硫辛酸的藥理及臨床應(yīng)用

1、n硫辛酸是人體三羧酸循環(huán)的重要輔酶，硫辛酸是人體三羧酸循環(huán)的重要輔酶， 通過介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運載體向細胞膜移位，通過介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運載體向細胞膜移位， 從而增強葡萄糖的代謝，輔助調(diào)節(jié)血糖。從而增強葡萄糖的代謝，輔助調(diào)節(jié)血糖。 n硫辛酸硫辛酸(lipoic acid )(lipoic acid )在生物氧化過程在生物氧化過程 中擔(dān)當(dāng)氫載體和酰基載體作用中擔(dān)當(dāng)氫載體和?；d體作用 硫辛酸的生化理論硫辛酸的生化理論 有氧氧化的反應(yīng)過程有氧氧化的反應(yīng)過程 第一階段：酵解途徑第一階段：酵解途徑 第二階段：丙酮酸的氧化脫羧第二階段：丙酮酸的氧化脫羧 第三階段：三羧酸循環(huán)第三階段：三羧酸循環(huán) G（Gn） 第四階段

2、：氧化磷酸化第四階段：氧化磷酸化 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA CO2 NADH+H+ FADH2 H2O O ATP ADP TAC循環(huán)循環(huán) 胞液胞液 線粒體線粒體 丙酮酸的氧化脫羧丙酮酸的氧化脫羧 丙酮酸進入線粒體，氧化脫羧為乙酰丙酮酸進入線粒體，氧化脫羧為乙酰CoA CoA (acetyl CoA)(acetyl CoA)。 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體丙酮酸脫氫酶復(fù)合體 總反應(yīng)式總反應(yīng)式: 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的組成丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的組成 酶酶 E1：丙酮酸脫羧酶：丙酮酸脫羧酶 E2：二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶：二

3、氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶 E3：二氫硫辛酰胺脫氫酶：二氫硫辛酰胺脫氫酶 HSCoA NAD+ 輔輔 酶酶 TPP 硫辛酸（硫辛酸（ ) HSCoA FAD, NAD+ S S L 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體丙酮酸脫氫酶復(fù)合體 E2 E3 E1 三種酶 60條肽鏈形 成的復(fù)合體 CO2 CH3 O COO C TPP CH3 CHOH TPP S (CH2)4COO S O CH3CS (CH2)4COO SH - - SH (CH2)4COO SH - FADH2 FAD NAD NADH+H + + SCoA CH3C SCoA O H H 乙酰二氫硫辛酸乙酰二氫硫辛酸 硫辛酸硫辛酸 二氫硫辛酸二氫硫辛酸

4、 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA 形成酶復(fù)合體有什么好處呢？形成酶復(fù)合體有什么好處呢？ CO2 CH3 O COO C TPP CH3 CHOH TPP S (CH2)4CO S O CH3CS (CH2)4CO SH SH (CH2)4CO SH FADH2 FAD NAD NADH+H + + SCoA CH3C SCoA O H H 乙酰二氫硫辛酸乙酰二氫硫辛酸 硫辛酸硫辛酸 二氫硫辛酸二氫硫辛酸 丙酮酸丙酮酸 乙酰CoA NH NH NH 中間產(chǎn)物在氨基酸臂作用下進入酶活性中間產(chǎn)物在氨基酸臂作用下進入酶活性 中心中心快速準(zhǔn)確快速準(zhǔn)確！ 硫辛酸硫辛酸(lipoic acid )(lipoi

5、c acid )的氫載體作用和?；d體作用的氫載體作用和?；d體作用 氧化型硫辛酸氧化型硫辛酸 S S C C C (CH2)4COO- +2H-2H 二氫硫辛酸二氫硫辛酸 HS HS C C C (CH2)4COO- S HS C C C (CH2)4COO- 乙酰二氫硫辛酸乙酰二氫硫辛酸 CH3-C- S O CH3-C- SCoA O CoASH CH3-C- H OH 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體催化的反應(yīng)過程丙酮酸脫氫酶復(fù)合體催化的反應(yīng)過程 1. 1. 丙酮酸脫羧形成羥乙基丙酮酸脫羧形成羥乙基-TPP-TPP。 2. 2. 由二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶由二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E(E2 2) )催化形

