神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病華中同濟(jì)

1、 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 Neurological Degenerative DiseasesNeurological Degenerative Diseases l臨床多為隱襲起病，呈緩慢進(jìn)展，病程較 長，部分病人有家族遺傳史，無有效的治 療方法。 lNS變性疾病種類較多，常見的Alzheimer 病、Parkinson病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的疾病， 本章敘述運(yùn)動(dòng)元病和多系統(tǒng)萎縮。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一組病因未明的選擇性侵犯 脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運(yùn)動(dòng)N元、皮質(zhì)錐體 細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性變性疾病。臨

2、床上 以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損癥狀體征并存，表現(xiàn) 肌無力，肌萎縮與錐體束征。無感覺障礙及括 約肌功能障礙。 【病因及發(fā)病機(jī)制】 遺傳因素遺傳因素510的患者有遺傳性，稱為家族性肌家族性肌 萎縮性側(cè)索硬化萎縮性側(cè)索硬化（familial amyotrophic lateral sclerosis FALS）,成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型為常染 色體顯性和隱性遺傳。其顯性遺傳與銅/鋅超氧化物歧 化酶（SODI）基因突變有關(guān)，但這些基因突變患者僅 占FALS的20，其他ALS基因尚待確定。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Mot

3、or neuron disease MND 中毒因素中毒因素病毒感染病毒感染免疫因素免疫因素 中毒因素：中毒因素：如興奮毒性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽可能在ALS發(fā) 病中參與神經(jīng)元死亡。此外，植物毒素、微量元素缺乏或堆 積，攝入過多的鉛、錳、銅、硅等元素，以及神經(jīng)營養(yǎng)因素 減少等均可能與致病作用有關(guān)。 免疫因素：免疫因素：盡管MND患者血清曾檢測出多種抗體和免疫復(fù) 合物，但無證據(jù)表明這些抗體可選擇性以MND為靶細(xì)胞。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 病毒感染：病毒感染：由于MND和急

4、性脊髓灰質(zhì)炎均侵犯脊髓前 角運(yùn)動(dòng)N元，且少數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者后來發(fā)生MND，故 有人推測MND與脊髓灰質(zhì)炎樣病毒感染有關(guān)。但ALS 患者CSF、血清及神經(jīng)組織均未發(fā)現(xiàn)病毒或相關(guān)抗原及 抗體。 【病理】 鏡下可見脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運(yùn)動(dòng)N核 及大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)錐體細(xì)胞變性，數(shù)目減 少；頸髓前角細(xì)胞變性最顯著，是早期最 常受累的部位。并有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生， 運(yùn)動(dòng)N軸突發(fā)生變性和繼發(fā)性脫髓鞘，導(dǎo)致 去N支配和肌纖維萎縮。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 本病根據(jù)功能缺損分布及性質(zhì)臨床可分四型 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease

5、 MND 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 肌萎縮性側(cè)索硬化肌萎縮性側(cè)索硬化 progressive spinal muscular atrophy PSMA 進(jìn)行性延髓麻痹進(jìn)行性延髓麻痹 progressive bulbar palsy PBP 進(jìn)行性脊肌萎縮進(jìn)行性脊肌萎縮 progressive spinal muscular atrophy PSMA 原發(fā)性側(cè)索硬化原發(fā)性側(cè)索硬化 Primary lateral sclerosis,PLS l肌萎縮性側(cè)索硬化肌萎縮性側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis ALS）是最常見的類型。 l受損部位：受損部位：脊髓前角細(xì)胞、腦干后組

6、運(yùn)動(dòng) N核及錐體束。以上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害并 存。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 1、多在40歲以后發(fā)病，男女， 2、首發(fā)癥狀為手指運(yùn)動(dòng)不靈和無力，隨后大、 小魚際肌和蚓狀肌等手部小肌肉萎縮，漸向近端 發(fā)展，萎縮肌群出現(xiàn)肌束顫動(dòng)。頸膨大前角細(xì)胞 嚴(yán)重受損，上肢腱反射減低消失，雙上肢可同時(shí) 受累或先后受累。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 3、下肢出現(xiàn)痙攣性癱瘓、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、 病

