中藥成分促透皮吸收研究近況

1、中藥成分促透皮吸收研究近況劉愛(ài)玲劉邦國(guó)（135醫(yī)院膠州266300）透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TTS系統(tǒng)具有超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，可以不經(jīng)過(guò)肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”和胃腸道的破壞，提供可預(yù)定的和較長(zhǎng)的作用時(shí)間，維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，給藥方便等。但藥物透皮吸收率低是這種給藥方法的主要缺點(diǎn)，從而限制了其廣泛的應(yīng)用。因此研究經(jīng)皮給藥制劑時(shí)首先必須解決藥物對(duì)皮膚的穿透性和透皮速率。滲透促進(jìn)劑(Penetration enhancer)是指能夠增加藥物透皮吸收速度或藥物透皮量的物質(zhì)。其

2、研究始于1970年，Zellerbach和Miburn采用二甲亞砜和二甲基乙酰胺促進(jìn)甾體藥物的局部給藥獲得專利。目前的技術(shù)多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等滲透劑來(lái)增加藥物的穿透性和提高藥物的透皮速率1。有人也發(fā)現(xiàn)中藥也具有和Azone相似的促進(jìn)作用，從中藥寶庫(kù)中尋找滲透促進(jìn)劑正日益引起人們的重視，中藥成分透皮吸收促進(jìn)劑具有起效快、效果好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)此類促進(jìn)劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用和作用機(jī)理的研究也相應(yīng)增多，為此對(duì)近幾年的研究進(jìn)況做一總結(jié)。1中藥單體成分促進(jìn)劑的研究1.1薄荷腦、薄荷醇(menthol)薄荷醇在我國(guó)有廣泛的資源，對(duì)其促滲作用研究較多。殷力新等2總結(jié)了薄荷醇的促透皮吸

3、收作用，涉及氯霉素、四環(huán)素、達(dá)克羅寧、利福平、撲熱息痛、甲硝唑、曲安縮松、雙氯非那胺、水揚(yáng)酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黃霉素、普萘洛爾、利巴韋林、雙氯芬酸等15種藥物。最近，朱建平、楊燕等3采用簡(jiǎn)單小室裝置，多波長(zhǎng)面積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對(duì)酮康唑的促滲透作用，結(jié)果表明，薄荷醇可顯著提高酮康唑的促皮吸收(0.01)。Godwin、Michniak等也認(rèn)為薄荷腦對(duì)雙氯芬酸鈉、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促滲作用。1.2龍腦(bornelborn，又名冰片)朱建平等4以改良的Franz雙室滲透裝置進(jìn)行藥物體外滲透實(shí)驗(yàn)，以家兔在體外實(shí)驗(yàn)和人體皮膚實(shí)驗(yàn)進(jìn)行活體透皮實(shí)驗(yàn)，證明在整體兔實(shí)驗(yàn)中，龍腦能使水楊

4、酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內(nèi)側(cè)實(shí)驗(yàn)中龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在離體蛇蛻皮吸收實(shí)驗(yàn)中，龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效應(yīng)關(guān)系。在復(fù)方雷公藤涂膜劑透皮吸收的實(shí)驗(yàn)中，周成萍等認(rèn)為冰片能促進(jìn)雷公藤涂膜劑的滲透作用。冰片對(duì)川芎貼膏也有促進(jìn)透皮作用。1.3樟腦(comphor)劉彬淑等5用兩室擴(kuò)散池體外透皮實(shí)驗(yàn)研究證明，樟腦對(duì)水楊酸和氟尿嘧啶都有促滲作用，其促滲作用略優(yōu)于3%Azone。劉新宇在健康志愿者前臂內(nèi)側(cè)皮膚進(jìn)行的蒼白實(shí)驗(yàn)表明，樟腦本身不引起皮膚蒼白反應(yīng)，但是明顯增加醋酸曲安西龍致的皮膚蒼白反應(yīng)，其增強(qiáng)作用具有劑量依賴關(guān)系，表明樟腦對(duì)醋酸曲安西龍有促進(jìn)透皮的作用。

5、1.4萜類(terpenes)萜類是目前研究較多的一類化合物，主要有單萜、倍半萜、精油等。將烴、醇類以及氧化基團(tuán)的萜類化合物作為透皮吸收的增強(qiáng)劑，經(jīng)研究證明對(duì)模型藥物氟脲嘧啶的透皮吸收有增強(qiáng)作用，結(jié)果表明含氧化物基團(tuán)的促滲作用最強(qiáng)，其次是酮、醇、烴，其中1，8桉樹(shù)腦的增滲約95倍6。Bhatia等研究一些萜類化合物如檸檬烯(Limonenne)藏茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉樹(shù)腦(ineole)等能促進(jìn)黃體素釋放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的經(jīng)皮滲透作用。Kabe.Hideaki等對(duì)透皮制劑酮洛

