《膽堿受體藥物》

1、1 作用于膽堿受體的藥物作用于膽堿受體的藥物 2 問題回顧 1阿司匹林中毒的解救方法中常用到“口服 大劑量碳酸氫鈉（5g，每2小時(shí)1次）或靜 脈滴注4%5%碳酸氫鈉溶液（以0.2g/kg 計(jì)），并靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水，直 至尿液呈堿性為止。 為什么？ 2什么是首過效應(yīng)。 3什么是肝腸循環(huán)。 3 課前復(fù)習(xí)課前復(fù)習(xí) 4 課前提問課前提問 傳出神經(jīng)系統(tǒng)組成？傳出神經(jīng)系統(tǒng)組成？ 1.1.自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng): :交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)交感神經(jīng)、副交感神經(jīng) 2.2.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 根據(jù)釋放遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)可分為？根據(jù)釋放遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)可分為？ 膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)(choline

2、rgic nerve)(cholinergic nerve)和去甲和去甲 腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergic nerve)(noradrenergic nerve) 5 課前提問課前提問 膽堿受體分為哪些亞型？分別分布在膽堿受體分為哪些亞型？分別分布在 哪兒？哪兒？ M1M1：腦：腦 M2M2：心：心 M3M3：平滑肌、腺體：平滑肌、腺體 N1N1：神經(jīng)節(jié)，腎上腺髓質(zhì)：神經(jīng)節(jié)，腎上腺髓質(zhì) N2N2：骨骼肌：骨骼肌 M M樣作用？樣作用？N N樣作用？樣作用？ M M樣作用樣作用： N N樣作用：樣作用： 6 本堂重點(diǎn)本堂重點(diǎn) 代表藥物代表藥物 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 新斯的

3、明新斯的明 有機(jī)磷酸脂類有機(jī)磷酸脂類 碘解磷定碘解磷定 阿托品阿托品 作用于膽堿受體藥物作用于膽堿受體藥物 7 第二節(jié) 擬膽堿藥（cholinergic drugs） 一、膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿受體激動(dòng)藥 定義：與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與定義：與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰遞質(zhì)乙酰 膽堿相似的作用膽堿相似的作用。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性 ，可分為：，可分為： 二、抗膽堿酯酶藥二、抗膽堿酯酶藥 1. M,N 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥(膽堿酯類膽堿酯類)：乙酰膽堿：乙酰膽堿 2. M 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥(生物堿類生物堿類)： 毛果蕓香堿毛果蕓香堿

4、 3. N 受體激動(dòng)藥：受體激動(dòng)藥： 尼古丁尼古丁 1.易逆性抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明新斯的明 2. 難逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷有機(jī)磷 3. 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥 解磷定解磷定 8 （一）（一）M M、N N膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥 乙酰膽堿乙酰膽堿 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)已能人膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)已能人 工合成?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水工合成。化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水 易分解。易分解。 9 乙酰膽堿的臨床應(yīng)用乙酰膽堿的臨床應(yīng)用 乙酰膽堿的藥理作用過于廣泛，乙酰膽堿的藥理作用過于廣泛， 選擇性差，且在體內(nèi)迅速被膽堿酯選擇性差，且在體內(nèi)迅速被膽堿酯 酶水解，故無臨

5、床應(yīng)用價(jià)值，僅作酶水解，故無臨床應(yīng)用價(jià)值，僅作 為醫(yī)學(xué)研究用的工具藥為醫(yī)學(xué)研究用的工具藥 10 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 （二）（二） M膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥 是從毛果蕓香屬植物中是從毛果蕓香屬植物中 提出的生物堿，為叔胺類化提出的生物堿，為叔胺類化 合物，水溶液穩(wěn)定，現(xiàn)已能合物，水溶液穩(wěn)定，現(xiàn)已能 人工合成人工合成 重點(diǎn)重點(diǎn) 11 毛果蕓香堿的藥理作用毛果蕓香堿的藥理作用 毛果蕓香堿毛果蕓香堿能選擇性激動(dòng)能選擇性激動(dòng) 膽堿受體，產(chǎn)生樣作用，膽堿受體，產(chǎn)生樣作用， 其對其對眼和腺體眼和腺體的作用最為明顯的作用最為明顯 12 1.對眼睛的作用 (1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體， 使虹