6、成乙酰硫催化形成乙酰硫 辛酰胺辛酰胺-E-E2 2。 3. 3. 二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E(E2 2) )催化生成乙酰催化生成乙酰CoA, CoA, 同時使硫辛酰胺上的二硫鍵還原為同時使硫辛酰胺上的二硫鍵還原為2 2個巰基。個巰基。 4. 4. 二氫硫辛酰胺脫氫酶二氫硫辛酰胺脫氫酶(E(E3 3) )使還原的二氫硫辛酰使還原的二氫硫辛酰 胺脫氫，同時將氫傳遞給胺脫氫，同時將氫傳遞給FADFAD。 5. 5. 在二氫硫辛酰胺脫氫酶在二氫硫辛酰胺脫氫酶(E(E3 3) )催化下，將催化下，將FADHFADH2 2上上 的的H H轉(zhuǎn)移給轉(zhuǎn)移給NADNAD+ +，形成，形成NADH

7、+HNADH+H+ +。 自由基損傷理論自由基損傷理論 自由基自由基指外層軌道上有未配對電子的原子、原指外層軌道上有未配對電子的原子、原 子團或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非?；钭訄F或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非常活 潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連 鎖反應(yīng)。鎖反應(yīng)。 氧自由基氧自由基 O O2 2 線線 粒粒 體體 9899% ATPATP 12% NADPHNADPH氧化酶氧化酶 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 P450P450細胞色素單加氧酶細胞色素單加氧酶 超氧陰離子超氧陰離子 O O2 2- - 羥自由基羥自由基 OHOH 單線態(tài)氧單線態(tài)氧 1 1O O2 2 S

8、ODSOD H H2 2O O2 2 谷胱甘肽過氧化物酶（谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PXGSH-PX） 過氧化氫酶（過氧化氫酶（CATCAT） 髓過氧化物酶（髓過氧化物酶（MPOMPO） 清清 除除 一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基 精氨酸精氨酸 NOSNOS NONO 氧自由基氧自由基 過氧亞硝酸根過氧亞硝酸根 ONOOONOO- - 多聚不飽和多聚不飽和 脂肪酸脂肪酸 氧自由基氧自由基 烷氧自由基烷氧自由基 LOLO 烷過氧自由基烷過氧自由基 LOOLOO 活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。 自由基產(chǎn)生機制自由基產(chǎn)生機制 o XO XO 作用作用 o

9、 中性粒細胞中性粒細胞 o 線粒體線粒體 o 兒茶酚胺增兒茶酚胺增 加和氧化加和氧化 o 自由基清除自由基清除 能力降低能力降低 自由基產(chǎn)生機制自由基產(chǎn)生機制 o XO XO 作用作用 o 中性粒細胞中性粒細胞 呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基 o 線粒體線粒體 o 兒茶酚胺增加和氧化兒茶酚胺增加和氧化 o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制自由基產(chǎn)生機制 o XO XO 作用作用 o 中性粒細胞中性粒細胞 o 線粒體線粒體 鈣沉積引起功能損傷，細胞色素鈣沉積引起功能損傷，細胞色素 氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增

10、多 o 兒茶酚胺增加和氧化兒茶酚胺增加和氧化 o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制自由基產(chǎn)生機制 o XO XO 作用作用 o 中性粒細胞中性粒細胞 o 線粒體線粒體 o 兒茶酚胺增加和氧化兒茶酚胺增加和氧化 產(chǎn)生自由基產(chǎn)生自由基 o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制自由基產(chǎn)生機制 o XO XO 作用作用 o 中性粒細胞中性粒細胞 o 線粒體線粒體 o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 VitEVitE、A A、C C GSH-PX GSH-PX CATCAT SODSOD 自由基的損傷作用自由基的損傷作用 1.1.膜脂質(zhì)過氧化增強膜脂質(zhì)過氧化增強

11、 自由基的損傷作用自由基的損傷作用 2. 2. 蛋白功能異常蛋白功能異常 抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變 3. 3. 破壞核酸及染色體破壞核酸及染色體 OH毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂 自由基的神經(jīng)損傷作用自由基的神經(jīng)損傷作用 n氧化應(yīng)激可直接引起神經(jīng)元氧化應(yīng)激可直接引起神經(jīng)元DNADNA、神經(jīng)元、神經(jīng)元 蛋白、脂質(zhì)損害，阻礙軸突運輸和信號蛋白、脂質(zhì)損害，阻礙軸突運輸和信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)。轉(zhuǎn)導(dǎo)。 n氧化應(yīng)激可導(dǎo)致許多神經(jīng)營養(yǎng)因子如神氧化應(yīng)激可導(dǎo)致許多神經(jīng)營養(yǎng)因子如神 經(jīng)生長因子和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等的減經(jīng)生長因子和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等的減 少，從而減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力少，從而減弱受損神經(jīng)纖維

