抗菌藥的緒論

1、第四章 抗菌藥 Antimicrobial Agents 4.1緒論 抗菌藥(antimicrobial)指除抗生素以外的抗 菌化合物，用于治療細菌感染性疾病 抗生素(antibiotics)特指微生物來源的，對 病原微生物或腫瘤細胞有殺滅和抑制作用 的藥物 本章討論的抗菌藥指的是合成來源的對細 菌具有殺滅或抑制作用的化合物 抗真菌藥(antifugal agents)也在本章討論 抗結(jié)核藥(Turberculostatics)包括抗生素類 和合成類兩大類，都放在本章討論 4.2磺胺類藥物 Antimicrobial Sulfonamides 磺胺米柯定， sulfamidochrysoidi

2、ne, P78 上中 多馬克 磺胺， sullfanilamide, P78 上中 體內(nèi)轉(zhuǎn)化 前藥P576 4.2.1磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn) 前藥 Prodrug 前藥是有活性的化合物與某些集團片段經(jīng)過共價結(jié)合形成 的新化學實體，在體內(nèi)經(jīng)過代謝裂解釋放原藥；或者沒有 活性的化合物在體內(nèi)經(jīng)代謝形成有活性的結(jié)構(gòu)。 前藥的兩種類型 原本有活性，形成前藥改善藥物的性質(zhì) 原本就是沒有活性的前藥，進入體內(nèi)代謝形成藥物 藥物設計中的前藥 降低毒性刺激性 改善吸收分布代謝排泄性質(zhì) 延長半衰期 形成組織特異性 提高穩(wěn)定性 4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu) 對位取代的氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是 活性必須的 藥效團P576 藥效團藥

3、效團(pharmacophore)是藥物呈現(xiàn)特定生 物活性所必須的物理化學特性及其在空間上 的分布。 Sulfadiazine, SD 磺胺嘧啶 P78 下二 Sulfamethoxazole, SMZ 磺胺甲噁唑 P79 上一（新諾明） 1.主要藥物2.基本結(jié)構(gòu) 4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu) 3.磺胺增效劑 Trimethoprim,TMP 甲氧芐啶 P79上三 TMP與SMZ合用時，后者對鏈球菌和傷寒桿菌的抑 制作用增強32倍 臨床使用SMZ+TMP的復方制劑，稱為復方新諾明 國家基本藥物 4.2.2磺胺藥物的作用機制 Wood-Fields學說 磺胺結(jié)構(gòu)與對氨基苯甲酸(PABA)接近 P

4、ABA參與葉酸合成代謝 磺胺阻斷了葉酸的合成 二氫蝶啶 焦磷酸酯 二氫 葉酸 四氫 葉酸 二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶 PABA參與 SMZ作用位點 TMP作用位點 致死合成（代謝拮抗原理）P80 代謝拮抗原理 設計與生物體內(nèi)基本代謝物結(jié)構(gòu)相似的化 合物，干擾基本代謝物的吸收、合成、利 用 常用于化學治療藥的設計 基本代謝物：葉酸、核酸、堿基、脂質(zhì) 4.2.3 磺胺甲噁唑 理化性質(zhì) 堿性 被氧化 被水解 酸性 乙酰化 1.水中不溶解，但表現(xiàn)酸堿兩 性，在鹽酸氫氧化鈉等中可溶 解 2.可水解、氧化，保存需避免 潮濕 3.體內(nèi)可乙酰化，影響溶解度 形成尿路結(jié)石 4.3 喹諾酮類抗菌藥 Quinol

5、ones 4.3.1結(jié)構(gòu)類型 BA X 萘啶酸類萘啶酸類噌啉羧酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶類吡啶并嘧啶類喹啉羧酸類喹啉羧酸類 B X-CH-N-CH-CH- 結(jié)構(gòu) 生物電子等排體P567 等電子體 A環(huán)：吡酮酸母核 生物電子等排體 bioisosterism 一組化合物的價電子數(shù)和排布相似，或者具有相 似的原子、基團；可產(chǎn)生相似、相近或相關的生 物活性的。 用于結(jié)構(gòu)母核或取代基的替換，以優(yōu)化先導化合 物。 生物電子等排體 bioisosterism 鹵素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3 羥基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR 脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2

6、-CH2- 羧基：-CONH,-SO2NH 芳香環(huán)：各種芳香雜環(huán) 4.3.2 喹諾酮類藥物的發(fā)展 萘啶酸是第一個喹諾 酮類抗菌藥 1962年合成，第一代 喹諾酮 抗菌譜較窄，對G-中 等活性，對G+和綠膿 桿菌無作用 Nalidixic acid 萘啶酸 P70 上二 先導化合物先導化合物 Lead compoud P551 從現(xiàn)有藥物的合成副產(chǎn)物 中發(fā)現(xiàn)先導化合物 先導化合物 Lead Compound 先導化合物對給定的靶標要呈現(xiàn)一定的活 性、選擇性；同時符合類藥性，具有可開 發(fā)性 先導化合物因為活性、安全性、藥代動力 學性質(zhì)等因素不能成為藥物 先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是藥物化學的重 要任務

