醫(yī)學(xué)交流課件：布地奈德與特布他林的聯(lián)合優(yōu)勢

1、布地奈德與特布他林的聯(lián)合優(yōu)勢 僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考 令舒、博利康尼的使用請詳見產(chǎn)品說明書 402.842,022 EXP: 2015/6/6-2016/6/5 布地奈德的藥理學(xué)特性 吸入型糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)特性 吸入型糖皮質(zhì)激素 (Inhaled Corticosteroid) 受體親和力 肺部沉積率 水溶性 與肺組織結(jié)合 抗炎作用 分布量(Vd) 首過效應(yīng) 半衰期 生物利用度 卞如濂. 吸入型糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)特性. 中國實(shí)用兒科雜志, 2000, 15(7): 440-1. 吸入給藥 布地奈德局部抗炎作用強(qiáng) 藥物 水溶性 (mg/ml) 相對親脂性 log K(0) GSC受體親和力 皮膚

2、變白作用 大鼠人肺 全身用 氫化可的松 2902.810.13 強(qiáng)的松龍2002.410.1 地塞米松1002.61*11 局部用 BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450 布地奈德143.77.89.4980 氟替卡松0.14.518181200 *卞如濂 2004年五月版 *以地塞米松的強(qiáng)度為1 局部抗炎強(qiáng)度為 地塞米松的980倍 布地奈德清除快 清除率 (升/小時) 分布容積( 升) 半衰期 (小時) 溶散率 氫化可的松18.0341.6 甲潑尼龍21.0662.6 地塞米松16.81004.5 曲安西龍371032.0慢 氟尼縮松58961

3、.6快 布地奈德841832.8快 氟替卡松693187.8慢 Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892. 清除率：大多數(shù)ICS通過肝臟清除，清除率越低，越容易蓄積。 分布容積：藥物的分布量可由藥物的分布容積（VD）來衡量，VD越大，分布越廣。比如氟替 卡松的VD較大，在體內(nèi)的分布就廣，特別是在脂肪組織中分布量大。反復(fù)應(yīng)用時，組織內(nèi)有 蓄積作用。 半衰期

4、：藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間，半衰期長的藥物說明它在體內(nèi)消除慢。 溶散率：吸入ICS在肺部溶散進(jìn)入細(xì)胞的速率。溶散率越快，雖然反映了ICS沉積到肺部后，能 越快進(jìn)入細(xì)胞與受體結(jié)合，但是也反映了藥物能越快通過血循環(huán)而被清除。 反復(fù)使用布地奈德在全身組織中無明顯蓄積 250 200 150 100 50 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 血漿 全身組織 首劑后時間(小時) 藥物量(ug) 血漿和組織都 沒有明顯蓄積 Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonid

5、e and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56. 這項交叉設(shè)計的研究對研究者同時靜脈和吸入給藥，靜脈給藥的數(shù)據(jù)根據(jù)藥物分布分析獲得，在21個受試者，13例健康志愿者和8例輕度哮喘患者中，靜脈給藥每次200g， 10min。布地奈德100ug, bid. 反復(fù)吸入用藥后觀察血漿與組織內(nèi)藥量變化。 特布他林的藥理學(xué)特性 短效支氣管舒張劑（SABA）的藥理學(xué)特性 SABA(short- acting 2- agonists) SABA與SAMA比，支 氣管舒張作用快而強(qiáng)， 尤其是對小氣道的作用 比較強(qiáng) 在SABA中，特布他林

6、 與沙丁胺醇比，支氣管 舒張維持作用強(qiáng)，心血 管副作用少 特布他林與沙丁胺醇比， 2作用（支氣管舒張） 強(qiáng)3 特布他林與沙丁胺醇比， 1作用（心血管副作用） 弱4 SABA與SAMA比，支 氣管舒張作用快而強(qiáng)1 SABA與SAMA比，對 小氣道的作用比較強(qiáng)2 1.Pakes GE, et al.Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 2.van Haren EH,et al. Eur Respir J. 1991 Mar;4(3):301-7. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.王志強(qiáng). 等. 兒科藥

7、學(xué)雜志, 2012, 18(2): 47-50. 體外實(shí)驗: 特布他林對2受體的作用 結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時其濃度只有異 丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍，因此特布他林對 2受體的作用（支氣管擴(kuò)張作用）比沙丁胺醇強(qiáng) Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 受體激動劑對游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較 激動劑 等效濃度 （異丙腎上腺素=1） 起效時間 （Ot50min） 恢復(fù)時間 （Rt50min） 例數(shù) SABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng) Pakes GE, et al. Ip

