小 結(jié)結(jié) 佩樂(lè)能是佩樂(lè)能是34位組氨酸，位組氨酸，12KD PEG化的干擾素化的干擾素 -2b （12KD聚乙二醇化甘樂(lè)能）聚乙二醇化甘樂(lè)能） 佩樂(lè)能在延長(zhǎng)半衰期與保留生物活性間取得最佳平衡佩樂(lè)能在延長(zhǎng)半衰期與保留生物活性間取得最佳平衡 佩樂(lè)能佩樂(lè)能1.5 g/kg/周，維持周，維持有效血藥濃度有效血藥濃度達(dá)一周時(shí)間達(dá)一周時(shí)間 PEG IFN -2B的骨髓抑制作用比的骨髓抑制作用

14、比PEG IFN -2A輕輕 PEG IFN按體重給藥的臨床意義按體重給藥的臨床意義 - 消除體重影響，依從性更好消除體重影響，依從性更好 - 消除體重影響，安全性更高消除體重影響，安全性更高 Poynard T, et al. Hepatology. 2000;31:211. 干擾素加利巴韋林的療效影響因素分析 病毒因素病毒因素 基因型 病毒載量 宿主因素宿主因素 性別 年齡 纖維化 體重 大量臨床試驗(yàn)證明：如果大量臨床試驗(yàn)證明：如果PEG IFN劑量固定，體重是影響療效的重要?jiǎng)┝抗潭?，體重是影響療效的重要 因素；按體重給藥，則消除體重的影響因素；按體重給藥，則消除體重的影響 McHutch

15、ison J., Poynard T. studies (Lancet and NEJM 1998) Zeuzem S., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (NEJM 2000) Lindsay K., PEG-IFN alfa-2b monotherapy (Hepatology 2001) Manns M., PEG-IFN alfa-2b + ribavirin combination (Lancet 2001) Lee S., Heathcote J., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (J of Hepatology, 2002) Fr

16、ied M., PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (NEJM 2002) Fried M. (NEJM 2002), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (FDA analysis) Hadzyiannis S. (unpublished), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (FDA analysis 2002) 1998 2002 按體重個(gè)體化給藥：按體重個(gè)體化給藥： 消除體重對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的影響消除體重對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的影響 60 kg60-70 kg60-70 kg70-80 kg70-80 kg80-90 kg80-90 kg90-100 kg90-100 kg100 kg100 kg 體重體重 (kg)(kg) 按體重給藥按體重給藥 固定劑量固定劑量 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率 % % 按體重個(gè)體化給藥：按體重個(gè)體化給藥： 消除體重對(duì)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)的影響消除體重對(duì)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)的影響 60 kg60-70 kg60-70 kg70-80 kg70-80 kg80-90 kg80-90 kg90-100 kg90-100 kg100 kg100 kg 體重體重 (kg)(kg) 按體重給藥按體重給