抗甲狀腺藥物選擇摘要

1、 2021-7-14 Page 2 2021-7-14 Page 3 卡比馬唑：卡比馬唑： 甲抗平，進(jìn)入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用甲抗平，進(jìn)入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用 甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰（默克）甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰（默克） 甲巰咪唑：甲巰咪唑： MMI MMI ， 他巴唑他巴唑 丙基硫氧嘧啶：丙基硫氧嘧啶：PTUPTU 后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物 2021-7-14 Page 4 抑制甲狀腺激素合成抑制甲狀腺激素合成 -阻斷甲阻斷甲 狀腺過氧化酶（狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲介導(dǎo)的甲 狀腺球蛋白（狀腺球蛋白（TG）上酪氨酸殘上

2、酪氨酸殘 基碘化，基碘化，抑制抑制T3T3，T4T4的合成的合成 免疫抑制作用免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn) 生自身抗體生自身抗體，使血液中的甲狀自使血液中的甲狀自 身抗體（身抗體（TSAbTSAb）水平下降水平下降 PTU大劑量使用可阻斷血液中大劑量使用可阻斷血液中 T4向向T3轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變 2021-7-14 Page 5 有效成份：甲巰咪唑有效成份：甲巰咪唑 藥物特性：藥物特性： 快速而完全的被吸收，在快速而完全的被吸收，在0.40.4至至1.21.2小時內(nèi)達(dá)到血藥高峰。小時內(nèi)達(dá)到血藥高峰。 24小時后小時后 甲狀腺過氧化物酶抑制可達(dá)到甲狀腺過氧化物酶抑制可達(dá)到 72.5% ，迅速

3、發(fā)揮效果。，迅速發(fā)揮效果。 蛋白結(jié)合率低，聚集于甲狀腺內(nèi)緩慢代謝，每日單一劑量服用藥物可蛋白結(jié)合率低，聚集于甲狀腺內(nèi)緩慢代謝，每日單一劑量服用藥物可 維持近維持近2424小時。每日一次服用，提高順應(yīng)性。小時。每日一次服用，提高順應(yīng)性。 不良反應(yīng)發(fā)生率低。不良反應(yīng)發(fā)生率低。 片劑有劃痕，便于疾病的不同時期服藥。片劑有劃痕，便于疾病的不同時期服藥。 2021-7-14 Page 6 2021-7-14 Page 7 2021-7-14 Page 8 作者作者 例數(shù)例數(shù) 劑量劑量/ /方法方法 甲功恢復(fù)正常時（周）甲功恢復(fù)正常時（周） Shiroozu 42 15mgx1 5.5Shiroozu 4

4、2 15mgx1 5.53.63.6 32 30mgx1 5.3 32 30mgx1 5.33.13.1 50 10mgx3 5.6 50 10mgx3 5.63.03.0 Mashio 29 15mgx1 6.0Mashio 29 15mgx1 6.03.83.8 25 10mgx3 6.0 25 10mgx3 6.02.82.8 2021-7-14 Page 9 賽治賽治可在甲狀腺內(nèi)蓄積可在甲狀腺內(nèi)蓄積 甲狀腺內(nèi)甲狀腺內(nèi)賽治賽治的濃度的濃度 顯著高于同時測定血漿中的濃度顯著高于同時測定血漿中的濃度 甲狀腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用甲狀腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用賽治賽治的劑量有關(guān)的劑量有關(guān) 與

5、投藥間期或最后一次服藥時間無關(guān)與投藥間期或最后一次服藥時間無關(guān) 臨床研究顯示臨床研究顯示 賽治賽治15mg 1/15mg 1/日日 30 30mg 1/mg 1/日日 10 10mg 3/mg 3/日日 療效均佳療效均佳 作用相似作用相似 多數(shù)病人多數(shù)病人1515mg 1/mg 1/日即可日即可 2021-7-14 Page 10 2021-7-14 Page 11 賽治賽治 PTU 半衰期半衰期 3-6小時小時 1小時小時 24小時后甲狀腺過氧化物酶抑制小時后甲狀腺過氧化物酶抑制 72.5% 28.6% 治療劑量治療劑量 初期初期 1520(3)mg 150300mg 維持期維持期 2.51