6、膜括約肌收縮，瞳孔縮小。 13 (2)降眼壓 房水產(chǎn)生及回流 房水的生成房水的生成 ： 由睫狀肌分泌和靜脈滲出由睫狀肌分泌和靜脈滲出 經(jīng)瞳孔到前房間隙經(jīng)瞳孔到前房間隙 經(jīng)濾簾到鞏膜靜脈竇經(jīng)濾簾到鞏膜靜脈竇 體循環(huán)體循環(huán) 14 15 (3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊, 懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊 稱調(diào)節(jié)痙攣。 16 毛果蕓香堿的藥理作用毛果蕓香堿的藥理作用 眼眼 縮瞳縮瞳 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 激動(dòng)受體，使虹膜括約激動(dòng)受體，使虹膜括約 肌收縮，瞳孔縮小肌收縮，瞳孔縮小 使前房角間隙擴(kuò)大，使前房角間隙擴(kuò)大， 房水易

7、于通過鞏膜房水易于通過鞏膜 靜脈而進(jìn)入循環(huán)，靜脈而進(jìn)入循環(huán)， 降低眼壓降低眼壓 懸韌帶松弛，晶狀體懸韌帶松弛，晶狀體 因彈性回縮而變凸屈因彈性回縮而變凸屈 光度增加光度增加 17 腺體腺體 毛果蕓香堿能激動(dòng)腺體的毛果蕓香堿能激動(dòng)腺體的 受體而增加其分泌，以汗受體而增加其分泌，以汗 腺和唾液腺最為明顯腺和唾液腺最為明顯 毛果蕓香堿的藥理作用毛果蕓香堿的藥理作用 18 1 1、主要用于治療、主要用于治療青光眼，開角、閉角均青光眼，開角、閉角均 有效有效 2 2、虹膜炎虹膜炎，滴眼時(shí)應(yīng)緊壓內(nèi)眥以防吸收，滴眼時(shí)應(yīng)緊壓內(nèi)眥以防吸收 3 3、全身給藥可用于阿托品等抗膽堿藥中、全身給藥可用于阿托品等抗膽堿藥

8、中 毒的解救毒的解救 毛果蕓香堿的臨床用途毛果蕓香堿的臨床用途P46 19 20 二、二、 抗抗AchE藥及膽堿酯酶復(fù)活藥藥及膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶（ChE，真、假-拓展知識） 乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE) 膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程：？ 抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥作用機(jī)理:與膽堿酯酶親和力大于Ach，結(jié)合 物分解慢或者不分解，使酶失活。 21 （一）可逆性抗膽堿酯酶藥 P47 新斯的明（neostigmine） 作用機(jī)制：新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合后，形成復(fù)合物， 此復(fù)合物水解速度慢，導(dǎo)致膽堿酯酶長時(shí)期抑制，無 法分解Ach，在相應(yīng)部位出現(xiàn)在相應(yīng)部位出現(xiàn)A

9、ch堆積。堆積。間接使得Ach 作用放大，且可直接與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板N受體結(jié)合，加 強(qiáng)骨骼肌收縮作用。 當(dāng)神經(jīng)末梢損傷不能釋放Ach后，新斯的明還能否起M 樣作用？ 重點(diǎn)重點(diǎn) 22 （一）可逆性抗膽堿酯酶藥 【藥理作用】【藥理作用】 產(chǎn)生產(chǎn)生M 及及N樣效應(yīng)樣效應(yīng),有相對的選擇性有相對的選擇性; 1.對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)。對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)。 2.對胃腸道及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。對胃腸道及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。 3.對腺體、支氣管平滑肌、眼的作用較弱。對腺體、支氣管平滑肌、眼的作用較弱。 原因：原因： A、抑制膽堿酯酶、抑制膽堿酯酶 B、直接激動(dòng)、直接激動(dòng)N2受體，受體， C、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)