12、的再生能力 自由基的神經(jīng)損傷作用自由基的神經(jīng)損傷作用 n氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄因子氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄因子 NF-B NF-B 激活激活 以以 及及 二二 酰酰 甘甘 油油 (DAG)- (DAG)- 蛋蛋 白白 激激 酶酶 C C 的的 （PKCPKC）信號通路的活性增加，使神經(jīng)內(nèi)膜）信號通路的活性增加，使神經(jīng)內(nèi)膜 的微血管受損，繼而導(dǎo)致缺血和缺氧。的微血管受損，繼而導(dǎo)致缺血和缺氧。 n多元醇通路增強導(dǎo)致山梨醇和果糖堆積、肌醇多元醇通路增強導(dǎo)致山梨醇和果糖堆積、肌醇 消耗和消耗和 NaNa泵活性降低。泵活性降低。 n神經(jīng)和神經(jīng)和 / / 或血管蛋白質(zhì)與非酶糖基化終末產(chǎn)或血管蛋白質(zhì)與非酶糖基化終末產(chǎn) 物的結(jié)

13、合增加。物的結(jié)合增加。 硫辛酸的藥理作用硫辛酸的藥理作用 特點特點 n硫辛酸是至今為止人們發(fā)現(xiàn)的最佳的抗氧化劑，硫辛酸是至今為止人們發(fā)現(xiàn)的最佳的抗氧化劑， 是自由基的超級捕手，它的抗氧化能力是是自由基的超級捕手，它的抗氧化能力是VCVC的的 400400倍，倍，VEVE的的6060倍，番茄紅素的倍，番茄紅素的1010倍。倍。 n-硫辛酸（硫辛酸（ALAALA，氧化型）在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎?，氧化型）在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎?氫硫辛酸（氫硫辛酸（DHLADHLA，還原型），還原型），LALA和和DHLA DHLA 都具有都具有 很強的抗氧化性，它們在體內(nèi)協(xié)同作用，是已知很強的抗氧化性，它們在體內(nèi)協(xié)同作用，

14、是已知 天然抗氧劑中效果最強的一種，被譽為天然抗氧劑中效果最強的一種，被譽為“萬能抗萬能抗 氧劑氧劑”。 硫辛酸的抗氧化機制硫辛酸的抗氧化機制 n直接清除活性氧及活性氮直接清除活性氧及活性氮 n通過螯合金屬離子發(fā)揮抗氧化作用。通過螯合金屬離子發(fā)揮抗氧化作用。如：通過螯合如：通過螯合CuCu2+ 2+可 可 減少其所誘導(dǎo)的抗壞血酸氧化及脂質(zhì)過氧化。減少其所誘導(dǎo)的抗壞血酸氧化及脂質(zhì)過氧化。 n再生其它內(nèi)源性抗氧化劑。再生其它內(nèi)源性抗氧化劑。LALA和和DHLADHLA能再生其它抗氧化能再生其它抗氧化 劑，如劑，如VCVC、谷胱甘肽（、谷胱甘肽（GSHGSH）、輔酶）、輔酶Q Q（泛醌）、（泛醌）、

15、VEVE等，這等，這 樣機體內(nèi)的抗氧化劑就形成了一個網(wǎng)狀系統(tǒng)，能更好的發(fā)樣機體內(nèi)的抗氧化劑就形成了一個網(wǎng)狀系統(tǒng)，能更好的發(fā) 揮作用。揮作用。 n增強體內(nèi)抗氧化酶的活性。增強體內(nèi)抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶如：提高超氧化物歧化酶 （SODSOD）、過氧化氫酶）、過氧化氫酶 （CATCAT）、谷胱甘肽過氧化物酶）、谷胱甘肽過氧化物酶 （GSHPxGSHPx）和谷胱甘肽還原酶（）和谷胱甘肽還原酶（GRGR）等抗氧化酶的活性。）等抗氧化酶的活性。 硫辛酸的神經(jīng)保護功能硫辛酸的神經(jīng)保護功能 n抑制抑制T T型鈣通道活性型鈣通道活性 n降低氧化應(yīng)激降低氧化應(yīng)激 n抑制凋亡信號活性抑制凋亡信號活性

16、( (如抑制如抑制ASK1/DaxxASK1/Daxx信信 號號) )、激活抗凋亡信號活性、激活抗凋亡信號活性( (如激活如激活 PI3K/AktPI3K/Akt或或PI3K/PKG/ERKPI3K/PKG/ERK通路通路) ) n顯著促進神經(jīng)突觸生長顯著促進神經(jīng)突觸生長 產(chǎn)品簡介產(chǎn)品簡介 注冊商標(biāo)：凡可佳注冊商標(biāo)：凡可佳 通用名：硫辛酸注射液通用名：硫辛酸注射液 規(guī)格：規(guī)格：6ml:0.15g 適應(yīng)癥：糖尿病周圍神經(jīng)病變適應(yīng)癥：糖尿病周圍神經(jīng)病變 引引 起的感覺異常。起的感覺異常。 推薦劑量：推薦劑量：4 4支支/ /次，靜脈滴注，次，靜脈滴注， 4 4周為一個療程。周為一個療程。 有效期：