7、 先導化合物的發(fā)現(xiàn) 磺胺類基于篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物（磺 胺米柯定） 磺胺類從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導化合物 （對氨基苯磺酰胺） 喹諾酮從藥物合成副產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導化 合物 其它方法陸續(xù)介紹 4.3.2 喹諾酮類藥物的發(fā)展 吡哌酸，第二代喹諾 酮 對G-較強活性，對G+ 和綠膿桿菌弱作用 Pipemidic acid 吡哌酸 P70 中二 4.3.2 喹諾酮類藥物的發(fā)展 諾氟沙星，第三代 喹諾酮 6位F取代是第三代 和第四代的結(jié)構(gòu)特 征，氟喹諾酮(- floxacin) 對G-和都有G+都有 較好活性，對支原 體衣原體分支桿菌 等有活性 Norfloxacin 諾氟沙星 P70 中二 4.3.3 喹諾酮類藥物

8、的作用機制 細菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹諾酮類藥物的 靶標 喹諾酮作用位點 4.3.4 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關系 以喹啉羧酸為母核 1位以乙基或與其 體積類似的環(huán)丙基 活性最好 3位和4位的 羧基與羰基是 活性必須基團 5位小體積 給電子基可增強活性 氨基活性最好 6位F取代 過膜性質(zhì)好 5位小體積給電 子基有利于增 大4位電子密度 7位引入雜環(huán)可以 擴大抗菌譜，哌嗪環(huán) 活性最好 8位取代基可選范圍大 與1位拼環(huán)減少毒性 活性增強 4.3.4 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關系 喹諾酮類藥物的毒性 酮基和羧基與 金屬粒子絡合 環(huán)丙基抑制 CYP450 吡咯烷基取代 抑制CYP450 少數(shù)藥物哌嗪基取

9、代 增加中樞滲透， 產(chǎn)生中樞毒性， 有胃腸道反應和心臟毒性 F取代有光毒性 青少年和孕 婦、老人慎 用 4.3.4 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關系 總結(jié)： 一乙基環(huán)丙基；三羧四酮；五氨基；六氟 七哌嗪八環(huán)氧 1位環(huán)氧取代活性好 5位氨基提高活性 7位哌嗪提高活性，擴大抗 菌譜 8位F取代活性提高，但是 有光毒性 司帕沙星 Sparfloxacin, 司帕沙星， P72 三行 左 環(huán)丙沙星 Ciproflioxacin 通過對諾氟沙星結(jié)構(gòu) 改造而得到，活性優(yōu) 于諾氟沙星 環(huán)丙基比乙基更垂直 于母環(huán)平面 吸收受到茶堿影響，1 位環(huán)丙基取代受影響 最大，乙基次之 酸堿兩性，金屬絡合 性 P76 中 左氧氟沙

10、星 Levofloxacin 第一個手性喹諾酮類 藥物 MIC是右旋體的1/8倍， 消旋體的1/2 水溶性是右旋體的8倍 毒性最小的喹諾酮類 藥物 存在抗生素后效應 (Postantibiotic Effect, PAE)氟喹諾酮的 特征 Levofloxacin 左氧氟沙星 P77 上 4.3.5 喹諾酮類藥物的進展 2位取代的研究 與抗生素拼合 6位不含F(xiàn)的喹諾酮 喹諾酮的環(huán)境效應 Prulifloxacin 普利沙星， 2位取代與1位成環(huán)，廣 譜抗菌 Garenoxacin，廣譜，高活性， 耐目前進入三期臨床 4.4其它抗菌藥 噁唑烷類 針對耐藥菌開發(fā)的抗 菌藥，對耐甲氧西林 金葡菌(M

11、RSA)和耐萬 古霉素腸球菌(VREF) 有效 “最后防線” Linezolid 利奈唑胺， P83 上 4.4其它抗菌藥 異喹啉類 分子結(jié)構(gòu)可發(fā)生互變 化異構(gòu)。季銨堿形式 最穩(wěn)定，水溶性最好 在腸道分布濃度高， 治療細菌性痢疾，腸 炎Berberine 小檗堿(黃連素) P83 下 4.4其它抗菌藥 硝基咪唑類 抗厭氧菌感染 Metronidazole 甲硝唑(牙周康) P85 中 4.5 抗結(jié)核藥 Tuberculostatics 結(jié)核桿菌：屬分支桿菌屬，通常感染肺部 死亡率第一的感染性疾病 近年來發(fā)病率反彈 多重耐藥 AIDS 4.5 抗結(jié)核藥 抗結(jié)合藥的分類 第一代：鏈霉素，對氨基水楊