7、理征陽性等。少數(shù)病人從下肢開始起病，漸延及 雙上肢，無感覺障礙。 4、延髓麻痹通常晚期出現(xiàn)，即吞咽困難、流涎、飲 水嗆咳、最終呼吸肌麻痹合并呼吸道感染死亡。 5、本病生存短者數(shù)月，長者10余年，平均35年。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND l進(jìn)行性脊肌萎縮進(jìn)行性脊肌萎縮 （progressive spinal muscular atrophy PSMA） 受損部位：受損部位：脊髓前角細(xì)胞變性 進(jìn)行性脊肌萎縮進(jìn)行性脊肌萎縮 （progressive spinal muscular atrophy PSMA） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 1、發(fā)病年齡稍早于AL

8、S，男性多見。 2、起病隱襲，首發(fā)癥狀為一手或雙手小肌肉無 力萎縮，逐漸向近端及全身發(fā)展。肌張力和腱反 射低、肌束顫動(dòng)、無感覺障礙。 3、呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難合并肺部感染死亡。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND l進(jìn)行性延髓麻痹進(jìn)行性延髓麻痹 （progressive bulbar palsy PBP） l受損部位：受損部位： 延髓和腦橋運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核 進(jìn)行性延髓麻痹進(jìn)行性延髓麻痹 （progressive bulbar palsy PBP） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 1、多在中年以后發(fā)病，表現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難、 咀嚼、咳嗽和呼吸無力、構(gòu)音障礙。檢查咽反射

9、消 失、吞肌明顯萎縮，伴舌肌震顫。 2、皮質(zhì)延髓束受累出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)，后期伴強(qiáng) 哭強(qiáng)笑，表現(xiàn)真性與假性球麻痹并存。 3、預(yù)后差，病情進(jìn)展快，多在1-3年死于呼吸麻痹 和肺部感染。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND l原發(fā)性側(cè)索硬化原發(fā)性側(cè)索硬化（Primary lateral sclerosis,PLS） l受損部位：受損部位：皮質(zhì)脊髓束 原發(fā)性側(cè)索硬化原發(fā)性側(cè)索硬化 （Primary lateral sclerosis PLS） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 1、中年或更晚起病。 2、首發(fā)癥狀為雙下肢對(duì)稱性痙攣性無力，緩慢 進(jìn)展，漸波及雙上肢，出現(xiàn)四肢肌張

10、力增高， 腱反射亢進(jìn)及病理征，無肌萎縮，無感覺障礙。 3、皮質(zhì)延髓束變性出現(xiàn)假性球麻痹。 【輔助檢查】【輔助檢查】 神經(jīng)電生理神經(jīng)電生理 EMG呈典型神經(jīng)源性改變 早期為神經(jīng)源性肌萎縮 肌肉活檢肌肉活檢 晚期在光鏡下與肌源性肌萎縮不易鑒別 CSF無異常 其他其他 MRI部分病例顯示腦干、 脊髓萎縮變小 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 【診斷與鑒別診斷】 診斷：診斷：中年以后隱襲起病，慢性進(jìn)行性病 程，表現(xiàn)肌無力，肌萎縮和肌束震顫、伴腱 反射亢進(jìn)，病理征（）無感覺障礙，肌電 圖呈神經(jīng)源性疾病，可臨床診斷。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neur

11、on disease MND l鑒別診斷鑒別診斷 脊肌萎縮癥（脊肌萎縮癥（spinal muscular atrophy,SMA） 是選擇性累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的常染色體隱性 遺傳病。 病變以脊髓前角細(xì)胞為主，易誤診為進(jìn)行性脊 肌萎縮。SMA為遺傳性疾病， 肌無力和肌萎縮多從四肢近端開始。 分嬰兒型、青少年型和成年型，可存活20年以上。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND l鑒別診斷鑒別診斷 脊髓型頸椎病脊髓型頸椎病是頸椎骨質(zhì)增生和椎間盤退行性 病變導(dǎo)致脊髓壓迫性損傷。發(fā)病年齡和臨床

12、表 現(xiàn)MND相似，成慢性進(jìn)行性病程。 可有肌萎縮，多限于上肢，常伴有感覺減退及 括約肌功能障礙，頸段MR為脊髓受壓或軟化改 變，胸鎖乳突肌EMG檢查無異常。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND l鑒別診斷鑒別診斷 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病（多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。∕MN）是慢性進(jìn)展的區(qū) 域性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，肌無力呈不對(duì)稱分布， 上肢為主，不伴錐體束受損表現(xiàn)，感覺障礙罕 見，肌電圖為多灶性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯和纖顫波， 血清單克隆和多克隆抗神經(jīng)節(jié)苷酯GM1抗體滴 度升高，靜脈注射免疫球蛋白可有戲劇性療效。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease M

