造血干細(xì)胞移植治療實(shí)體瘤

1、胚胎 受精卵 胚胎干細(xì)胞 原血干細(xì)胞 骨髓間質(zhì)干細(xì)胞 造血干細(xì)胞 髓系干細(xì)胞淋巴系干細(xì)胞 血管干細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 其他組織干細(xì)胞 間質(zhì)組織、 （骨，軟骨， 肌，腱， 脂肪， 基質(zhì)， 成纖維細(xì)胞 等） v高度的自我更新能力（不對(duì)稱(chēng)分裂） v進(jìn)一步分化為各系祖細(xì)胞的能力 v絕大多數(shù)可長(zhǎng)期維持在非增殖狀態(tài) v造血干細(xì)胞是一個(gè)不同年齡的細(xì)胞群體 v以前認(rèn)為：CD34+，Thy-1+，c-Kit+，Lin-， HLA-DR-，CD38-， CD45RO+，CD15- CD77-; Rhodamine123dull，Holow ， 4-HC resistant； 5-FU resistant v有研究表

2、明在CD34之前有更原始的細(xì)胞 為CD34;最近提出AC133是干細(xì)胞的一個(gè) 新標(biāo)志 v目前用于臨床干細(xì)胞移植的細(xì)胞主要是用 不同方法分離得到的CD34細(xì)胞，這是一 個(gè)混合群體 BM-MNC CD34+ CD34+CD38- CD34+ 1:50 CD34+CD38- 1:2500 HSC 1:10000 v造血干細(xì)胞移植可達(dá)到兩個(gè)目的：造血 重建和免疫重建 v干細(xì)胞可用來(lái)維持長(zhǎng)期造血 v祖細(xì)胞可在短期重建造血，使病人安全 渡過(guò)一時(shí)的全血細(xì)胞減少及免疫衰竭的 危險(xiǎn)期 v骨髓移植：同基因骨髓移植 異基因骨髓移植 自體骨髓移植 v外周血干細(xì)胞移植 自體外周血干細(xì)胞移植 異體外周血干細(xì)胞移植 臍帶血

3、干細(xì)胞移植 CD34+細(xì)胞移植 High dose chemotherapy High dose radiotherapy Bone marrow transplant With/without T-cell depletion Support care Prevention /therapy Of GVHD Stem cell (BM/PBMC) collection Purge ,storage Transfusion High dose chemotherapy +/- High dose radiotherapy Support care v供體無(wú)需麻醉，無(wú)需多部位骨髓穿刺， 干細(xì)胞收

4、集比較方便 vPBSCT后受體造血功能重建快，免疫功 能恢復(fù)早，感染，出血等并發(fā)癥少且輕， 減少了抗生素和成分血的應(yīng)用，降低了 移植相關(guān)病死率 v從外周血管采集，因而對(duì)骨髓有侵潤(rùn)、 纖維化、或接受放射不能采骨髓的供體 可實(shí)施 v化療結(jié)合細(xì)胞生長(zhǎng)因子可獲足量移植細(xì) 胞,一般要求CFUGM或CD34細(xì)胞分 別在2105Kg或2106Kg v外周血中腫瘤細(xì)胞混入較少，移植后復(fù) 發(fā)率可能低于自體骨髓移植 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100 91年91年96年96年 allo-PBSCTallo-PBSCT APBSCTAPBS

5、CT 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 90年90年94年94年96年96年 APBSCTAPBSCT AMTAMT v雖然近年來(lái)對(duì)實(shí)體瘤的治療效果 有所提高，但常規(guī)治療中腫瘤細(xì) 胞的耐藥問(wèn)題十分突出，極大地 影響了實(shí)體瘤患者的生存狀況； 強(qiáng)烈化療結(jié)合干細(xì)胞移植在這些 腫瘤的治療中是一種有前途的方 法 v動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物劑量和腫瘤細(xì)胞 殺傷之間具有線性關(guān)系，藥物劑量 增加1倍，腫瘤細(xì)胞的死亡率增加1 個(gè)對(duì)數(shù)級(jí) v實(shí)驗(yàn)證明腫瘤細(xì)胞的殺滅可能比腫 瘤縮小的程度更重要 v實(shí)驗(yàn)證明烷化劑的劑量與腫瘤細(xì)胞 死亡數(shù)明顯正相關(guān)，高劑量的烷化 劑

