藥理學課件：第三十八章 抗菌藥物概論

1、第三十第三十八八章章 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 Introduction to antibacterial drugs 講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容 一、基本概念一、基本概念 二、抗菌機制二、抗菌機制 三、細菌的耐藥性三、細菌的耐藥性 四、合理應用四、合理應用 五、藥物分類五、藥物分類 一、基本概念一、基本概念 1. 抗菌藥物抗菌藥物（antibacterial drugs）：是指對病原菌（主指細菌）：是指對病原菌（主指細菌） 具有抑制或殺滅作用，用于預防和治療細菌性感染的藥物，屬具有抑制或殺滅作用，用于預防和治療細菌性感染的藥物，屬 于于化療化療藥。藥。 一、基本概念一、基本概念 2. 化學治療藥

2、物化學治療藥物（chemotherapeutic drugs)：用于治療細菌、：用于治療細菌、 真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤 細胞所致疾病細胞所致疾病 的藥物，簡稱化療藥。的藥物，簡稱化療藥。 3. 化學治療化學治療（chemotherapy）：細菌、真菌、病毒、寄生蟲和）：細菌、真菌、病毒、寄生蟲和 惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物 治療，簡稱治療，簡稱化療化療。 一、基本概念一、基本概念 4、抗菌譜、抗菌譜（antibacterial spectrum）：藥物的抗菌范圍。）：藥物的抗菌范圍。 窄譜：窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

3、指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：廣譜：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、 立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。 5、抗菌活性、抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌藥抑制或）：是指抗菌藥抑制或 殺滅細菌的能力。殺滅細菌的能力。 抑菌藥：抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物 殺菌藥：殺菌藥：既能抑制細菌的生長繁殖既能抑制細菌的生長繁殖, ,又能殺滅細菌的藥物又能殺滅細菌的藥物 評價指標：評價指標： 最低抑菌濃度（最低抑菌濃

4、度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細菌能夠抑制培養(yǎng)基中細菌 生長的最低濃度。生長的最低濃度。 最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌的能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌的 最低濃度。最低濃度。 一、基本概念 6. 抗菌后效應抗菌后效應（postantibiotic effect，PAE）：）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時， 細菌仍受到持久抑制的效應。細菌仍受到持久抑制的效應。 7. 化療指數(shù)化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）：）： 概念：概念：動物半數(shù)致死量（動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)）和治

5、療感染動物的半數(shù) 有效量（有效量（ED50）的比值，即：）的比值，即： CI = LD50 / ED50； 意義：意義：是評價化療藥安全性的指標；是評價化療藥安全性的指標； 化療指數(shù)越大，表明化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，療效越高，毒性越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。 二、抗菌藥物作用機制二、抗菌藥物作用機制 與藥物作用有關的細菌結構與藥物作用有關的細菌結構 1. 抑制細胞壁粘肽的合成抑制細胞壁粘肽的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細胞膜外細胞膜外 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 甘氨酸甘氨酸 轉肽酶轉肽酶 粘肽粘肽 2. 增加

6、胞質(zhì)膜的通透性增加胞質(zhì)膜的通透性 多肽類多肽類 增加細菌胞漿膜的通透性增加細菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯類多烯類 增加真菌胞漿膜的通透性增加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制葉酸的合成抑制葉酸的合成 谷氨酸谷氨酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 ( PABA ) （-）（-） 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如： 喹諾酮類喹諾酮類 （-）DNA回旋酶回旋酶 RFP （-）依賴）依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶 4.