17、有效期：2 2年年 全面抗氧化；迅速有效改善癥狀和體征，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度全面抗氧化；迅速有效改善癥狀和體征，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度 1 被譽為“萬能抗氧化劑”，進入體內(nèi)后，以氧化型(LA) 和還原型(DHLA)兩種形式共同存在，兩者均具有抗氧化 活性。 代謝型的抗代謝型的抗 氧化劑氧化劑 LA DHLA * *：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267以及維普、萬方檢索以及維普、萬方檢索 被氧化后被氧化后仍有仍有抗氧化抗氧化 性性 被氧化后被氧化后無無抗氧化抗氧化 性性 硫辛酸硫辛酸 谷胱甘肽谷胱甘肽 維生素維生素C C 維生素維生素E E 輔酶輔酶Q

18、 Q10 10 * *：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267以及維普、萬方檢索以及維普、萬方檢索 2 是體內(nèi)三羧酸循環(huán)的兩個重要酶系丙酮酸脫氫酶系 復(fù)合物和-酮戊二酸脫氫酶系復(fù)合物的輔基，可增 強葡萄糖的有氧代謝，減少肝臟糖異生作用。 能量代謝過能量代謝過 程的調(diào)控因程的調(diào)控因 子子 3 硫辛酸分子量為206.33，在結(jié)構(gòu)上含有兩個巰基，具 有脂質(zhì)二聚體的特殊結(jié)構(gòu)，脂水兼溶，因此可以自由 穿過細胞膜，透過血腦屏障。 * *：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267以及維普、萬方檢索以及維普、萬方

19、檢索 清除人體內(nèi)幾乎所有的常見的有害的清除人體內(nèi)幾乎所有的常見的有害的 自由基自由基 * *第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267 再生人體內(nèi)的其他抗氧化劑，構(gòu)建人再生人體內(nèi)的其他抗氧化劑，構(gòu)建人 體內(nèi)的抗氧化劑循環(huán)網(wǎng)絡(luò)體內(nèi)的抗氧化劑循環(huán)網(wǎng)絡(luò) * *第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267 谷胱甘肽谷胱甘肽 維生素維生素C C 維生素維生素E E 輔酶輔酶Q10Q10 螯合重金屬離子，降低重金螯合重金屬離子，降低重金 屬離子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷屬離子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷 LA/DHLALA/DHLA螯合螯

20、合 鐵、銅、汞、鉛等鐵、銅、汞、鉛等 重金屬離子重金屬離子 H H2 2O O2 2OHOH * *第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258267258267 凡可佳凡可佳 清除自由基清除自由基 螯合重金屬離子螯合重金屬離子 再生其他再生其他 抗氧化劑抗氧化劑 保護血管內(nèi)皮功能 調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性舒張 增加營養(yǎng)血管血流量 增加Na-K-ATP酶活性 恢復(fù)周圍神經(jīng) 能量消耗通路 糾正神經(jīng)肽類缺陷 促進神經(jīng)纖維再生 改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度 氧化損傷氧化損傷 改善局部微環(huán)境代謝紊亂改善局部微環(huán)境代謝紊亂 恢復(fù)病變神經(jīng)功能恢復(fù)病變神經(jīng)功能 * *、DiabetesDiabetes，2

21、0002000，4949：1006-10151006-1015 * *、國國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2005,25(4):262-2642005,25(4):262-264 35 提高胰島素的敏感性 *1 增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量 *2 加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度 增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性 * *1 1: :沙大年，范小兵等沙大年，范小兵等. .生物抗氧化劑生物抗氧化劑- -硫辛酸硫辛酸. .中成藥，中成藥，19991999， 21(12):655-65721(12):655-657 * *2:2:章曉燕，劉芳等章曉燕，劉芳等. .- -硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變硫辛酸與糖尿病

22、周圍神經(jīng)病變. .國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌 學(xué)分冊。學(xué)分冊。20052005，25(4):262-26425(4):262-264 36 ：脂質(zhì)二聚體的特殊結(jié)構(gòu) 含有兩個巰基含有兩個巰基 可以自由的穿透細胞膜可以自由的穿透細胞膜 既具有脂溶性既具有脂溶性 又具有水溶性又具有水溶性 分子量：分子量：206.33206.33 第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，自由基醫(yī)學(xué)自由基醫(yī)學(xué)：258258267267 硫辛酸注射液的結(jié)構(gòu)特點硫辛酸注射液的結(jié)構(gòu)特點 37 38 早在20世紀(jì)60年代就開始使用硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng) 病變，經(jīng)過近40多年的臨床驗證，療效顯著。*1 世界抗氧化研究之父萊斯