6、可克服腫瘤細(xì)胞耐藥性 v臨床及實(shí)驗(yàn)均證明SCT可克服骨髓 抑制保證病人安全。由此可見(jiàn)SCT并 非直接治療目的，而是對(duì)強(qiáng)烈化療 的支持治療 v理論，實(shí)驗(yàn)，臨床資料提示實(shí)體瘤病人 應(yīng)當(dāng)在初治過(guò)程中獲得理想的治療反應(yīng)， 即盡量達(dá)臨床完全緩解，否則很難獲得 長(zhǎng)期生存，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可很快產(chǎn)生耐 藥性 v經(jīng)驗(yàn)的積累使得干細(xì)胞移植的安全性普 遍被臨床接受，移植相關(guān)死亡率可控制 在20以下。 388388 215215 142142 7070 3131 2727 0 0 5050 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400 A AB BC CD DE EF

7、 F A 淋巴瘤 B 乳腺癌 C MM D 生殖細(xì)胞瘤 E 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 F 肺癌 臨 床 試 驗(yàn) 數(shù) 量 1818 1010 9 99 9 6 6 4 4 2 22 22 2 1 1 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 A AB BC CD DE EF FG GH HI IJ J A 骨肉瘤骨肉瘤B 腦瘤腦瘤C 橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤 RA D 類(lèi)風(fēng)關(guān)類(lèi)風(fēng)關(guān)E 多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化 F 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 G 腎癌腎癌 H 惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 I 卵巢癌卵巢癌 J 胃癌胃癌 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn) 數(shù) 量 v全世界每年有12

8、0萬(wàn)婦女患病，50萬(wàn)婦女 死亡；在我國(guó)居女性惡性腫瘤第二位， 僅次于肺癌 v乳腺癌需手術(shù)、化療、放療、激素等綜 合治療，其療效同部位，病期，淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移情況等因素有關(guān)，最重要的是腋下 淋巴結(jié)是否受累及受累多少 淋巴結(jié)受累 個(gè)數(shù) 0 1341010 單用手術(shù) 10年復(fù)發(fā)率27.966.5 83.6 1年內(nèi) 均復(fù)發(fā) 化療輔助 10年復(fù)發(fā)率 40 65 90 v轉(zhuǎn)移性乳腺癌手術(shù)及常規(guī)化療輔 助不能減低死亡 v一些局部癌灶早期即有微小轉(zhuǎn)移 v均需要根治性化療 v對(duì)常規(guī)化療敏感的患者移植效果 好，Williams等報(bào)道9例有多個(gè)淋 巴結(jié)腫大的患者1860歲，MCT 預(yù)處理，所有病人均恢復(fù)造血， 3年后無(wú)

9、病生存率88 v可提高對(duì)轉(zhuǎn)移性或難治性局灶性 乳腺癌的療效:有研究采用大劑 量化療加自體干細(xì)胞移植治療轉(zhuǎn) 移性乳腺癌3年無(wú)病生存率72 而對(duì)照組為35 ；對(duì)局部難治性 乳腺癌常規(guī)化療后HDC AHSCT后2.5年無(wú)病生存率72， 對(duì)照組3852 v對(duì)解救化療敏感的晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者 v對(duì)新輔助誘導(dǎo)化療敏感的不能手術(shù)的局 部或炎性乳癌患者 v伴有高危預(yù)后因素（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 10個(gè)）的手術(shù)后輔助化療患者 v對(duì)復(fù)發(fā)耐藥者AHSCT后長(zhǎng)期存活者不足 1，選擇此類(lèi)患者時(shí)要謹(jǐn)慎 v造血干細(xì)胞移植關(guān)鍵仍是預(yù)處理，高效 低毒的方案亟待開(kāi)發(fā) v乳腺癌骨髓侵犯率較高，HSC腫瘤污染 是復(fù)發(fā)的根源，需積極尋求理想的