10、神經(jīng)末梢釋放、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。 23 臨床應(yīng)用 1 1、治療重癥肌無力、治療重癥肌無力 24 25 臨床表現(xiàn)：眼瞼下垂、肢體無力，咀嚼和吞 咽困難，嚴(yán)重者呼吸困難 26 2、腹氣脹和尿潴留腹氣脹和尿潴留 3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速(M樣的心血管抑樣的心血管抑 制作用制作用） 4、肌松藥的解毒肌松藥的解毒 27 不良反應(yīng) 治療量時(shí)副作用較小。 過量使用可致“膽堿能危象 禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞、哮 喘患者 28 毒扁豆堿（physostigmine） 脂溶性高,易透過血腦屏障,中 樞作用明顯,毒性較大.外周作用與 新斯的明相似.外用滴眼可降低眼 內(nèi)壓，治療青光眼

11、作用強(qiáng)而持久， 刺激性大。 其他抗膽堿酯酶藥 自學(xué)表2-3 29 （二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥 有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類 有機(jī)磷與有機(jī)磷與AchE結(jié)合牢固結(jié)合牢固,酶失活酶失活,毒性強(qiáng)毒性強(qiáng).主要用主要用 作殺蟲劑作殺蟲劑,亦稱有機(jī)磷農(nóng)藥。亦稱有機(jī)磷農(nóng)藥。 分類：分類： 1.1.劇毒類劇毒類: :如內(nèi)吸磷如內(nèi)吸磷(1059)(1059)和對硫和對硫(1605)(1605)； 2.2.強(qiáng)毒類強(qiáng)毒類: :如敵敵畏；如敵敵畏； 3.3.低毒類低毒類: :如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。 4.4.沙林沙林(sarin)(sarin)、塔崩、塔崩(ta

12、bun)(tabun)和梭曼和梭曼(soman)(soman)毒性毒性 大大,是神經(jīng)毒氣是神經(jīng)毒氣.用作化學(xué)武器用作化學(xué)武器 。 重點(diǎn)重點(diǎn) 30 2005年11月21日上午，汕頭市海門鎮(zhèn)幾 十名村民懷疑因吃了當(dāng)?shù)匾徊藞@種植的西 洋菜而出現(xiàn)不同程度中毒，吃了西洋菜后 才出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、四肢無力、口水 增多、大汗等癥狀。病情比較嚴(yán)重的男患 者董某據(jù)其親友介紹，當(dāng)天上午他一人吃 了將近半公斤西洋菜，中午便出現(xiàn)了上述 中毒癥狀，當(dāng)天深夜已神志不清、并且躁 動(dòng)，需要好幾個(gè)人合力才能將他制服，經(jīng) 搶救目前大部分中毒者病情已經(jīng)穩(wěn)定。 31 西洋菜放倒數(shù)十人西洋菜放倒數(shù)十人 醫(yī)生懷疑是有機(jī)磷中毒醫(yī)生懷疑是

13、有機(jī)磷中毒 醫(yī)生在檢查中毒事件中年齡最小的歲女孩的病情 32 中毒機(jī)制中毒機(jī)制: : 有機(jī)磷有機(jī)磷+AchE +AchE 酶失活酶失活 Ach Ach 中毒癥狀中毒癥狀. . 中毒數(shù)中毒數(shù)h.h.酶酶“老化老化”, ,難復(fù)活難復(fù)活. .一旦中毒一旦中毒, ,迅速搶救迅速搶救. （二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥 33 【中毒癥狀】【中毒癥狀】 一、急性中毒：經(jīng)皮膚、呼吸、消化吸收一、急性中毒：經(jīng)皮膚、呼吸、消化吸收 死因死因:呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹. 二、慢性中毒二、慢性中毒 與臨床癥狀不平行與臨床癥狀不平行.藥物一般無效藥物一般無效 【中毒治療】【中毒治療】 1.1.一般

14、處理：應(yīng)切斷毒源，終止吸收一般處理：應(yīng)切斷毒源，終止吸收 2.2.拮抗拮抗M M樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射阿托品阿托品。 3.3.膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療中度或重度中毒。合用治療中度或重度中毒。 1.輕度中毒：輕度中毒：M樣癥狀為主樣癥狀為主 2.中度中毒：中度中毒：M+N樣癥狀樣癥狀 3.嚴(yán)重毒時(shí)：嚴(yán)重毒時(shí)： M+N+中樞癥狀中樞癥狀 （二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥 34 中毒表現(xiàn) 1、急性急性中毒中毒 、1受體激動(dòng)：口吐白沫、呼吸困難、 大汗淋漓、大小便失禁、心律失常、BP (2)N2受體激動(dòng): 肌束抽搐、震顫、肌無力 (

