中藥成分促透皮吸收研究近況

1、中藥成分促透皮吸收研究近況劉愛玲劉邦國（135醫(yī)院膠州266300）透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TTS系統(tǒng)具有超越一般給藥方法的獨特優(yōu)點，可以不經(jīng)過肝臟的“首過效應”和胃腸道的破壞，提供可預定的和較長的作用時間，維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，給藥方便等。但藥物透皮吸收率低是這種給藥方法的主要缺點，從而限制了其廣泛的應用。因此研究經(jīng)皮給藥制劑時首先必須解決藥物對皮膚的穿透性和透皮速率。滲透促進劑(Penetration enhancer)是指能夠增加藥物透皮吸收速度或藥物透皮量的物質。其

2、研究始于1970年，Zellerbach和Miburn采用二甲亞砜和二甲基乙酰胺促進甾體藥物的局部給藥獲得專利。目前的技術多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等滲透劑來增加藥物的穿透性和提高藥物的透皮速率1。有人也發(fā)現(xiàn)中藥也具有和Azone相似的促進作用，從中藥寶庫中尋找滲透促進劑正日益引起人們的重視，中藥成分透皮吸收促進劑具有起效快、效果好、副作用小等優(yōu)點，對此類促進劑的開發(fā)應用和作用機理的研究也相應增多，為此對近幾年的研究進況做一總結。1中藥單體成分促進劑的研究1.1薄荷腦、薄荷醇(menthol)薄荷醇在我國有廣泛的資源，對其促滲作用研究較多。殷力新等2總結了薄荷醇的促透皮吸

3、收作用，涉及氯霉素、四環(huán)素、達克羅寧、利福平、撲熱息痛、甲硝唑、曲安縮松、雙氯非那胺、水揚酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黃霉素、普萘洛爾、利巴韋林、雙氯芬酸等15種藥物。最近，朱建平、楊燕等3采用簡單小室裝置，多波長面積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的促滲透作用，結果表明，薄荷醇可顯著提高酮康唑的促皮吸收(0.01)。Godwin、Michniak等也認為薄荷腦對雙氯芬酸鈉、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促滲作用。1.2龍腦(bornelborn，又名冰片)朱建平等4以改良的Franz雙室滲透裝置進行藥物體外滲透實驗，以家兔在體外實驗和人體皮膚實驗進行活體透皮實驗，證明在整體兔實驗中，龍腦能使水楊

4、酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內側實驗中龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在離體蛇蛻皮吸收實驗中，龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效應關系。在復方雷公藤涂膜劑透皮吸收的實驗中，周成萍等認為冰片能促進雷公藤涂膜劑的滲透作用。冰片對川芎貼膏也有促進透皮作用。1.3樟腦(comphor)劉彬淑等5用兩室擴散池體外透皮實驗研究證明，樟腦對水楊酸和氟尿嘧啶都有促滲作用，其促滲作用略優(yōu)于3%Azone。劉新宇在健康志愿者前臂內側皮膚進行的蒼白實驗表明，樟腦本身不引起皮膚蒼白反應，但是明顯增加醋酸曲安西龍致的皮膚蒼白反應，其增強作用具有劑量依賴關系，表明樟腦對醋酸曲安西龍有促進透皮的作用。

5、1.4萜類(terpenes)萜類是目前研究較多的一類化合物，主要有單萜、倍半萜、精油等。將烴、醇類以及氧化基團的萜類化合物作為透皮吸收的增強劑，經(jīng)研究證明對模型藥物氟脲嘧啶的透皮吸收有增強作用，結果表明含氧化物基團的促滲作用最強，其次是酮、醇、烴，其中1，8桉樹腦的增滲約95倍6。Bhatia等研究一些萜類化合物如檸檬烯(Limonenne)藏茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉樹腦(ineole)等能促進黃體素釋放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的經(jīng)皮滲透作用。Kabe.Hideaki等對透皮制劑酮洛

6、芬的研究過程中，認為檸檬烯的乙醇溶液能顯著地促進酮洛芬的滲透作用。檸檬烯對氫化可的松也有促滲作用；-甜沒藥萜醇(-BIS)是一單環(huán)倍半萜，能促進氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及對皮膚的低刺激，使倍半萜有望作為臨床可接受的透皮增強劑；桉葉油、薄荷油、松節(jié)油三種精油對氟脲嘧啶滲透大鼠皮膚有促進作用，另外還有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促進作用。1.5油酸(oleic acid,OA)OA是目前國內外研究較多的一類滲透促進劑，對許多透皮藥物均有促滲作用。實驗結果表明，其中OA能增加甲氧氯普安的穿透作用。李紅等7離體大鼠皮膚為滲透屏障，研究了包括OA在內的幾種

7、促滲劑對鹽酸普萘洛爾飽和水溶液的促進作用。結果表明，鹽酸普萘洛爾膜劑透皮給藥后以零級方程式吸收進入血液循環(huán)。平其能等8在研究促滲劑對事后避孕藥膜中左諾孕酮通過離體小鼠皮膚的作用一實驗中發(fā)現(xiàn)油酸有促滲透作用。據(jù)國外一些文獻報道，OA對下列藥物的透皮吸收有促進作用：黃體素釋放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、依托泊甙、雌二醇、氫化可的松、沙丁胺醇。1.6其他天然促滲透劑 四氫香葉醇(3，7二甲基1辛醇)是一種天然促透劑。Hanif等9比較了四氫香葉醇和Azone對氟尿嘧啶的促透效果，發(fā)現(xiàn)前者的作用雖略弱于后者，但他對皮膚刺激性較??；據(jù)國外研究報道從一種海洋動物鱈魚上提取出來的脂肪油對藥物阿昔洛韋有