6、芬的研究過(guò)程中，認(rèn)為檸檬烯的乙醇溶液能顯著地促進(jìn)酮洛芬的滲透作用。檸檬烯對(duì)氫化可的松也有促滲作用；-甜沒(méi)藥萜醇(-BIS)是一單環(huán)倍半萜，能促進(jìn)氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及對(duì)皮膚的低刺激，使倍半萜有望作為臨床可接受的透皮增強(qiáng)劑；桉葉油、薄荷油、松節(jié)油三種精油對(duì)氟脲嘧啶滲透大鼠皮膚有促進(jìn)作用，另外還有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促進(jìn)作用。1.5油酸(oleic acid,OA)OA是目前國(guó)內(nèi)外研究較多的一類滲透促進(jìn)劑，對(duì)許多透皮藥物均有促滲作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其中OA能增加甲氧氯普安的穿透作用。李紅等7離體大鼠皮膚為滲透屏障，研究了包括OA在內(nèi)的幾種

7、促滲劑對(duì)鹽酸普萘洛爾飽和水溶液的促進(jìn)作用。結(jié)果表明，鹽酸普萘洛爾膜劑透皮給藥后以零級(jí)方程式吸收進(jìn)入血液循環(huán)。平其能等8在研究促滲劑對(duì)事后避孕藥膜中左諾孕酮通過(guò)離體小鼠皮膚的作用一實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)油酸有促滲透作用。據(jù)國(guó)外一些文獻(xiàn)報(bào)道，OA對(duì)下列藥物的透皮吸收有促進(jìn)作用：黃體素釋放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、依托泊甙、雌二醇、氫化可的松、沙丁胺醇。1.6其他天然促滲透劑 四氫香葉醇(3，7二甲基1辛醇)是一種天然促透劑。Hanif等9比較了四氫香葉醇和Azone對(duì)氟尿嘧啶的促透效果，發(fā)現(xiàn)前者的作用雖略弱于后者，但他對(duì)皮膚刺激性較??；據(jù)國(guó)外研究報(bào)道從一種海洋動(dòng)物鱈魚(yú)上提取出來(lái)的脂肪油對(duì)藥物阿昔洛韋有

8、促滲作用；李培、徐慧蘭等經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為松香(resina)、楓想樹(shù)香脂(Liquidambaris)對(duì)雙氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等藥物有明顯的促滲作用。2中藥有效部位促進(jìn)劑的應(yīng)用2.1川芎提取物難波恒雄等10在進(jìn)行生藥浴液的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，川芎醚提取物中藁本內(nèi)酯、蛇東內(nèi)酯、Senkyunolide、丁稀基呋內(nèi)酯、新蛇東內(nèi)酯均有皮膚滲透作用，且川芎醚提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本內(nèi)酯均能明顯促進(jìn)安息酸的透皮吸收(P0.01)，且這種作用與溫度有關(guān)。在40效果最佳，但對(duì)水溶液物質(zhì)甘露醇的促進(jìn)作用不明顯。川芎水提取物對(duì)安息酸的透皮吸收幾乎無(wú)促進(jìn)作用，提示川芎中的促滲成分主要

9、為揮發(fā)油。Namba等提出，川芎的一些提取物如內(nèi)酯，包括稿本內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、丁叉基內(nèi)酯及其乙醚、甲醇提取物能顯著增加苯甲酸的透皮吸收作用。2.2小豆蔻提取物小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)種子的丙酮提取物，經(jīng)硅膠柱分離后的F1、F2部分及最后得到的單體萜品醇、乙酰萜品醇對(duì)氫化可的松都具有顯著滲透作用其效果比Azone強(qiáng)。柏宏幸等11用ddy系雄小鼠的腹部部皮膚的Franz擴(kuò)散池，并以日本局放中的親水軟膏作為基底液，研究了小豆蔻提取物對(duì)脫氫皮醇的透皮影響。結(jié)果表明，小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氫皮醇的吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，證明松油醇及乙酸松油醇為活性成分。丁