23、特.帕克博士在2000年發(fā)表 抗氧化奇跡一書，對硫辛酸的抗氧化作用大加贊賞。 2004年，日本厚生省將硫辛酸由藥品改為食品，作為一種 官方推薦的用于抗氧化的膳食補充劑。*3 Sydney試驗證明靜脈滴注600mg硫辛酸3周可明顯改善患者 癥狀和體征，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。*2 1:1:湯春芳，劉云國等，硫辛酸的研究概況湯春芳，劉云國等，硫辛酸的研究概況. .中國生化藥物雜志中國生化藥物雜志.2005,26(1):52-55.2005,26(1):52-55 2:Ametov AS2:Ametov AS，Barinov ABarinov A，Dvck PJDvck PJ，et al.The sens

24、ory symptoms of diabetic et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acidpolyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYDNEY Tria1The SYDNEY Tria1Diabetes Diabetes CareCare2oo32oo32626：770770776776 3:3:基于百度搜索基于百度搜索 全球廣泛使用、驗證的抗氧化劑 39 起效迅速，達峰濃度時間為起效迅速，達峰濃度時間為0.50

25、.51 1小小 時時 在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄 n基礎(chǔ)治療：控制血糖 n對因治療 n抗氧化應(yīng)激：抗氧化劑(凡可佳) n改善神經(jīng)營養(yǎng)血管障礙 n改善代謝 n神經(jīng)修復(fù)：神經(jīng)修復(fù)劑（甲鈷胺，腺苷鈷胺） n對癥治療：改善臨床癥狀 n止痛劑： n鎮(zhèn)靜安定藥： n抗抑郁藥 n其他治療 n僅22.3%的DPN患者對其處方的藥物感到滿意或 非常滿意 Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions 患者比例% C-peptide C-peptide NBF Studies

26、 ongoing Protein kinase C Protein kinase C- inhibitor NBF (ruboxistaurin) Nerve hypoxia Vasodilators NBF Abnormality Compound aim of treatment Status of RCTsAbnormality Compound aim of treatment Status of RCTs Polyol pathway Aldose reductase Nerve sorbitol inhibitors Myo-inositol Myo-inositol Nerve

27、myo-inositol Equivocal Diabetic Neuropathies A Statement by the American Diabetes Association Oxidative stress a-Lipoic acid Oxygen free radicals Effective in RCTs Ttrials ongoing Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261 異常途徑異常途徑 藥物藥物 治療目的治療目的 RCT狀態(tài)狀態(tài) 多元醇通路 醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑 神經(jīng)山梨醇 大多因副反應(yīng)已從副反應(yīng)已從RCT撤

28、除撤除 依帕斯他僅在日本較多銷售 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 -硫辛酸硫辛酸 氧自由基氧自由基 廣泛廣泛 RCT有效有效（研究繼續(xù)（研究繼續(xù)） VitE 氧自由基 僅一個RCT有效 神經(jīng)缺氧 血管舒張劑 神經(jīng)血流 僅證實在僅證實在II期臨床有效期臨床有效 （前列腺素類似物前列腺素類似物， ACEI,ARB, ） 蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制劑抑制劑 神經(jīng)血流神經(jīng)血流 III期臨床進行中期臨床進行中 神經(jīng)節(jié)苷酯神經(jīng)節(jié)苷酯 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子 神經(jīng)再生神經(jīng)再生 無效無效 評價神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評價神經(jīng)系統(tǒng)癥狀( (疼痛、燒灼感、感覺異常和麻木疼痛、燒灼感、感覺異常和麻木) )積分積分 在基線和結(jié)束時評價一份

29、痛性問卷（在基線和結(jié)束時評價一份痛性問卷（the Hamburg Pain Adjective Listthe Hamburg Pain Adjective List） 神經(jīng)癥狀病變神經(jīng)癥狀病變(NSS)(NSS)和神經(jīng)病變?nèi)睋p和神經(jīng)病變?nèi)睋p(NDS)(NDS)積分。積分。 328 名2型糖尿病外周神經(jīng)病變且有癥狀者 100mg組600mg組1200mg組安慰劑組 靜脈滴注3周 ALADIN IALADIN I研究研究 * *:Ziegler D:Ziegler D，Conrad FConrad F，Ulrich HUlrich H，et a1et a1Effects of treatment

30、 with the antioxidant d -lipoic Effects of treatment with the antioxidant d -lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patientsacid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients：a 4-month randomized controlled a 4-month randomized controlled multicenter triaI (DEKAN Study)multicenter