8、ratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 短效2受體激動劑的起效時間為數(shù)分鐘，達(dá)峰時間僅為30分鐘，而異丙 托溴銨的起效時間為半小時，達(dá)峰時間需1.5小時，因此在支氣管哮喘急 性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA *表示兩組 間P0.05 吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對FEV1的作 用 特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久 1

9、.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 在一項隨機(jī)雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨 機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg) 或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過 動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物 療效 特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1 結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò) 張作用即可顯著

10、增加。特布他林有一個更顯著增大的持 續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR 值顯著大于沙丁胺醇。 特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2 FEV1變化（L) 時間（分鐘） 結(jié)論： 第3、4小時的FEV1值特布他林比 沙丁胺醇更顯著增大 在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予 250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀 察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化 P=0.02 P=0.05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小時 30MIN 第1次吸入 單倍劑量 第2次吸入 單倍劑量 PEFR的改變（L/min) (n=12)(n=12) 常用SABA對1受體激動作用的比較

11、 1.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-45 2 王志強(qiáng),等. 兒科藥學(xué)雜志. 2012, 18(2): 47-50. 1受體2受體 1受體產(chǎn)生的心血管副作用1 特布他林：異丙腎上腺素羥異丙腎上腺素氯丙那林 非諾特羅特布他林 布地奈德與特布他林 聯(lián)合藥理學(xué)優(yōu)勢：抗炎解痙 氣道炎癥是影響肺功能的主要病理改變之一 行氣管插管吸入全麻的患者，多種因素對氣道的刺激，可 誘發(fā)氣道痙攣、炎癥和水腫。 老年患者、合并呼吸系統(tǒng)疾病患者（如：COPD），有吸 煙史的患者氣道局部防御能力較低，術(shù)后較易出現(xiàn)急性或 慢性氣道炎癥反應(yīng)。 氣道炎癥反應(yīng)使平滑肌張力增高，氣道黏膜水腫，氣道口徑減小，

12、呼吸系統(tǒng) 順應(yīng)性下降，從而影響肺功能。 房潔渝等.中華麻醉學(xué)雜志2005;25:714-5. B.D.Woods and R.N.Sladen, Perioperative considerations for the patient with asthma and bronchospasm, British of Journal of Anaesthesia, 2009; 103: i57-i65 反應(yīng)性高張高阻狀態(tài) 反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)客觀 普遍存在，氣道阻力增高是 反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)的核心， 也是引起圍手術(shù)期肺部并發(fā) 癥的主要原因之一。 存在高危因素的患者，迷 走神經(jīng)張力增高、氣道炎癥 反

13、應(yīng)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)、氣道 狹窄以及氣道阻力增高，并 引起一系列圍手術(shù)期肺部并 發(fā)癥。 Chin J Thorac Cardiovasc Surg, September 2011, Vol.27 No.9 1.P.J. Barnes. Eur Respir J 2002; 19: 182191 2.Cristiana Stellato. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 255263. 3.Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745. 促進(jìn)氣道細(xì)胞膜 上 2受體合成1 緩解支氣管痙攣 加強(qiáng)

14、激素 受體敏感性1 速效 2 受體激動劑 高劑量 吸入激素 舒張氣道平滑肌 抑制氣道高反應(yīng)性 非基因作用2 減少局部微血管滲漏3 控制氣道非特異性炎癥3 抗炎解痙 ICS與SABA的協(xié)同作用 布地奈德與特布他林 聯(lián)合臨床優(yōu)勢：改善肺功能 肺功能檢查 醫(yī)學(xué)計量測試技術(shù)（計量儀計算機(jī)）： 其原理是通過對呼吸容量、流速、壓力等的測定和呼吸 氣體成分的分析，了解呼吸系統(tǒng)器官、組織的功能狀 態(tài)。 肺功能檢查的基本物理參數(shù)各式肺功能儀器 容量（Volume，V；Capacity，C） TV、RV、FRC、FVC、TLC 流速/流量（Flow，F(xiàn)、V） PEF、MMEF、V50、V75 壓力（Pressur

15、e，P） Plmax、Pemax 時間（Minute，min；Second，sec） FEV1.0、MVV 氣體分析（Concentraion、Fiction） N2、He、CO、O2、CO2、 朱蕾, 李麗. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2012;35(2):158-160. 肺功能測定內(nèi)容及方法 肺容量測定：慢肺活量、氮沖洗法、氦稀釋法、體積描計法 肺通氣功能測定：靜息通氣量、分鐘通氣量、時間肺活量 肺換氣功能測定： 彌散功能（一口氣法、重復(fù)呼吸法、慢呼氣法） 血?dú)夥治?氣道阻力測定：體積描計法、強(qiáng)迫振蕩法、口腔阻斷法 支氣管反應(yīng)性測定：支氣管激發(fā)試驗、支氣管擴(kuò)張試驗 氣體分布測定：閉合氣量、核素