10、凈化 方案 v如何使移植后機(jī)體免疫功能盡快恢復(fù)或 進(jìn)行有效的過(guò)繼免疫治療以消滅體內(nèi)腫 瘤細(xì)胞 v小細(xì)胞是肺癌中發(fā)展最迅猛的一種，占 肺癌的2030，具有獨(dú)特組織學(xué)生 物學(xué)特性，惡性度高，易出現(xiàn)早期血性 轉(zhuǎn)移，對(duì)放化療高度敏感，臨床分為局 限性和廣泛性。 v常規(guī)化療幾乎沒(méi)有患者能治愈，大劑量 化療AHSCT曾用于復(fù)發(fā)或難治病人的 誘導(dǎo)及緩解后強(qiáng)化治療，結(jié)果僅能提高 有效率，不能提高總體生存率。 vFetscher 等用VIPEC(Vp16,異環(huán)磷酰胺， 順鉑）治療100例小細(xì)胞肺癌，其中31例 化療后行APBSCT.結(jié)果如下： 有效率 （） 完全緩解率 （） 部分緩解 率（） 2年生存 率（）

11、局限性81334853 廣泛性7718589 vBragger報(bào)道13例緩解的局限性患者予Vp- 16,CBP,E-ADM,IFOAPBSCT+胸部放 療結(jié)果：中位隨訪14個(gè)月，11例存活，9 例持續(xù)完全緩解。 vAPBSCT能提高局限性小細(xì)胞肺癌 的緩解率和生存率 v但對(duì)廣泛期患者生存率提高幫助不 大 v睪丸腫瘤是常見(jiàn)男性生殖系腫瘤，占全 身惡性腫瘤的1，睪丸精原細(xì)胞瘤對(duì)放 化療敏感，晚期精原細(xì)胞瘤常規(guī)化療仍 可獲滿(mǎn)意效果，完全緩解率5680， 但一旦復(fù)發(fā)或未達(dá)完全緩解則預(yù)后不佳， 復(fù)發(fā)者常規(guī)化療完全緩解2030， 難治性患者2年生存率很低。 vNichols等用HDCAHSCT治療 257

12、例，發(fā)現(xiàn)可使1020難 治性睪丸瘤患者長(zhǎng)期無(wú)病生存。 Dtzer等用HDC(卡鉑，Vp- 16,CTX）AHSCT治療58例， 40完全緩解，21已無(wú)病存活 28月，效果明顯優(yōu)于常規(guī)化療。 v美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院將ABMT作為 一線治療方案的一部分，常規(guī)治 療組完全緩解率46，ABMT組 56，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但中位緩 解期有差異：前者為11.5月，后 者為54月。證明預(yù)后不良患者首 程治療時(shí)應(yīng)實(shí)施ASCT。 與與 v自身免疫性疾病是由于免疫細(xì)胞 自我識(shí)別能力缺陷，自身免疫反 應(yīng)經(jīng)體液或細(xì)胞免疫誘發(fā)，損害 全身或特異器官的一組疾病 v1969年，Denman報(bào)道患有AID的NIB小 鼠骨髓細(xì)胞或脾細(xì)

13、胞移植給經(jīng)ATG處理 的BALBC小鼠可使后者產(chǎn)生AID v1974年Morton和Siegel將NIB小鼠全部骨 髓移植經(jīng)照射的BALBC或DBA小鼠成 功移植了AID。 v以上提示HSC在AID的發(fā)病中有重要作用 v1978年，1980年分別有研究顯示去T細(xì) 胞仍可成功移植AID，受體小鼠發(fā)生 AID是供者BMC作用而同受者體內(nèi)微環(huán) 境無(wú)關(guān)。1985年Kehara根據(jù)大量小鼠移 植資料證實(shí)，唯有同種異基因而非同基 因或自體能根治AID，且建立的狼瘡腎 炎的腎小球損害在移植正常BMC后幾 乎完全正常 v至此，移植治療AID得到關(guān)注。 vSnowden對(duì)3例同時(shí)伴有治療相關(guān)性AA的 RA及1例