31、triaI (DEKAN Study)Diabetes CareDiabetes Care，19971997，2O(3)2O(3)：369-373369-373 600mg組與安慰劑組相比成顯著性差異(P0.001) -3.32.8 -5.04.1 -4.53.7 -2.63.3 p 要是比要是比0.01或或0.05小，小， 那么就表示：結(jié)果有顯著性差異那么就表示：結(jié)果有顯著性差異 n如果將TSS下降至少30%作為治療有效，則有效率分別為 100% 80% 60% 40% 20% 0 100mg600mg1200mg安慰劑劑 4,000 3,000 2,000 1,000 13.6%13.6%

32、 18.2%18.2% 32.6%32.6% 20.7%20.7% 600mg 硫辛酸靜脈用藥3周 可以顯著地改善糖尿病外周 神經(jīng)病變癥狀且沒有增加不 良反應(yīng)的發(fā)生率 120個代謝指標(biāo)穩(wěn)定的糖尿病運動感覺多神經(jīng)病變(DSPN)患者， 同時存在癥狀（2級） 硫辛酸組硫辛酸組(n=60)安慰劑組安慰劑組(n=60) 600mg靜脈給藥5天/周，共14次 主要觀察終點：TSS積分的改變 次要終點： lNIS（神經(jīng)病變損害評分 ） lneuropathy symptoms and change（NSC）問表 l神經(jīng)傳導(dǎo)檢查 l定量感覺檢查 l一項自主神經(jīng)功能檢查 * *：Ametov ASAmetov

33、 AS，Barinov ABarinov A，Dyck PJDyck PJ，et a1et a1The sensory symptoms of diabetic The sensory symptoms of diabetic pOIyneurOpathy are improved with d -lipoic AcidpOIyneurOpathy are improved with d -lipoic Acid：The SYDNEY trial Diabetes The SYDNEY trial Diabetes CareCare，20032003，26(3)26(3)：770-776770

34、-776 隨著時間的推移，硫辛酸能夠顯著的降低隨著時間的推移，硫辛酸能夠顯著的降低TSSTSS總分總分 研究結(jié)果顯示，隨著時間的推移，硫辛酸能夠顯著的降低TSS總分。到第三周的時候，差別已經(jīng)非常明顯，第四周更是明顯 NISNIS評分改善（分）評分改善（分） 2.73.37 1.24.14 * vs 安慰劑，安慰劑，p0.001 顯著改善NIS評分 * 凡可佳凡可佳 SYDENY研究中硫辛酸對神經(jīng)缺損評分（NIS）的改善為2.73.37，顯 著優(yōu)于安慰劑，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.001）。 醫(yī)患雙方對硫辛酸的療效都表現(xiàn)出極高的滿意度醫(yī)患雙方對硫辛酸的療效都表現(xiàn)出極高的滿意度 * vs 安慰劑，p0

35、.001 由醫(yī)生評定的 治療應(yīng)答 由患者評定的 治療應(yīng)答 治療應(yīng)答極好或好（治療應(yīng)答極好或好（% %） 靜脈使用硫辛酸對陽性神經(jīng)感覺 癥狀和其他神經(jīng)病變終點有著積 極改善作用且不良反應(yīng)較少。 凡可佳凡可佳 n600mg硫辛酸是治療DPN的“黃金劑量”，療效 最好、不良反應(yīng)最少，甚至低于安慰劑 n靜脈滴注給藥3周以上可以明顯改善患者疼痛、 麻木、燒灼感等陽性癥狀，同時改善神經(jīng)傳導(dǎo) 速度，對因治療 n迄今為止唯一一個被循證醫(yī)學(xué)證明具有治療糖 尿病及其并發(fā)癥作用的抗氧化劑 600mgLA600mgLA加入加入250ml250ml生生 理鹽水理鹽水 1mg1mg甲鈷胺加入甲鈷胺加入100ml100ml

36、 生理鹽水生理鹽水 2 2型糖尿病并發(fā)型糖尿病并發(fā) 周圍神經(jīng)病變患者周圍神經(jīng)病變患者4040例例 隨機分組隨機分組 兩組靜脈滴注，兩組靜脈滴注， 每日一次，持續(xù)每日一次，持續(xù)2 2 周周 2 2周后進行周后進行TSSTSS、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等 指標(biāo)檢測指標(biāo)檢測 * *張秀珍，宋利格，李穎等。張秀珍，宋利格，李穎等。- -硫辛酸對糖尿硫辛酸對糖尿 病周圍神經(jīng)病變的療效。中華內(nèi)分泌代謝雜志，病周圍神經(jīng)病變的療效。中華內(nèi)分泌代謝雜志， 20072007，23(2):166-16723(2):166-167 治療前后治療前后TSSTSS總分下降分數(shù)總分下降分數(shù) 0 0 1 1 2 2 3

