抗菌藥的緒論

1、第四章 抗菌藥 Antimicrobial Agents 4.1緒論 抗菌藥(antimicrobial)指除抗生素以外的抗 菌化合物，用于治療細(xì)菌感染性疾病 抗生素(antibiotics)特指微生物來(lái)源的，對(duì) 病原微生物或腫瘤細(xì)胞有殺滅和抑制作用 的藥物 本章討論的抗菌藥指的是合成來(lái)源的對(duì)細(xì) 菌具有殺滅或抑制作用的化合物 抗真菌藥(antifugal agents)也在本章討論 抗結(jié)核藥(Turberculostatics)包括抗生素類(lèi) 和合成類(lèi)兩大類(lèi)，都放在本章討論 4.2磺胺類(lèi)藥物 Antimicrobial Sulfonamides 磺胺米柯定， sulfamidochrysoidi

2、ne, P78 上中 多馬克 磺胺， sullfanilamide, P78 上中 體內(nèi)轉(zhuǎn)化 前藥P576 4.2.1磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn) 前藥 Prodrug 前藥是有活性的化合物與某些集團(tuán)片段經(jīng)過(guò)共價(jià)結(jié)合形成 的新化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝裂解釋放原藥；或者沒(méi)有 活性的化合物在體內(nèi)經(jīng)代謝形成有活性的結(jié)構(gòu)。 前藥的兩種類(lèi)型 原本有活性，形成前藥改善藥物的性質(zhì) 原本就是沒(méi)有活性的前藥，進(jìn)入體內(nèi)代謝形成藥物 藥物設(shè)計(jì)中的前藥 降低毒性刺激性 改善吸收分布代謝排泄性質(zhì) 延長(zhǎng)半衰期 形成組織特異性 提高穩(wěn)定性 4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu) 對(duì)位取代的氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是 活性必須的 藥效團(tuán)P576 藥效團(tuán)藥

3、效團(tuán)(pharmacophore)是藥物呈現(xiàn)特定生 物活性所必須的物理化學(xué)特性及其在空間上 的分布。 Sulfadiazine, SD 磺胺嘧啶 P78 下二 Sulfamethoxazole, SMZ 磺胺甲噁唑 P79 上一（新諾明） 1.主要藥物2.基本結(jié)構(gòu) 4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu) 3.磺胺增效劑 Trimethoprim,TMP 甲氧芐啶 P79上三 TMP與SMZ合用時(shí)，后者對(duì)鏈球菌和傷寒桿菌的抑 制作用增強(qiáng)32倍 臨床使用SMZ+TMP的復(fù)方制劑，稱(chēng)為復(fù)方新諾明 國(guó)家基本藥物 4.2.2磺胺藥物的作用機(jī)制 Wood-Fields學(xué)說(shuō) 磺胺結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸(PABA)接近 P

4、ABA參與葉酸合成代謝 磺胺阻斷了葉酸的合成 二氫蝶啶 焦磷酸酯 二氫 葉酸 四氫 葉酸 二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶 PABA參與 SMZ作用位點(diǎn) TMP作用位點(diǎn) 致死合成（代謝拮抗原理）P80 代謝拮抗原理 設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物結(jié)構(gòu)相似的化 合物，干擾基本代謝物的吸收、合成、利 用 常用于化學(xué)治療藥的設(shè)計(jì) 基本代謝物：葉酸、核酸、堿基、脂質(zhì) 4.2.3 磺胺甲噁唑 理化性質(zhì) 堿性 被氧化 被水解 酸性 乙?；?1.水中不溶解，但表現(xiàn)酸堿兩 性，在鹽酸氫氧化鈉等中可溶 解 2.可水解、氧化，保存需避免 潮濕 3.體內(nèi)可乙?；?，影響溶解度 形成尿路結(jié)石 4.3 喹諾酮類(lèi)抗菌藥 Quinol