13、ND l鑒別診斷鑒別診斷 脊髓空洞癥脊髓空洞癥可有雙手小肌肉萎縮：肌束震顫、 錐體束征和延髓麻痹等，進(jìn)展慢。 常有節(jié)段性分離性痛溫覺缺失。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 【治療】【治療】 l尚無有效的治療方法 力魯唑：力魯唑：通過減少中樞NS內(nèi)谷氨酸釋放，減低 興奮毒性作用，推遲ALS患者發(fā)生呼吸功能障礙 時(shí)間及延長存活期，50mg口服，2次/d 維生素維生素E 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子 支持治療支持治療 lMSA是一組原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位進(jìn)行 性萎縮的變性疾病或綜合征。 l病變主要病變主要累及紋狀體黑質(zhì)系統(tǒng)（紋狀體黑質(zhì)變 性）、橄欖腦橋小腦系

14、統(tǒng)（橄欖腦橋小腦萎縮） 和自主神經(jīng)系統(tǒng)（Shy-Drager綜合征）等 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA 每種MSA綜合征都有特征性臨床癥狀，也可 出現(xiàn)交替重疊。最終發(fā)展為三個(gè)系統(tǒng)全部受 損的病理和臨床表現(xiàn)。 MSA人群患病率估計(jì)為20/10萬。 MSA的高發(fā)年齡為52.5-55歲，常于病后7.3- 9.3年死亡。 男女發(fā)病率為1.9:1. 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA 【病因及發(fā)病機(jī)制】【病因及發(fā)病機(jī)制】 病因不清。 在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是少突膠質(zhì)細(xì)胞等胞漿內(nèi)發(fā) 現(xiàn)包涵體，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)這些包涵體內(nèi)

15、含有免疫 活性的細(xì)胞周期依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激 酶等。 在腦干、脊髓、小腦、下橄欖核等處都發(fā)現(xiàn)-突觸 核蛋白表達(dá)，提示在本病中起重要作用。 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA 【病理】【病理】 本組疾病共同的病理特征是，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)廣泛的神經(jīng)元萎縮、變性、脫失及反應(yīng) 性膠質(zhì)增生等。 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA 小腦小腦PurkinjePurkinje細(xì)胞、腦橋核、下橄欖核、尾狀核、細(xì)胞、腦橋核、下橄欖核、尾狀核、 脊髓前角細(xì)胞、交感及副交感神經(jīng)核、胸髓中間外側(cè)核脊髓前角細(xì)胞、交感及副交感神經(jīng)

16、核、胸髓中間外側(cè)核 殼核、蒼白球、黑質(zhì)、藍(lán)斑、前庭核、迷走神經(jīng)背核、殼核、蒼白球、黑質(zhì)、藍(lán)斑、前庭核、迷走神經(jīng)背核、 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA MSA病變病變 主要分布主要分布 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSA 紋狀體黑質(zhì)變性紋狀體黑質(zhì)變性 striatonigral degeneration SND 橄欖腦橋小腦萎縮橄欖腦橋小腦萎縮 olivopontocerebellar atrophy OPCA Shy-DragerShy-Drager綜合征綜合征 SDS 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 多系統(tǒng)萎縮多

17、系統(tǒng)萎縮 mulitple system atrophy MSAmulitple system atrophy MSA l紋狀體黑質(zhì)變性（紋狀體黑質(zhì)變性（striatonigral degeneration,SND） 紋狀體 尾狀體 豆?fàn)铙w 殼核 蒼白球 新紋狀體舊紋狀體 病變時(shí)出現(xiàn)肌張力 降低，運(yùn)動(dòng)過多 病變時(shí)出現(xiàn)肌張力 增高，運(yùn)動(dòng)過少 紋狀體黑質(zhì)變性（紋狀體黑質(zhì)變性（striatonigral degeneration,SND） 臨床表現(xiàn) 中年起病，男性多見。 主要表現(xiàn)進(jìn)行性肌強(qiáng)直，伸肌與屈肌張力均增高， 運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)障礙。 病情發(fā)展到后期可導(dǎo)致自主神經(jīng)損害，尿頻、尿急、 尿失禁、尿潴留