6、0mg 50200mg 服藥次數(shù)服藥次數(shù) 初期初期 1 24 維持期維持期 1 2 甲狀腺功能達(dá)正常所需時間甲狀腺功能達(dá)正常所需時間（均值均值 標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差） 6.7 4.6w 16.08 13.7w 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 低低 高高 通過胎盤及進(jìn)入乳汁通過胎盤及進(jìn)入乳汁 少許少許 更少更少 T4向向T3轉(zhuǎn)化的抑制轉(zhuǎn)化的抑制 無無 有有 不良反應(yīng)是否劑量依賴不良反應(yīng)是否劑量依賴 是是 否否 2021-7-14 Page 12 治療時間治療時間( (周周) ) 甲功正常病人的百分?jǐn)?shù)甲功正常病人的百分?jǐn)?shù)( () ) 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 100 100mgmg，每日每日3 3次次( (

7、n=17)n=17) 0 5 10 15 20 25 50 100 80 60 40 20 0 甲巰咪唑甲巰咪唑 10mg ，每日每日3次次(n=66) 2021-7-14 Page 13 抗甲狀腺藥物的嚴(yán)重副作用抗甲狀腺藥物的嚴(yán)重副作用 定義：粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于定義：粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于0.5*109/L，多發(fā)生在治療三個月內(nèi)，也有較長時間發(fā)生的病多發(fā)生在治療三個月內(nèi)，也有較長時間發(fā)生的病 例。例。 1974文獻(xiàn)綜述報告發(fā)生率：文獻(xiàn)綜述報告發(fā)生率： PTU:0.44%1.9% MMI:0.12%2% 最近大規(guī)模的系列研究中：最近大規(guī)模的系列研究中： 服用服用PTU；12/2190（0.55%）

8、MMI: 43/13208 (0.31%) 發(fā)病機(jī)理：傾向于免疫反應(yīng)，可能存在遺傳易感性發(fā)病機(jī)理：傾向于免疫反應(yīng)，可能存在遺傳易感性 監(jiān)測：血細(xì)胞計(jì)數(shù)，感染癥狀監(jiān)測：血細(xì)胞計(jì)數(shù)，感染癥狀 治療：停藥，粒細(xì)胞克隆刺激因子（治療：停藥，粒細(xì)胞克隆刺激因子（G-CSF），），廣譜抗生素，皮質(zhì)激素等廣譜抗生素，皮質(zhì)激素等。 2021-7-14 Page 14 血管炎和狼瘡樣綜合征血管炎和狼瘡樣綜合征 絕大部分是接觸絕大部分是接觸PTU之后，幾例藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡均是使用之后，幾例藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡均是使用PTU引起的。引起的。 抗中性粒細(xì)胞自身抗體陽性（抗中性粒細(xì)胞自身抗體陽性（ANCA） 表現(xiàn)：

9、發(fā)熱、紫癜、淋巴結(jié)腫大、脾大和粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重的表現(xiàn)：發(fā)熱、紫癜、淋巴結(jié)腫大、脾大和粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重的 為肺腎血管綜合征為肺腎血管綜合征 最近最近Gunton綜述了綜述了27例抗甲狀腺藥物引起的例抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關(guān)的血管炎：相關(guān)的血管炎： PTU：24例例 甲亢平：甲亢平：2例例 他巴唑：他巴唑：1例例 體外實(shí)驗(yàn)中：體外實(shí)驗(yàn)中：PTU可和骨髓過氧化物酶結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)可和骨髓過氧化物酶結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)。 2021-7-14 Page 15 藥物選擇藥物選擇 賽治治療的優(yōu)點(diǎn)賽治治療的優(yōu)點(diǎn): : 抑制過氧化物酶的效力強(qiáng)于抑制過氧化物酶的效力強(qiáng)于PTUPTU （與與 PTUPTU劑量

10、作用比劑量作用比1010：1 1） 每日每日1-21-2次給藥次給藥 依從性好依從性好 適合維持治療適合維持治療 低劑量低劑量 副作用少副作用少 較安全較安全 常規(guī)情況下首選常規(guī)情況下首選 2021-7-14 Page 16 藥物選擇藥物選擇 PTU PTU治療的優(yōu)點(diǎn)：治療的優(yōu)點(diǎn)： 較少通過胎盤及乳汁較少通過胎盤及乳汁 妊娠及哺乳首選？妊娠及哺乳首選？ 較大劑量可抑制外周較大劑量可抑制外周T4T4轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)T3 T3 重癥甲亢和甲亢危象時首選重癥甲亢和甲亢危象時首選 常需常需400-600400-600mg/mg/日日 多次給藥多次給藥 可使可使T3T3降低降低101020%20% 但不良反應(yīng)的風(fēng)險