15、1)(3)CNS: 先興奮，如不安、驚厥；后抑制， 如意識模糊、共濟(jì)失調(diào)、昏迷、呼吸麻痹， 最終死亡 2、慢性慢性中毒中毒 35 （三） 膽堿酯酶復(fù)活藥 碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide PAM） 【藥理作用】【藥理作用】 1.復(fù)活復(fù)活A(yù)chE，對老化酶復(fù)活效果差。，對老化酶復(fù)活效果差。 2.能直接與游離有機(jī)磷結(jié)合能直接與游離有機(jī)磷結(jié)合,經(jīng)腎排出。經(jīng)腎排出。 3.恢復(fù)酶活性恢復(fù)酶活性,能迅速消除肌束顫動(dòng)能迅速消除肌束顫動(dòng),對對Ach無對抗無對抗 作用作用,故應(yīng)合用阿托品故應(yīng)合用阿托品,提高療效提高療效.對昏迷也有療效對昏迷也有療效. 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 肌注、靜注用

16、于中度和重度急性中毒治療肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療, ,強(qiáng)調(diào)早期、足量強(qiáng)調(diào)早期、足量 及反復(fù)給藥的用藥原則及反復(fù)給藥的用藥原則. .對慢性中毒病例無效對慢性中毒病例無效. . 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】靜注速度過快靜注速度過快(每分鐘超過每分鐘超過500mg)每次劑量超每次劑量超 過過2克克,可見頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及心可見頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及心 動(dòng)過速等癥狀動(dòng)過速等癥狀. 重點(diǎn)重點(diǎn) 36 有機(jī)磷酸酯類中毒的防治有機(jī)磷酸酯類中毒的防治 預(yù)防：加強(qiáng)管理，心里溝通 急性中毒解救： 消除毒物 使用解毒藥 及早、足量、反復(fù)使用阿托品 同時(shí)使用ChE復(fù)活劑

17、慢性中毒的治療 37 38 39 第三節(jié)第三節(jié) 膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 膽堿受體阻斷藥代表藥物有膽堿受體阻斷藥代表藥物有 阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等，等， 是從茄科植物顛茄、洋金花等提取是從茄科植物顛茄、洋金花等提取 的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且具有的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且具有 旋光性。阿托品為消旋莨菪堿，東旋光性。阿托品為消旋莨菪堿，東 莨菪堿為左旋品莨菪堿為左旋品 （一）膽堿受體阻斷藥（一）膽堿受體阻斷藥 40 阿托品阿托品 作用于膽堿受體藥物作用于膽堿受體藥物 重點(diǎn)重點(diǎn) 41 阿托品的體內(nèi)過程阿托品的體內(nèi)過程 口服迅速吸收，也可經(jīng)粘膜吸收。口服迅速吸收，

18、也可經(jīng)粘膜吸收。 主要為組織或肝內(nèi)的酶水解。肌注主要為組織或肝內(nèi)的酶水解。肌注 后后8080以上的藥物在以上的藥物在12h12h內(nèi)經(jīng)尿排內(nèi)經(jīng)尿排 泄泄 42 阿托品的藥理作用阿托品的藥理作用 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 心率心率 房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo) 血管與血壓血管與血壓 腺體分泌腺體分泌-降低，口干、皮膚干燥降低，口干、皮膚干燥 眼眼- - 擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高 平滑肌平滑肌松弛，解痙攣松弛，解痙攣 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、焦躁不安興奮、焦躁不安 阿托品阿托品 M樣抑制樣抑制 43 阿托品的臨床應(yīng)用阿托品的臨床應(yīng)用 1.抑制腺體分泌抑制腺體分泌 2.眼科眼科 3.解除平滑肌痙攣解除平滑肌痙攣 4.抗心律失?？剐穆墒С?5. 抗休克抗休克 6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒解救有機(jī)磷酸酯類中毒 禁忌證禁忌證:青光眼、幽門梗阻及前列腺肥大青光眼、幽門梗阻及前列腺肥大 心肌梗死、心動(dòng)過速及高熱者心肌梗死、心動(dòng)過速及高熱者慎用慎用 44 阿托品的不良反應(yīng)阿托品的不良反應(yīng) 常見的不良反應(yīng)有口干、常見的不良反應(yīng)有口干、