18、、發(fā)汗障礙、體位性暈厥和性功能 不全等。 錐體束損害、肌陣攣，病理征。 小腦損害，共濟(jì)失調(diào)。 呼吸和睡眠障礙。 可有位置性震顫，表現(xiàn)酷似Parkinson病，但大部分 患者用左旋多巴治療無效。 紋狀體黑質(zhì)變性紋狀體黑質(zhì)變性（striatonigral degeneration,SND） CT檢查可見雙側(cè)殼核低密度灶。 MRI顯示殼核、蒼白球T2低信號(hào)、提示鐵沉著， 早期病例可與Parkinson病區(qū)別。 PET可顯示殼核和尾狀核18F-6-fluorodopart和 11C-nomifensin攝取較正常減低，而Parkinson 病這兩種顯像相對(duì)正常。 橄欖腦橋小腦萎縮橄欖腦橋小腦萎縮（ol

19、ivopontocerebellar atrophy OPCA） l病理表現(xiàn)以明顯的橋腦及小腦萎縮為特點(diǎn)，多為散發(fā)病 例，部分病例呈家族性發(fā)病，為常染色體顯性遺傳，稱 為家族性O(shè)PCA。 l一般為成年起病，男女均可受累，緩慢進(jìn)展。 l病程中晚期MRI可清晰顯示小腦、腦干萎縮、第四腦室 和腦池?cái)U(kuò)張。 l主要表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)和腦干功能受損。 l小腦癥狀：如明顯步態(tài)不穩(wěn)、基底加寬、眼球震顫和 意向性震顫等。 l錐體束征：肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、Babinski征等 波及延髓肌群出現(xiàn)吞咽困難、嗆咳、構(gòu)音障礙和舌肌 束顫。 橄欖腦橋小腦萎縮橄欖腦橋小腦萎縮（olivopontocerebellar a

20、trophy OPCA） 橄欖腦橋小腦萎縮橄欖腦橋小腦萎縮（olivopontocerebellar atrophy OPCA） 自主神經(jīng)功能損害表現(xiàn)為性功能不良、尿失禁、 暈厥。以及視神經(jīng)萎縮等。 錐體外系癥狀：Parkinson綜合征表現(xiàn)可有肌強(qiáng) 直、震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢等，罕見有軟腭陣攣；少 數(shù)可有眼肌癱瘓，表現(xiàn)眼球向上或向下凝視麻 痹，慢眼球運(yùn)動(dòng)（slow eye movement）可能 是OPCA特征性表現(xiàn)。 lSDS也稱特發(fā)性直立性低血壓，與節(jié)前交感 神經(jīng)元變性有關(guān)。 l特征性臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性自主神經(jīng)功能異 常，常合并Parkinson病，小腦性共濟(jì)失調(diào)、 錐體束征或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征如肌

21、萎縮等。 Shy-Drager綜合征（綜合征（SDS） Shy-DragerShy-Drager綜合征（綜合征（SDSSDS） l中老年起病，男性較多，發(fā)病隱襲，進(jìn)展緩慢。 臥位血壓正常，站立時(shí)收縮壓下降20-40Hg 或以上。 l一般無心率改變和暈厥常見的先兆，如面色蒼 白、冷汗、惡心等。早期癥狀輕，直立時(shí)出現(xiàn) 頭暈、眼花和下肢發(fā)軟，較重者眩暈、體位不 穩(wěn)，嚴(yán)重者直立即發(fā)生暈厥、需長期臥床。 l其他自主神經(jīng)功能損害： l如性功能減退、陽萎等，便秘或頑固性腹瀉、尿失 禁或尿潴留； l局部或全身無汗或出汗不對(duì)稱，體表溫度異常等； 頸交感神經(jīng)麻痹可引起瞳孔不等大、眼瞼下垂、虹 膜萎縮及Horner

22、征； l迷走神經(jīng)背核受損可引起聲音嘶啞、吞咽困難和心 跳驟停而猝死。 Shy-Drager綜合征（綜合征（SDS） 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor neuron disease MND 病毒感染：病毒感染：由于MND和急性脊髓灰質(zhì)炎均侵犯脊髓前 角運(yùn)動(dòng)N元，且少數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者后來發(fā)生MND，故 有人推測MND與脊髓灰質(zhì)炎樣病毒感染有關(guān)。但ALS 患者CSF、血清及神經(jīng)組織均未發(fā)現(xiàn)病毒或相關(guān)抗原及 抗體。 進(jìn)行性脊肌萎縮進(jìn)行性脊肌萎縮 （progressive spinal muscular atrophy PSMA） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 1、發(fā)病年齡稍早于ALS，男性多見。 2、起病隱襲，首發(fā)癥狀為一手或雙手小肌肉無 力萎縮，逐漸向近端及全身發(fā)展。肌張力和腱反 射低、肌束顫動(dòng)、無感覺障礙。 3、呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難合并肺部感染死亡。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 Motor