11、增大但不良反應(yīng)的風(fēng)險增大 2021-7-14 Page 17 目的：目的： 明顯降低甲亢復(fù)發(fā)率明顯降低甲亢復(fù)發(fā)率 緩解甲亢患者的突眼癥狀緩解甲亢患者的突眼癥狀 預(yù)防甲功正常后抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺腫大。預(yù)防甲功正常后抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺腫大。 預(yù)防抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺功能低下預(yù)防抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺功能低下 用法：維持期：賽治用法：維持期：賽治7.510mg/日日 優(yōu)甲樂優(yōu)甲樂50ug/日日 禁忌癥：妊娠合并甲亢患者，因?yàn)楹嫌脙?yōu)甲樂勢必增加塞治的禁忌癥：妊娠合并甲亢患者，因?yàn)楹嫌脙?yōu)甲樂勢必增加塞治的 用量，增加胎兒甲減的風(fēng)險。用量，增加胎兒甲減的風(fēng)險。 2021-7-14 Pag

12、e 18 賽治賽治5mg薄膜衣片薄膜衣片 崩解時間：不超過崩解時間：不超過20分鐘分鐘 化學(xué)純度：含有單種未知分解物不得高于化學(xué)純度：含有單種未知分解物不得高于 相應(yīng)活性成分的相應(yīng)活性成分的0.5%。未知分解產(chǎn)物的。未知分解產(chǎn)物的 總量不得高于相應(yīng)活性成分的總量不得高于相應(yīng)活性成分的1%. 溶出度：溶出度：30分鐘內(nèi)溶出不少分鐘內(nèi)溶出不少 于于80%。 水分含量：不超過水分含量：不超過5% 國產(chǎn)他巴唑國產(chǎn)他巴唑 1小時以內(nèi)小時以內(nèi) 無規(guī)定無規(guī)定 無規(guī)定無規(guī)定 無規(guī)定無規(guī)定 2021-7-14 Page 19 含量均勻度優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明片間均勻度良好。（含量均勻度優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明片間均勻度良

13、好。（3.05.8相對相對3.511.8) 批間含量優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明批間差異小。批間含量優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明批間差異小。(賽治賽治: :是標(biāo)示量的是標(biāo)示量的 99.5%,同類產(chǎn)品同類產(chǎn)品 是標(biāo)示量的是標(biāo)示量的92.2%），對于長期使用獲得穩(wěn)定療效極為重要。），對于長期使用獲得穩(wěn)定療效極為重要。 在不同的溫濕度條件下，賽治的各種藥學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定，而同類產(chǎn)品均產(chǎn)在不同的溫濕度條件下，賽治的各種藥學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定，而同類產(chǎn)品均產(chǎn) 生一定變化。（尤其是產(chǎn)品的吸濕性存在明顯差異，賽治為生一定變化。（尤其是產(chǎn)品的吸濕性存在明顯差異，賽治為0.8%，同類產(chǎn)品為，同類產(chǎn)品為 8.6%,） 在溶出度及崩解率方面存

14、在明顯差異。在溶出度及崩解率方面存在明顯差異。 以上幾個方面表明默克公司的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，含量及批間差異小，賽治的以上幾個方面表明默克公司的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，含量及批間差異小，賽治的 質(zhì)量優(yōu)于同類產(chǎn)品。質(zhì)量優(yōu)于同類產(chǎn)品。 2021-7-14 Page 20 除主要活性成分甲巰咪唑外，降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的含量也是影響療效除主要活性成分甲巰咪唑外，降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的含量也是影響療效 和安全性的重要因素和安全性的重要因素 片劑的溶出度直接影響到其生物利用度，如果溶出度無規(guī)律可循，片劑的溶出度直接影響到其生物利用度，如果溶出度無規(guī)律可循， 就可能造成血藥濃度或高或低，進(jìn)而影響療效和安全性就可能造成血藥濃度或高或低，進(jìn)而影響療效和安全性 含量均勻度及不同環(huán)境下藥學(xué)參數(shù)的穩(wěn)定性決定了療效的穩(wěn)定性含量均勻度及不同環(huán)境下藥學(xué)參數(shù)的穩(wěn)定性決定了療效的