12、酸，異煙肼 第二代：利福霉素類，乙胺丁醇 按照來源分類 抗生素類 合成類 4.5.1 抗生素類抗結(jié)核藥 主要包括氨基糖苷類的鏈霉素和利福霉素 類藥物 抗生素類抗結(jié)核藥屬于抗生素，不屬于抗 菌藥 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate N-甲基葡萄糖 鏈霉糖 鏈霉胍 鏈霉雙糖胺 1.三元堿，臨床使用其硫酸 鹽；堿性中心是活性必須 的 2.鏈霉糖部分羰基容易發(fā)生 氧化還原反應，還原耳毒 性上升，氧化失活 3.鏈霉糖部分羰基酸性條件 下可發(fā)生聚合反應，引起 過敏 4.可水解為鏈霉雙糖胺和鏈 霉胍，弱堿性條件下鏈霉 糖可重排為麥芽酚 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate

13、氧化還原 堿性 水解 水解 堿性 堿性 硫酸鏈霉素 Streptomycin sulfate 作用機制：與原核生物核糖體小亞基結(jié)合， 影響細菌蛋白質(zhì)合成 毒副作用：所有氨基糖苷類藥物的共有缺 陷顯著損害第八對腦神經(jīng)，耳毒性； 腎毒性 易產(chǎn)生耐藥性 大環(huán)內(nèi)酰胺類（利福霉素類） R1R2 Rifamycins B-OCH2COOH-H Rifamycins SV -OH-H Rifampin-OH Rifamide- OCH2CON(C2H5) 2 -H Rifamidin-OH Rifampentin-OH 1 2 4 3 5 6 78 9 10 11 12 13 14 15 21 23 25

14、結(jié)構(gòu)特征： 27元大環(huán)內(nèi)酰胺 環(huán)內(nèi)存在爽鍵 馬蹬結(jié)構(gòu) 萘酚結(jié)構(gòu) 性質(zhì)： 1,4萘酚易氧化 內(nèi)酰胺水解開環(huán) 25位酯水解活性 下降 21，23位羥基乙 ?；钚韵陆?3位取代改善活性 利福平 Rifampin 活性降低至 110 有抗菌活性， 酶誘導劑 都是 紅色的 4.5.2 合成類抗結(jié)核藥物 Thioacetazone, 氨硫脲, P90 下一 磺胺的衍生結(jié)構(gòu)，肝毒性大 Thiosemicarbazone, 異煙醛縮氨硫脲, P90 下二 把氨基“縮進”芳環(huán)，試圖降低毒性 Isoniazid，異煙肼（雷米封） P90 中二 合成Thiosemicarbazone的 中間體，發(fā)現(xiàn)活性很好 從合

15、成中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物 4.5.2.1 異煙肼 4.5.2.1 異煙肼 ?；种U菌酶系統(tǒng) N-乙酰異煙 肼，失活 中樞毒性 作用機制 代謝 N-乙?；D(zhuǎn)移酶 水平會影響其活性 民族、個體差異 肝毒性 藥物在體內(nèi)的代謝 藥物在體內(nèi)的代謝可以分為I相代謝和II相代 謝 I相轉(zhuǎn)化引入官能團，包括氧化、還原、水 解、羥基化 II相轉(zhuǎn)化結(jié)合反應，將藥物與葡萄糖醛酸、 硫酸、谷胱甘肽、乙酰基結(jié)合，消除活性， 排出體外 代謝過程是發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物的重要 線索 4.5.2.1 異煙肼 雜環(huán)N堿性 酰肼基團與金屬絡 合影響穩(wěn)定性 水解釋放游離肼 中樞毒性 避免接觸金屬，避光 食物影響其吸收 Isoniaz

16、id，異煙脛 P90 中二 4.5.2.1 乙胺丁醇 手性藥物，兩個手性 中心，三種旋光異構(gòu) 體 右旋體的活性是左旋 體的100倍 作用機制是干擾分支 桿菌細胞壁合成 Ethambutol 乙胺丁醇 P94 下 4.6 抗真菌藥 真菌感染（真菌病）：真菌對人類感染導 致的疾病 真菌感染分為 淺表感染：外用藥、酸 深部感染：抗真菌藥 抗真菌感染的機制 影響麥角甾醇 進而影響細胞膜通透性，造成胞內(nèi)物質(zhì)外流 抗真菌藥的分類 直接作用與真菌膜上的麥角甾醇的多烯類藥物 通過抑制CYP450而抑制麥角甾醇合成的唑類 通過抑制鯊烯環(huán)氧化酶而抑制麥角甾醇合成的烯 丙胺類 其它 羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角甾醇 唑類抗真菌藥 Clotrimazole 克霉 唑 P98 上一 1970年代，第一個 唑類抗真菌藥 Ketoconazole 酮康唑 P98 中二 保留Clotrimazole的鹵代苯結(jié)構(gòu)，添 加二氧戊環(huán)，肝毒性顯著，外用 副作用包括抑制睪酮的