37、3 4 4 5 5 6 6 7 7 甲鈷胺組甲鈷胺組硫辛酸組硫辛酸組 3.153.151.171.17 6.786.780.250.25 靜脈滴注硫辛酸后改善程靜脈滴注硫辛酸后改善程 度更加明顯度更加明顯 8 8 9 9 0 0 1212 2424 3636 4848 6060 52.352.36.56.5 48.348.310.110.1 46.946.96.76.7 47.047.012.912.9 0 0 1212 2424 3636 4848 6060 感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度 硫辛酸組硫辛酸組甲鈷胺組甲鈷胺組 治療前治療前治療后治療后治療前治療前治療后治療后

38、* *P0.05P0.05P0.05 4545例患者治療兩周后臨床療效比較例患者治療兩周后臨床療效比較 *P0.05 * *馬馳騁，李振作，劉平麗等。馬馳騁，李振作，劉平麗等。- -硫辛酸治療硫辛酸治療2 2型糖尿病周圍神經(jīng)病變。臨床型糖尿病周圍神經(jīng)病變。臨床 醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)，2008,28(11)2008,28(11)：12141214 甲鈷胺 硫辛酸 0 3 6 9 治療前治療后治療前治療后 GSH改變水平(mol/g) *(P0.05) 患者靜脈滴注患者靜脈滴注600mg600mg硫辛酸兩周后，谷胱甘肽含量顯著上升硫辛酸兩周后，谷胱甘肽含量顯著上升 硫辛酸和甲鈷銨都是治療糖尿病 神經(jīng)病變的有

39、效藥物，硫辛酸對 患者的治療效果更加全面、迅速。 2 2型糖尿型糖尿 病患者病患者6060例例 飲食治療，藥物控飲食治療，藥物控 制血糖，調(diào)脂、降壓制血糖，調(diào)脂、降壓 等綜合治療等綜合治療 硫辛酸硫辛酸+ +甲鈷胺組甲鈷胺組 3030例例 甲鈷胺甲鈷胺500g500g + + 硫辛酸硫辛酸600mg600mg 靜脈滴注，靜脈滴注，1 1次次/d/d， 持續(xù)三周持續(xù)三周 甲鈷胺組甲鈷胺組3030例例 甲鈷胺甲鈷胺500g500g 靜脈滴注，靜脈滴注，1 1次次/d/d， 持續(xù)三周持續(xù)三周 研究前后測試研究前后測試 TSSTSS評分及正中、評分及正中、 脛、尺及腓總神脛、尺及腓總神 經(jīng)傳導(dǎo)速度經(jīng)傳

40、導(dǎo)速度 顯效顯效有效有效無效無效 自覺癥狀消失自覺癥狀消失 腱反射基本正腱反射基本正 常常 肌電圖肌電圖NCV增增 加加5m/s或恢或恢 復(fù)正常復(fù)正常 自覺癥狀明顯自覺癥狀明顯 減輕減輕 腱反射未完全腱反射未完全 恢復(fù)正?；謴?fù)正常 肌電圖肌電圖NCV增增 加加3-5m/s 自覺癥狀無好自覺癥狀無好 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 腱反射無改善腱反射無改善 肌電圖肌電圖NCV無無 變化變化 1313例例 1515例例 4040例例 2 2例例 93.3%93.3% 6 6例例 1414例例 1010例例 66.7%66.7% 治療有效率 顯效 有效 無效 總有效率 顯效 有效 無效 總有效率 1010例例2020例例30

41、30例例 * *P0.05P0.05 硫辛酸硫辛酸 + + 甲鈷胺甲鈷胺 甲鈷胺甲鈷胺 組別組別n n MNCV(MNCV(腓總神經(jīng)腓總神經(jīng)) )SNCV(SNCV(尺神經(jīng)尺神經(jīng)) ) 治療前治療前治療后治療后治療前治療前治療后治療后 治療組治療組 303039.239.25.65.648.648.64.74.735.735.74.34.343.643.66.86.8 對照組對照組 303038.738.74.24.244.544.56.46.434.834.83.93.939.139.15.55.5 * * 與治療前相比，*P0.05 與對照組相比，P0.05 600mgLA+100mg60