7、抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 三、細菌對抗菌藥物的耐藥性三、細菌對抗菌藥物的耐藥性 （一）耐藥性（一）耐藥性（drug resistance）的概念）的概念 耐藥性耐藥性是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性 降低或消失的現(xiàn)象。降低或消失的現(xiàn)象。 耐藥性的分類：耐藥性的分類： 固有耐藥性：固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的是由細菌染色體基因決定而代代相傳的 耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導，但亦可由染色體介導大多由質(zhì)粒介導，但亦可由染色體介導 的

8、耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。 （二）細菌耐藥性產(chǎn)生機制（二）細菌耐藥性產(chǎn)生機制 1、產(chǎn)生滅活酶、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：水解酶：如如 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素類水解青霉素類 頭孢菌素型：頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：合成酶（鈍化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶核苷化酶等等 將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活。將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活。 2、改變靶位結構、改變靶位結構 （1）改變靶蛋白結構）改變靶蛋白結構 如：如：RFP耐藥菌耐藥菌RN

9、A多聚酶的多聚酶的 -亞基結構改變亞基結構改變 造成的耐藥。造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌如：金葡菌對對甲氧西林的甲氧西林的耐藥耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結合蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結合蛋白PBP2A，與與- 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥 3、降低細胞膜的通透性、降低細胞膜的通透性 使藥物不易進入菌體內(nèi)使藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細菌對如：細菌對 -內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 4、改變代謝途徑、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA或直接

10、或直接利用葉酸利用葉酸 轉化為二氫葉酸轉化為二氫葉酸 5、主動流出作用、主動流出作用 喹諾酮類喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等 泵出菌體外泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng)外排蛋白系統(tǒng) （細菌細胞膜上）（細菌細胞膜上） 四、抗菌藥的合理應用四、抗菌藥的合理應用 用藥原則：用藥原則： 1、明確診斷：明確診斷：臨床診斷、病原診斷臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應 3、調(diào)整劑量和療程：調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用：防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：杜絕不必要用藥：如病毒感染如病

11、毒感染 （2）避免局部用藥避免局部用藥 （3）控制預防用藥控制預防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥合理聯(lián)合用藥 預防用藥的指征預防用藥的指征 1、預防風濕熱復發(fā)：預防風濕熱復發(fā)：如芐星青霉素如芐星青霉素清除咽喉部及其他清除咽喉部及其他 部位的部位的溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌 2、傳染性疾病流行期：傳染性疾病流行期：如如SD預防流腦預防流腦 3、預防新生兒眼炎：預防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預防新生兒淋如紅霉素、四環(huán)素預防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎球菌、沙眼衣原體眼炎 4、預防外科術后感染：預防外科術后感染：如新霉素用于腸道術前給藥如新霉素用于腸道術前給藥 5、其他：其他：如青霉素預防戰(zhàn)傷氣性壞疽如

12、青霉素預防戰(zhàn)傷氣性壞疽 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥目的目的 1. 增強療效增強療效 2. 減少不良反應減少不良反應 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴大抗菌譜擴大抗菌譜 1. 病因未明的嚴重感染病因未明的嚴重感染 如急性重癥感染如急性重癥感染 2. 單一藥物難以控制的嚴重感染單一藥物難以控制的嚴重感染 如細菌性心內(nèi)膜炎如細菌性心內(nèi)膜炎 3. 單一藥物難以控制的混合感染單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔如腹腔臟器穿孔 4. 長期用藥易產(chǎn)生耐藥性長期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結核藥如抗結核藥 5. 聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 6. 藥物不易

13、滲入的部位感染藥物不易滲入的部位感染 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥指征指征 1. 協(xié)同作用（增強）：協(xié)同作用（增強）：1 + 2 3 2. 相加作用：相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無關作用：無關作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用：拮抗作用： 1 + 2 2 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥結果結果 藥物分類：藥物分類： 繁殖期殺菌藥：繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類 靜止期殺菌藥：靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類磺胺類 + ： 協(xié)同協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同相加或協(xié)同 + ： 拮抗拮抗 + ：無關或相加：無關或相加 + ：無關或相加：無關或相加 + ：相加：相加 如何正確地聯(lián)合用藥如何正確地聯(lián)合用藥 五、藥物分類五、藥物分類 根據(jù)藥物的化學結構與臨床用途，抗菌藥物通常分為：根據(jù)藥物