藥理學(xué)課件：第三十八章 抗菌藥物概論

1、第三十第三十八八章章 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 Introduction to antibacterial drugs 講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容 一、基本概念一、基本概念 二、抗菌機(jī)制二、抗菌機(jī)制 三、細(xì)菌的耐藥性三、細(xì)菌的耐藥性 四、合理應(yīng)用四、合理應(yīng)用 五、藥物分類五、藥物分類 一、基本概念一、基本概念 1. 抗菌藥物抗菌藥物（antibacterial drugs）：是指對(duì)病原菌（主指細(xì)菌）：是指對(duì)病原菌（主指細(xì)菌） 具有抑制或殺滅作用，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，屬具有抑制或殺滅作用，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，屬 于于化療化療藥。藥。 一、基本概念一、基本概念 2. 化學(xué)治療藥

2、物化學(xué)治療藥物（chemotherapeutic drugs)：用于治療細(xì)菌、：用于治療細(xì)菌、 真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤 細(xì)胞所致疾病細(xì)胞所致疾病 的藥物，簡(jiǎn)稱化療藥。的藥物，簡(jiǎn)稱化療藥。 3. 化學(xué)治療化學(xué)治療（chemotherapy）：細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和）：細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和 惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物 治療，簡(jiǎn)稱治療，簡(jiǎn)稱化療化療。 一、基本概念一、基本概念 4、抗菌譜、抗菌譜（antibacterial spectrum）：藥物的抗菌范圍。）：藥物的抗菌范圍。 窄譜：窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

3、指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、 立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。 5、抗菌活性、抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌藥抑制或）：是指抗菌藥抑制或 殺滅細(xì)菌的能力。殺滅細(xì)菌的能力。 抑菌藥：抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物 殺菌藥：殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖, ,又能殺滅細(xì)菌的藥物又能殺滅細(xì)菌的藥物 評(píng)價(jià)指標(biāo)：評(píng)價(jià)指標(biāo)： 最低抑菌濃度（最低抑菌濃

4、度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌 生長(zhǎng)的最低濃度。生長(zhǎng)的最低濃度。 最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的 最低濃度。最低濃度。 一、基本概念 6. 抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）：）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)， 細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。 7. 化療指數(shù)化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）：）： 概念：概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)）和治

5、療感染動(dòng)物的半數(shù) 有效量（有效量（ED50）的比值，即：）的比值，即： CI = LD50 / ED50； 意義：意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)；是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)； 化療指數(shù)越大，表明化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，療效越高，毒性越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。 二、抗菌藥物作用機(jī)制二、抗菌藥物作用機(jī)制 與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu) 1. 抑制細(xì)胞壁粘肽的合成抑制細(xì)胞壁粘肽的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 甘氨酸甘氨酸 轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶 粘肽粘肽 2. 增加

6、胞質(zhì)膜的通透性增加胞質(zhì)膜的通透性 多肽類多肽類 增加細(xì)菌胞漿膜的通透性增加細(xì)菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯類多烯類 增加真菌胞漿膜的通透性增加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制葉酸的合成抑制葉酸的合成 谷氨酸谷氨酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸 ( PABA ) （-）（-） 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如： 喹諾酮類喹諾酮類 （-）DNA回旋酶回旋酶 RFP （-）依賴）依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶 4.

7、抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性 （一）耐藥性（一）耐藥性（drug resistance）的概念）的概念 耐藥性耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性 降低或消失的現(xiàn)象。降低或消失的現(xiàn)象。 耐藥性的分類：耐藥性的分類： 固有耐藥性：固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的 耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo) 的

8、耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。 （二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 1、產(chǎn)生滅活酶、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：水解酶：如如 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素類水解青霉素類 頭孢菌素型：頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄浮⑷缫阴；?、磷酸化酶、核苷化酶核苷化酶等等 將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。 2、改變靶位結(jié)構(gòu)、改變靶位結(jié)構(gòu) （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：如：RFP耐藥菌耐藥菌RN

9、A多聚酶的多聚酶的 -亞基結(jié)構(gòu)改變亞基結(jié)構(gòu)改變 造成的耐藥。造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌如：金葡菌對(duì)對(duì)甲氧西林的甲氧西林的耐藥耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與與- 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥 3、降低細(xì)胞膜的通透性、降低細(xì)胞膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 如：細(xì)菌對(duì)如：細(xì)菌對(duì) -內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 4、改變代謝途徑、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接

10、或直接利用葉酸利用葉酸 轉(zhuǎn)化為二氫葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸 5、主動(dòng)流出作用、主動(dòng)流出作用 喹諾酮類喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等 泵出菌體外泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng)外排蛋白系統(tǒng) （細(xì)菌細(xì)胞膜上）（細(xì)菌細(xì)胞膜上） 四、抗菌藥的合理應(yīng)用四、抗菌藥的合理應(yīng)用 用藥原則：用藥原則： 1、明確診斷：明確診斷：臨床診斷、病原診斷臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng) 3、調(diào)整劑量和療程：調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用：防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：杜絕不必要用藥：如病毒感染如病

11、毒感染 （2）避免局部用藥避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥合理聯(lián)合用藥 預(yù)防用藥的指征預(yù)防用藥的指征 1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素如芐星青霉素清除咽喉部及其他清除咽喉部及其他 部位的部位的溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌 2、傳染性疾病流行期：傳染性疾病流行期：如如SD預(yù)防流腦預(yù)防流腦 3、預(yù)防新生兒眼炎：預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎球菌、沙眼衣原體眼炎 4、預(yù)防外科術(shù)后感染：預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥如新霉素用于腸道術(shù)前給藥 5、其他：其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽如

12、青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥目的目的 1. 增強(qiáng)療效增強(qiáng)療效 2. 減少不良反應(yīng)減少不良反應(yīng) 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴(kuò)大抗菌譜擴(kuò)大抗菌譜 1. 病因未明的嚴(yán)重感染病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染如急性重癥感染 2. 單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 3. 單一藥物難以控制的混合感染單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔如腹腔臟器穿孔 4. 長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥如抗結(jié)核藥 5. 聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 6. 藥物不易

13、滲入的部位感染藥物不易滲入的部位感染 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥指征指征 1. 協(xié)同作用（增強(qiáng)）：協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 2 3 2. 相加作用：相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無(wú)關(guān)作用：無(wú)關(guān)作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用：拮抗作用： 1 + 2 2 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥結(jié)果結(jié)果 藥物分類：藥物分類： 繁殖期殺菌藥：繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類 靜止期殺菌藥：靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類磺胺類 + ： 協(xié)同協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同相加或協(xié)同 + ： 拮抗拮抗 + ：無(wú)關(guān)或相加：無(wú)關(guān)或相加 + ：無(wú)關(guān)或相加：無(wú)關(guān)或相加 + ：相加：相加 如何正確地聯(lián)合用藥如何正確地聯(lián)合用藥 五、藥物分類五、藥物分類 根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為：根據(jù)藥物