5、ones 4.3.1結(jié)構(gòu)類(lèi)型 BA X 萘啶酸類(lèi)萘啶酸類(lèi)噌啉羧酸類(lèi)噌啉羧酸類(lèi)吡啶并嘧啶類(lèi)吡啶并嘧啶類(lèi)喹啉羧酸類(lèi)喹啉羧酸類(lèi) B X-CH-N-CH-CH- 結(jié)構(gòu) 生物電子等排體P567 等電子體 A環(huán)：吡酮酸母核 生物電子等排體 bioisosterism 一組化合物的價(jià)電子數(shù)和排布相似，或者具有相 似的原子、基團(tuán)；可產(chǎn)生相似、相近或相關(guān)的生 物活性的。 用于結(jié)構(gòu)母核或取代基的替換，以?xún)?yōu)化先導(dǎo)化合 物。 生物電子等排體 bioisosterism 鹵素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3 羥基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR 脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2

6、-CH2- 羧基：-CONH,-SO2NH 芳香環(huán)：各種芳香雜環(huán) 4.3.2 喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展 萘啶酸是第一個(gè)喹諾 酮類(lèi)抗菌藥 1962年合成，第一代 喹諾酮 抗菌譜較窄，對(duì)G-中 等活性，對(duì)G+和綠膿 桿菌無(wú)作用 Nalidixic acid 萘啶酸 P70 上二 先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物 Lead compoud P551 從現(xiàn)有藥物的合成副產(chǎn)物 中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 先導(dǎo)化合物 Lead Compound 先導(dǎo)化合物對(duì)給定的靶標(biāo)要呈現(xiàn)一定的活 性、選擇性；同時(shí)符合類(lèi)藥性，具有可開(kāi) 發(fā)性 先導(dǎo)化合物因?yàn)榛钚?、安全性、藥代?dòng)力 學(xué)性質(zhì)等因素不能成為藥物 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是藥物化學(xué)的重 要任務(wù)

7、 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 磺胺類(lèi)基于篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（磺 胺米柯定） 磺胺類(lèi)從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （對(duì)氨基苯磺酰胺） 喹諾酮從藥物合成副產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化 合物 其它方法陸續(xù)介紹 4.3.2 喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展 吡哌酸，第二代喹諾 酮 對(duì)G-較強(qiáng)活性，對(duì)G+ 和綠膿桿菌弱作用 Pipemidic acid 吡哌酸 P70 中二 4.3.2 喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展 諾氟沙星，第三代 喹諾酮 6位F取代是第三代 和第四代的結(jié)構(gòu)特 征，氟喹諾酮(- floxacin) 對(duì)G-和都有G+都有 較好活性，對(duì)支原 體衣原體分支桿菌 等有活性 Norfloxacin 諾氟沙星 P70 中二 4.3.3 喹諾酮類(lèi)藥物

8、的作用機(jī)制 細(xì)菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹諾酮類(lèi)藥物的 靶標(biāo) 喹諾酮作用位點(diǎn) 4.3.4 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系 以喹啉羧酸為母核 1位以乙基或與其 體積類(lèi)似的環(huán)丙基 活性最好 3位和4位的 羧基與羰基是 活性必須基團(tuán) 5位小體積 給電子基可增強(qiáng)活性 氨基活性最好 6位F取代 過(guò)膜性質(zhì)好 5位小體積給電 子基有利于增 大4位電子密度 7位引入雜環(huán)可以 擴(kuò)大抗菌譜，哌嗪環(huán) 活性最好 8位取代基可選范圍大 與1位拼環(huán)減少毒性 活性增強(qiáng) 4.3.4 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系 喹諾酮類(lèi)藥物的毒性 酮基和羧基與 金屬粒子絡(luò)合 環(huán)丙基抑制 CYP450 吡咯烷基取代 抑制CYP450 少數(shù)藥物哌嗪基取