10、承英用不同濃度的Azone及肉豆蔻酸對(duì)雙氯芬酸進(jìn)行透皮釋放影響實(shí)驗(yàn)，結(jié)果用含0.0920mol/kg肉豆蔻酸異丙酯優(yōu)于0.081mol/kg Azone對(duì)雙氯芬酸貼片的滲透性，透皮釋放作用明顯。Loftsson等報(bào)道肉豆蔻酸可顯著促進(jìn)17-雌二醇和氫化可的松的透皮吸收作用。2.3黃連提取物從中藥黃連中提取的3種生物堿(小檗堿、黃連堿、巴馬亭)以及黃連的甲醇提取物能有效地促進(jìn)氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的皮膚滲透擴(kuò)散系統(tǒng)是恒定的，而這三種堿并不能穿透皮膚，只是吸收進(jìn)皮膚里。結(jié)果表明，這種生物堿能增加極性藥物在皮膚中的濃度，同表面活性劑一樣增加皮膚滲透性11。2.4C2中藥促進(jìn)劑郝葆華12以肉

11、桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00/1.85比例混合而成C2中藥促進(jìn)劑，使用時(shí)稀釋為6%濃度，采用ICR小鼠腹部皮膚以及簡(jiǎn)易透皮吸收樣品池，考察C2中藥促進(jìn)劑對(duì)撲熱息痛的透皮吸收的影響，并分別以3%Azone和未加促滲劑的撲熱息痛液作對(duì)照。實(shí)驗(yàn)證明，C2中藥促進(jìn)劑有良好的促滲作用，其作用比Azone快，在2h即有明顯差別，Azone則有10h的滯后期；而10h后，兩組透過(guò)量與撲熱息痛相比，都提高2.6倍，有顯著性差異(P0.01)。兩組助滲劑之間無(wú)明顯差異(P0.05)。2.5其他天然促進(jìn)劑飽和的甘油單醚也是一種理想的吸收促進(jìn)劑，該物質(zhì)是從深海鯊魚(yú)中提取的混合物，其促透效果優(yōu)于油酸和其他不飽

12、和脂肪酸；李鳳龍等從寬業(yè)杜香中提取到一種無(wú)色或淺黃色的油壯液體Lepaloie，經(jīng)體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)，其效果與氮酮相似。2.6中藥成分促透皮吸收基質(zhì)的應(yīng)用中藥白芷經(jīng)浸泡、過(guò)濾、濃縮干燥后制得物可以作為膜劑的基質(zhì)，其作用性質(zhì)與聚乙烯醇相似，且成本低，無(wú)副作用，患者樂(lè)于貼敷。白芨本身具有止血、消炎、收斂之功效，作為口腔潰瘍等病的膜劑基質(zhì)比較理想，且制膜后有較好的柔韌性，遇水膨脹后能形成保護(hù)膜。張進(jìn)東等對(duì)白芷膠粉的制備及質(zhì)量控制進(jìn)行了研究，并建立了其性狀、理化鑒別、相對(duì)密度、粘度、灰分檢測(cè)方法。宿光瑞等研制白芷膠膜劑，形成的膠膜透明，容易觀察創(chuàng)面，結(jié)痂快等特點(diǎn)，抗感染及止痛效果較佳。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)果膠也是

13、一種優(yōu)良的基質(zhì)，能抑菌增效，延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間，促進(jìn)皮膚及表皮的再生，保護(hù)皮膚的濕潤(rùn)等13。YunKwon等經(jīng)研究制得一種微乳混合物，成分為0.5%吡咯酮、10%OA、29.5%水、60%的腸內(nèi)醇，實(shí)驗(yàn)證明對(duì)吡羅昔康有促滲作用。3中藥促進(jìn)劑的作用原理透皮吸收促進(jìn)劑的種類不同，其作用機(jī)制和效果也不盡相同，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)所知，關(guān)于作用機(jī)理方面的闡述并不多見(jiàn)，甚至有的機(jī)理仍具有探討性Barry提出的脂質(zhì)蛋白分配理論(Lipidprotein partition theory)被廣泛接受。這一理論認(rèn)為促透劑的促透機(jī)制可能是：增加了藥物、共滲促進(jìn)劑(conenhancer)、共溶劑(cosolvnt)分配進(jìn)入角質(zhì)層；破壞高度有效的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性；與角質(zhì)層內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用。近年來(lái)，隨著儀器分析技術(shù)的迅速發(fā)展和合理應(yīng)用，對(duì)促透機(jī)理的研究已深入到分子水平。其中采用差熱分析方法(DSC)和傅立葉變換紅外分光光度法的研究最多，這些理論和方法都可應(yīng)用