16、肺通氣功能 運(yùn)動心肺功能測定：平板運(yùn)動、踏車運(yùn)動、上樓運(yùn)動、手臂運(yùn)動 呼吸肌肉功能：力量、耐力、肌電 1.鄭勁平. 中國醫(yī)療器械雜志. 1999;5:284-288 2.朱蕾, 李麗. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2012;35(2):158-160. 肺功能檢查的臨床意義 篩查目的：評估職業(yè)或環(huán)境接觸對呼吸系統(tǒng)的危害 診斷目的：診斷是否存在肺部疾病 評價已知肺部疾病的嚴(yán)重程度與進(jìn)展 評估治療效果或不良反應(yīng)（如正在使用支氣管擴(kuò)張劑或 放皮質(zhì)激素） 評估麻醉和外科手術(shù)風(fēng)險 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺功能專業(yè)組.中華結(jié)核和呼吸雜志 2014;37(6):402-658 肺功能檢查是慢性氣道疾病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)

17、 慢性阻塞性肺疾病 是一種常見的以 持續(xù)氣流受限為特征 的疾病。氣流受限進(jìn) 行性發(fā)展，與氣道和 肺對有毒顆?；驓怏w 的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng) 有關(guān)。急性加重和合 并癥對患者的嚴(yán)重程 度產(chǎn)生影響2 GOLD 2015 肺功能檢查 支氣管哮喘 是一種異質(zhì)性 疾病，通常以慢性 氣道炎癥為特征。 其定義包含隨時間 不斷變化的呼吸道 癥狀病史，如喘息， 氣短，胸悶和咳嗽， 同時具有可變性呼 氣流量受限1 GINA 2015 慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議 支氣管哮喘全球防治創(chuàng)議 癥狀 呼吸困難 喘息 慢性咳嗽 咳痰 危險因素 吸煙 職業(yè) 空氣污染 過敏原 1.GINA 2015 2.GOLD 2015 早期治療

18、與肺功能改善 FEV1的每年增長（%預(yù)計值） Agertoft L 88:373-381 1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 2 22-32-33-53-55 5 吸入激素前的哮喘患病時間（年） 前瞻性對照研究，入選216例哮喘患兒，前1-2年未使用布地奈德，之后的3-6年吸入布地奈德。62例對照組患者使用茶堿、 2受體激動劑和色甘酸鈉治療，但未吸入激素，同樣隨訪3-7年。主要觀察布地奈德對哮喘兒童肺功能及生長發(fā)育的作用。 布地奈德可有效改善 慢阻肺合并肺癌手術(shù)患者的肺功能（FEV1） 一項前瞻性隨機(jī)對照研究，納入46例慢阻肺合并肺癌患者，布地奈德組(n=24)給予布地奈德、支氣

19、管舒張劑（噻托溴銨/福莫特羅），對照組(n=22)給 予支氣管舒張劑（噻托溴銨/福莫特羅），均治療1周，主要終點(diǎn)是觀察患者肺功能（FEV1等）的改善 Servet Blkbas,et al. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2011;39:995-1000. 0.3 0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 布地奈德組(n=24)對照組(n=22) 治療前后FEV1的改變 治療前后FEV1的變化(L) P0.02 結(jié)果： 布地奈德組比對照組，治療前后的FEV1升高更為顯著（ P=0.02） P=0.02 霧化吸入布地奈德改善哮

20、喘患者肺功能 布地奈德吸入給藥后的FEV1改變1 Engel T,et al. Allergy. 1991 Oct;46(7):547-53. 一項隨機(jī)雙盲交叉對照研究，30例成人哮喘患者入組，吸入一次劑量為1600g的布地奈德或安慰劑，主要觀察9小時內(nèi)每小時的 FEV1等肺功能改變 霧化吸入特布他林可改善哮喘患者肺功能 特布他林吸入給藥的FEV1改變 A Guide to Aerosol Delivery Devices（2009） Arzu Ari,et al. A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists .

21、2rd ed 2009 6例健康成人、2例過敏性哮喘，分別使用特布他林不同劑量進(jìn)行皮下注射、口服、MDI吸入治療，觀察FEV1的改變 在布地奈德的基礎(chǔ)上加用特布他林，可以增加肺功能的改善 一項自身對照研究，選擇14例運(yùn)動性哮喘兒童為研究對象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周時和第4周時分別臨時吸入特布他林32.5g，觀察基 線、治療前后PEF等肺功能的變化 P0.05 Henriksen JM,et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6):993-7. 結(jié)果：經(jīng)布地奈德治療1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分別升高16%(p0.02)、

22、19%(P0.001)和28%(P0.001)。4周后呈進(jìn)一步且顯著的升高。特布他林可以 不同程度增加布地奈德對肺功能的改善作用。 靜息時的肺功能 （%預(yù)估值） 布地奈德治療時間 基線及治療前 吸入特布他林32.5g15分 鐘后 *=P0.05，*=P0.01，*=P0.001 在布地奈德霧化吸入的基礎(chǔ)上，間歇使用特布他林對 靜息肺功能的作用 布地奈德聯(lián)合特布他林吸入治療相對兩藥的單藥治療， 可以更顯著改善哮喘癥狀 一項多中心、雙盲、交叉對照研究，選擇74例輕中度哮喘成人患者為研究對象，在一周的安慰劑治療后，按隨機(jī)順序給予每天2次吸入布地奈德+特布他林、 特布他林、布地奈德，療程4周。每天2次

23、記錄癥狀評分、PEF等。 P0.05 結(jié)果：聯(lián)合治療比布地奈德單藥或特布他林單藥顯著降低哮喘癥狀評分。 哮喘癥狀評分：0=無癥狀，1=輕度（可忍受），2=中度（對日?；顒佑懈蓴_），3=重度（不能工作或活動） 布地奈德、特布他林及聯(lián)合吸入治療對哮喘癥狀評分的作用 Barnes PJ, OConnor BJ. Use of a fixed combination2-agonist and steroid dry powder inhaler in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1053-7. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 安

24、慰劑聯(lián)合治療特布他林布地奈德 日間夜間 哮喘癥狀評分 P0.05 P0.01 小氣道病變在支氣管痙攣中起著重要的作用 Alfieri V,et al. Respiratory Research 2014;15:86. 一項納入63例穩(wěn)定的，輕中度哮喘患者的研究，旨在了解小氣道功能和支氣管高反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)性， 結(jié)果顯示，小氣道阻力高和氣道高反應(yīng)性具有嚴(yán)格關(guān)聯(lián)性。（FVC%和R5-R20 值：pre- (r = 0.451, p 0.001) 、post-MCT (r = 0.376, p 0.01)） 在支氣管痙攣中，小氣道阻力增加的程度比大氣道更為明顯 哮喘患者的氣道阻力與健康志愿者的比較 健康

25、志愿者哮喘組 肺總阻力 中央氣道阻力 外周氣道阻力 吸入阻力(cmH2O/L/s)呼出阻力(cmH2O/L/s) *：p0.01 5例健康志愿者，10例哮喘患者(在 12個月內(nèi)持續(xù)FEV170%預(yù)計值)， 分別使用導(dǎo)管頭微壓計測定肺總阻 力、中央氣道阻力和外周氣道阻力。 結(jié)論：哮喘患者的大氣 道阻力在呼氣時明顯增 加（p0.01） ，而小氣 道阻力在吸入和呼出時 均大幅增加（p0.01）。 Yanai M,et al. J Appl Physiol . 1992 Mar;72(3):1016-23. 小 結(jié) 布地奈德比地塞米松局部抗炎作用更強(qiáng)1 、比氟替卡松清除更快2、反復(fù)使 用布地奈德在全身

26、組織中無明顯蓄積3 在短效支氣管舒張劑中，SABA比SAMA起效快、作用強(qiáng)4；在SABA中， 特布他林比沙丁胺醇維持作用強(qiáng)5,6、心血管副作用少7 SABA(特布他林)與BUD聯(lián)合使用，在抗炎的同時解除支氣管痙攣8，具有 協(xié)同作用9 對于哮喘患者，布地奈德可有效改善FEV110，特布他林可有效改善FEV111， 布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入可以增加肺功能的改善12 1.卞如濂. 2004年五月版 2.Hochhaus G et al.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892. 3.Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.200

27、3;30:239-56. 4.Pakes GE, et al.Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 5.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376. 6.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 7.王志強(qiáng),等. 兒科藥學(xué)雜志. 2012, 18(2): 47-50. 8.Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745. 9.P.J. Barnes. Eur Respir J 2

28、002; 19: 182191. 10.Engel T,et al. Allergy. 1991 Oct;46(7):547-53. 11. Arzu Ari,et al. A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists .2rd ed 2009 12.Henriksen JM,et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6):993-7. 普米克令舒簡明處方資料 API 【適應(yīng)癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈

29、德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量 為標(biāo)示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多 數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸 浮，則應(yīng)丟棄。 起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。 維持劑量 維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒簡明處方資料 API 【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應(yīng)。 常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項在美國進(jìn)行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年 齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至