8、促滲作用；李培、徐慧蘭等經(jīng)實驗研究認為松香(resina)、楓想樹香脂(Liquidambaris)對雙氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等藥物有明顯的促滲作用。2中藥有效部位促進劑的應用2.1川芎提取物難波恒雄等10在進行生藥浴液的研究時發(fā)現(xiàn)，川芎醚提取物中藁本內酯、蛇東內酯、Senkyunolide、丁稀基呋內酯、新蛇東內酯均有皮膚滲透作用，且川芎醚提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本內酯均能明顯促進安息酸的透皮吸收(P0.01)，且這種作用與溫度有關。在40效果最佳，但對水溶液物質甘露醇的促進作用不明顯。川芎水提取物對安息酸的透皮吸收幾乎無促進作用，提示川芎中的促滲成分主要

9、為揮發(fā)油。Namba等提出，川芎的一些提取物如內酯，包括稿本內酯、新蛇床內酯、丁叉基內酯及其乙醚、甲醇提取物能顯著增加苯甲酸的透皮吸收作用。2.2小豆蔻提取物小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)種子的丙酮提取物，經(jīng)硅膠柱分離后的F1、F2部分及最后得到的單體萜品醇、乙酰萜品醇對氫化可的松都具有顯著滲透作用其效果比Azone強。柏宏幸等11用ddy系雄小鼠的腹部部皮膚的Franz擴散池，并以日本局放中的親水軟膏作為基底液，研究了小豆蔻提取物對脫氫皮醇的透皮影響。結果表明，小豆蔻丙酮提取物能促進脫氫皮醇的吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進行上述實驗，證明松油醇及乙酸松油醇為活性成分。丁

10、承英用不同濃度的Azone及肉豆蔻酸對雙氯芬酸進行透皮釋放影響實驗，結果用含0.0920mol/kg肉豆蔻酸異丙酯優(yōu)于0.081mol/kg Azone對雙氯芬酸貼片的滲透性，透皮釋放作用明顯。Loftsson等報道肉豆蔻酸可顯著促進17-雌二醇和氫化可的松的透皮吸收作用。2.3黃連提取物從中藥黃連中提取的3種生物堿(小檗堿、黃連堿、巴馬亭)以及黃連的甲醇提取物能有效地促進氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的皮膚滲透擴散系統(tǒng)是恒定的，而這三種堿并不能穿透皮膚，只是吸收進皮膚里。結果表明，這種生物堿能增加極性藥物在皮膚中的濃度，同表面活性劑一樣增加皮膚滲透性11。2.4C2中藥促進劑郝葆華12以肉

11、桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00/1.85比例混合而成C2中藥促進劑，使用時稀釋為6%濃度，采用ICR小鼠腹部皮膚以及簡易透皮吸收樣品池，考察C2中藥促進劑對撲熱息痛的透皮吸收的影響，并分別以3%Azone和未加促滲劑的撲熱息痛液作對照。實驗證明，C2中藥促進劑有良好的促滲作用，其作用比Azone快，在2h即有明顯差別，Azone則有10h的滯后期；而10h后，兩組透過量與撲熱息痛相比，都提高2.6倍，有顯著性差異(P0.01)。兩組助滲劑之間無明顯差異(P0.05)。2.5其他天然促進劑飽和的甘油單醚也是一種理想的吸收促進劑，該物質是從深海鯊魚中提取的混合物，其促透效果優(yōu)于油酸和其他不飽

12、和脂肪酸；李鳳龍等從寬業(yè)杜香中提取到一種無色或淺黃色的油壯液體Lepaloie，經(jīng)體外透皮吸收實驗，其效果與氮酮相似。2.6中藥成分促透皮吸收基質的應用中藥白芷經(jīng)浸泡、過濾、濃縮干燥后制得物可以作為膜劑的基質，其作用性質與聚乙烯醇相似，且成本低，無副作用，患者樂于貼敷。白芨本身具有止血、消炎、收斂之功效，作為口腔潰瘍等病的膜劑基質比較理想，且制膜后有較好的柔韌性，遇水膨脹后能形成保護膜。張進東等對白芷膠粉的制備及質量控制進行了研究，并建立了其性狀、理化鑒別、相對密度、粘度、灰分檢測方法。宿光瑞等研制白芷膠膜劑，形成的膠膜透明，容易觀察創(chuàng)面，結痂快等特點，抗感染及止痛效果較佳。近年來發(fā)現(xiàn)果膠也是

13、一種優(yōu)良的基質，能抑菌增效，延長藥物停留時間，促進皮膚及表皮的再生，保護皮膚的濕潤等13。YunKwon等經(jīng)研究制得一種微乳混合物，成分為0.5%吡咯酮、10%OA、29.5%水、60%的腸內醇，實驗證明對吡羅昔康有促滲作用。3中藥促進劑的作用原理透皮吸收促進劑的種類不同，其作用機制和效果也不盡相同，根據(jù)目前國內外文獻所知，關于作用機理方面的闡述并不多見，甚至有的機理仍具有探討性Barry提出的脂質蛋白分配理論(Lipidprotein partition theory)被廣泛接受。這一理論認為促透劑的促透機制可能是：增加了藥物、共滲促進劑(conenhancer)、共溶劑(cosolvnt)分配進入角質層；破壞高度有效的角質層結構，增加角質層脂質的流動性；與角質層內蛋白質相互作用。近年來，隨著儀器分析技術的迅速發(fā)展和合理應用，對促透機理的研究已深入到分子水平。其中采用差熱分析方法(DSC)和傅立葉變換紅外分光光度法的研究最多，這些理論和方法都可應用