9、代 增加中樞滲透， 產(chǎn)生中樞毒性， 有胃腸道反應(yīng)和心臟毒性 F取代有光毒性 青少年和孕 婦、老人慎 用 4.3.4 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系 總結(jié)： 一乙基環(huán)丙基；三羧四酮；五氨基；六氟 七哌嗪八環(huán)氧 1位環(huán)氧取代活性好 5位氨基提高活性 7位哌嗪提高活性，擴(kuò)大抗 菌譜 8位F取代活性提高，但是 有光毒性 司帕沙星 Sparfloxacin, 司帕沙星， P72 三行 左 環(huán)丙沙星 Ciproflioxacin 通過(guò)對(duì)諾氟沙星結(jié)構(gòu) 改造而得到，活性?xún)?yōu) 于諾氟沙星 環(huán)丙基比乙基更垂直 于母環(huán)平面 吸收受到茶堿影響，1 位環(huán)丙基取代受影響 最大，乙基次之 酸堿兩性，金屬絡(luò)合 性 P76 中 左氧氟沙

10、星 Levofloxacin 第一個(gè)手性喹諾酮類(lèi) 藥物 MIC是右旋體的1/8倍， 消旋體的1/2 水溶性是右旋體的8倍 毒性最小的喹諾酮類(lèi) 藥物 存在抗生素后效應(yīng) (Postantibiotic Effect, PAE)氟喹諾酮的 特征 Levofloxacin 左氧氟沙星 P77 上 4.3.5 喹諾酮類(lèi)藥物的進(jìn)展 2位取代的研究 與抗生素拼合 6位不含F(xiàn)的喹諾酮 喹諾酮的環(huán)境效應(yīng) Prulifloxacin 普利沙星， 2位取代與1位成環(huán)，廣 譜抗菌 Garenoxacin，廣譜，高活性， 耐目前進(jìn)入三期臨床 4.4其它抗菌藥 噁唑烷類(lèi) 針對(duì)耐藥菌開(kāi)發(fā)的抗 菌藥，對(duì)耐甲氧西林 金葡菌(M

11、RSA)和耐萬(wàn) 古霉素腸球菌(VREF) 有效 “最后防線” Linezolid 利奈唑胺， P83 上 4.4其它抗菌藥 異喹啉類(lèi) 分子結(jié)構(gòu)可發(fā)生互變 化異構(gòu)。季銨堿形式 最穩(wěn)定，水溶性最好 在腸道分布濃度高， 治療細(xì)菌性痢疾，腸 炎Berberine 小檗堿(黃連素) P83 下 4.4其它抗菌藥 硝基咪唑類(lèi) 抗厭氧菌感染 Metronidazole 甲硝唑(牙周康) P85 中 4.5 抗結(jié)核藥 Tuberculostatics 結(jié)核桿菌：屬分支桿菌屬，通常感染肺部 死亡率第一的感染性疾病 近年來(lái)發(fā)病率反彈 多重耐藥 AIDS 4.5 抗結(jié)核藥 抗結(jié)合藥的分類(lèi) 第一代：鏈霉素，對(duì)氨基水楊

12、酸，異煙肼 第二代：利福霉素類(lèi)，乙胺丁醇 按照來(lái)源分類(lèi) 抗生素類(lèi) 合成類(lèi) 4.5.1 抗生素類(lèi)抗結(jié)核藥 主要包括氨基糖苷類(lèi)的鏈霉素和利福霉素 類(lèi)藥物 抗生素類(lèi)抗結(jié)核藥屬于抗生素，不屬于抗 菌藥 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate N-甲基葡萄糖 鏈霉糖 鏈霉胍 鏈霉雙糖胺 1.三元堿，臨床使用其硫酸 鹽；堿性中心是活性必須 的 2.鏈霉糖部分羰基容易發(fā)生 氧化還原反應(yīng)，還原耳毒 性上升，氧化失活 3.鏈霉糖部分羰基酸性條件 下可發(fā)生聚合反應(yīng)，引起 過(guò)敏 4.可水解為鏈霉雙糖胺和鏈 霉胍，弱堿性條件下鏈霉 糖可重排為麥芽酚 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate

13、氧化還原 堿性 水解 水解 堿性 堿性 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate 作用機(jī)制：與原核生物核糖體小亞基結(jié)合， 影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 毒副作用：所有氨基糖苷類(lèi)藥物的共有缺 陷顯著損害第八對(duì)腦神經(jīng)，耳毒性； 腎毒性 易產(chǎn)生耐藥性 大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)（利福霉素類(lèi)） R1R2 Rifamycins B-OCH2COOH-H Rifamycins SV -OH-H Rifampin-OH Rifamide- OCH2CON(C2H5) 2 -H Rifamidin-OH Rifampentin-OH 1 2 4 3 5 6 78 9 10 11 12 13 14 15 21 23 25

14、結(jié)構(gòu)特征： 27元大環(huán)內(nèi)酰胺 環(huán)內(nèi)存在爽鍵 馬蹬結(jié)構(gòu) 萘酚結(jié)構(gòu) 性質(zhì)： 1,4萘酚易氧化 內(nèi)酰胺水解開(kāi)環(huán) 25位酯水解活性 下降 21，23位羥基乙 酰化活性下降 3位取代改善活性 利福平 Rifampin 活性降低至 110 有抗菌活性， 酶誘導(dǎo)劑 都是 紅色的 4.5.2 合成類(lèi)抗結(jié)核藥物 Thioacetazone, 氨硫脲, P90 下一 磺胺的衍生結(jié)構(gòu)，肝毒性大 Thiosemicarbazone, 異煙醛縮氨硫脲, P90 下二 把氨基“縮進(jìn)”芳環(huán)，試圖降低毒性 Isoniazid，異煙肼（雷米封） P90 中二 合成Thiosemicarbazone的 中間體，發(fā)現(xiàn)活性很好 從合

15、成中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 4.5.2.1 異煙肼 4.5.2.1 異煙肼 ?；种U菌酶系統(tǒng) N-乙酰異煙 肼，失活 中樞毒性 作用機(jī)制 代謝 N-乙?；D(zhuǎn)移酶 水平會(huì)影響其活性 民族、個(gè)體差異 肝毒性 藥物在體內(nèi)的代謝 藥物在體內(nèi)的代謝可以分為I相代謝和II相代 謝 I相轉(zhuǎn)化引入官能團(tuán)，包括氧化、還原、水 解、羥基化 II相轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)，將藥物與葡萄糖醛酸、 硫酸、谷胱甘肽、乙?；Y(jié)合，消除活性， 排出體外 代謝過(guò)程是發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的重要 線索 4.5.2.1 異煙肼 雜環(huán)N堿性 酰肼基團(tuán)與金屬絡(luò) 合影響穩(wěn)定性 水解釋放游離肼 中樞毒性 避免接觸金屬，避光 食物影響其吸收 Isoniaz

16、id，異煙脛 P90 中二 4.5.2.1 乙胺丁醇 手性藥物，兩個(gè)手性 中心，三種旋光異構(gòu) 體 右旋體的活性是左旋 體的100倍 作用機(jī)制是干擾分支 桿菌細(xì)胞壁合成 Ethambutol 乙胺丁醇 P94 下 4.6 抗真菌藥 真菌感染（真菌病）：真菌對(duì)人類(lèi)感染導(dǎo) 致的疾病 真菌感染分為 淺表感染：外用藥、酸 深部感染：抗真菌藥 抗真菌感染的機(jī)制 影響麥角甾醇 進(jìn)而影響細(xì)胞膜通透性，造成胞內(nèi)物質(zhì)外流 抗真菌藥的分類(lèi) 直接作用與真菌膜上的麥角甾醇的多烯類(lèi)藥物 通過(guò)抑制CYP450而抑制麥角甾醇合成的唑類(lèi) 通過(guò)抑制鯊烯環(huán)氧化酶而抑制麥角甾醇合成的烯 丙胺類(lèi) 其它 羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角甾醇 唑類(lèi)抗真菌藥 Clotrimazole 克霉 唑 P98 上一 1970年代，第一個(gè) 唑類(lèi)抗真菌藥 Ketoconazole 酮康唑 P98 中二 保留Clotrimazole的鹵代苯結(jié)構(gòu)，添 加二氧戊環(huán)，肝毒性顯著，外用 副作用包括抑制睪酮的