42、0mgLA+100mg川芎嗪川芎嗪 加入生理鹽水加入生理鹽水 100mg100mg川芎嗪川芎嗪 加入生理鹽水加入生理鹽水 糖尿病周圍神經(jīng)糖尿病周圍神經(jīng) 病變患者病變患者5050例例 隨機分組隨機分組 兩組靜脈滴注，兩組靜脈滴注， 每日一次，持續(xù)每日一次，持續(xù)3 3 周周 3 3周后進行周后進行TSSTSS、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等 指標(biāo)檢測指標(biāo)檢測 陸亞輝。陸亞輝。- -硫辛酸聯(lián)合川芎嗪治療硫辛酸聯(lián)合川芎嗪治療 糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察。糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察。 醫(yī)學(xué)綜述，醫(yī)學(xué)綜述，20092009，15(2):316-31715(2):316-317。 40.74%40.74%

43、44.44%44.44% 100%100% 14.81%14.81% 85.19%85.19% 21.74%21.74% 21.73%21.73% 56.52%56.52% 43.48%43.48% 治療有效率 顯效 有效 無效 總有效率 顯效 有效 無效 總有效率 硫辛酸硫辛酸 + + 川芎嗪川芎嗪 川芎嗪川芎嗪 25%25%50%50%75%75% * *P0.05P0.05 腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變 33.13.4 41.53.2 32.83.2 35.53.3 *P0.01*P0.01 *P0.05 正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變 38.24.1 49.43.

44、8 37.84.2 39.23.7 *P0.05 *P0.05 2 2型糖尿病伴型糖尿病伴DPNDPN病人病人6060例例 治療組治療組3030例病人例病人 600mg600mg硫辛酸硫辛酸 +10+10g g前列地爾前列地爾 靜脈給藥靜脈給藥2 2周，周，1 1次次 / /天天 對照組對照組3030例病人例病人 1010g g前列地爾前列地爾 同樣靜脈給藥同樣靜脈給藥2 2周，周， 1 1次次/ /天天 研究分組研究分組 * *: :黃海，祝開思等。黃海，祝開思等。一硫辛酸聯(lián)合前列腺素一硫辛酸聯(lián)合前列腺素E E。 治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變療效觀察。治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變療效觀察。 中國臨床

45、保健雜志：中國臨床保健雜志：20082008，11(1):29-3011(1):29-30 組別組別 例數(shù)例數(shù) 治療前治療前 治療后治療后 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 組組 30 30 6.36.30.30.32.72.70.20.2 對照組對照組 30 306.26.20.50.53.83.80.30.3 TSSTSS評分變化評分變化 ba b 與對照組比較，與對照組比較，P0P00505；與治療前比較，；與治療前比較，P0P00505 b a 臨床安全性評價 n2例患者靜滴前列腺素E1注射液時，注射部位 有脹痛、紅腫。其余患者未出現(xiàn)藥物嚴重不良 反應(yīng)。 硫辛酸是治療糖尿病神經(jīng)病硫辛酸是治療糖尿病神經(jīng)

46、病 變的有效藥物，可與甲鈷胺、變的有效藥物，可與甲鈷胺、 川芎嗪、前列腺素川芎嗪、前列腺素E1等藥物等藥物 聯(lián)合使用，增強療效。聯(lián)合使用，增強療效。 n氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥共同的致病機理氧化應(yīng)激：糖尿病并發(fā)癥共同的致病機理 n抗氧化治療已經(jīng)成為糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點抗氧化治療已經(jīng)成為糖尿病并發(fā)癥治療的新靶點 n硫辛酸強效抗氧化，機理明確硫辛酸強效抗氧化，機理明確 n循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示“萬能抗氧化劑萬能抗氧化劑”硫辛酸：硫辛酸： n 迅速、顯著緩解糖尿病神經(jīng)病變癥狀 n 尤其疼痛、燒灼感、針刺痛和神經(jīng)功能缺損癥狀 n 療效與安全兼顧 硫辛酸為內(nèi)源性物質(zhì) 多年的臨床實踐證明：安全、有效、不良反應(yīng)少 皮疹等皮疹等 過敏癥過敏癥 狀狀 頭脹頭脹 呼吸困呼吸困 難難 發(fā)生率低，即使發(fā)生，程度也非常輕微 對硫辛酸過敏者禁用凡可佳對硫辛酸過敏者禁用凡可佳 1 孕婦、哺乳期婦女禁用孕婦、哺乳期婦女禁用2 兒童、少年禁用兒童、少年禁用3 凡可佳凡可佳 不能與葡萄糖溶液、林格氏溶液及所有可能不能與葡萄糖溶液、林格氏溶液及所有可能 與巰基或二硫鍵起反應(yīng)的溶液配伍使用。與巰基或二硫鍵起反應(yīng)的溶液配伍使用。 由于活性成分對光敏感，在使用前和使用時應(yīng)避光保存。