14、同時(shí)伴有牛皮癬的CML患者進(jìn) 行了allo-SCT治療，進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié) 果如下： 2例RA病人移植后持續(xù)RA緩解，BMT后 分別11年，13年無(wú)進(jìn)展性疾病 1例RA病人BMT后2年后復(fù)發(fā)，隨后減輕， 以后11年中未治療而維持完全緩解 1例牛皮癬病人BMT后CML持續(xù)完全緩解 但無(wú)GVHD，12個(gè)月后牛皮癬復(fù)發(fā)，且 BMT后45年病變持續(xù)活動(dòng)。 以上4例病人移植后均為供者血型造血重 建 v如果其發(fā)病是由于HSC，則干細(xì)胞移植 提供正常的HSC是得以治愈 v如果原發(fā)缺陷僅限于對(duì)獲得性抗原（如 病毒）或自身抗原的免疫反應(yīng)性則干細(xì) 胞移植可能因重建新的免疫系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn) 免疫耐受 種類(lèi)種類(lèi) 例數(shù)例數(shù)(

15、總總75 例病人例病人) 移植類(lèi)型移植類(lèi)型臨床轉(zhuǎn)歸臨床轉(zhuǎn)歸 神經(jīng)神經(jīng) 系統(tǒng)系統(tǒng) 疾病疾病 多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化30Auto28例存活例存活 肌萎縮側(cè)索硬化肌萎縮側(cè)索硬化1Auto死亡死亡 風(fēng)風(fēng) 濕濕 性性 疾疾 病病 系統(tǒng)性硬化系統(tǒng)性硬化14Auto13例存活例存活 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎11Auto11例存活例存活 Still 病病4Auto4例存活例存活 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡4Auto4例存活例存活 種類(lèi)種類(lèi) 例數(shù)例數(shù)移植類(lèi)型移植類(lèi)型臨床轉(zhuǎn)歸臨床轉(zhuǎn)歸 血管血管 炎或炎或 微血微血 管病管病 冷球蛋白血癥冷球蛋白血癥3Auto3存活存活 Wegener肉芽腫肉芽腫1Allo存活

16、存活 自自 免免 性性 血血 細(xì)細(xì) 胞胞 減減 少少 ITP2Auto/ Allo1例存活例存活 Evans綜合征綜合征2Auto1例存活例存活 自免溶貧自免溶貧1Auto1例存活例存活 純紅再障純紅再障2Auto/ Allo2例存活例存活 v最新的研究表明，組織特異性干細(xì)胞同 樣具有分化成其他細(xì)胞或組織的潛能， 這為干細(xì)胞的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了更廣泛的空間。 v干細(xì)胞具有自我更新能力（Self- renewing），能夠產(chǎn)生高度分化的功能細(xì) 胞。干細(xì)胞按照生存階段分為胚胎干細(xì) 胞和成體干細(xì)胞 。 v干細(xì)胞有以下特點(diǎn)： v（1）干細(xì)胞本身不是處于分化途徑的終 端。 v（2）干細(xì)胞能無(wú)限的增殖分裂。 v（

17、3）干細(xì)胞可連續(xù)分裂幾代，也可在較長(zhǎng)時(shí) 間內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)。 v（4）干細(xì)胞通過(guò)兩種方式生長(zhǎng) ，一種是對(duì)稱(chēng) 分裂形成兩個(gè)相同的干細(xì)胞，另一種是非 對(duì)稱(chēng)分裂由于細(xì)胞質(zhì)中的調(diào)節(jié)分化蛋白不 均勻地分配，使得一個(gè)子細(xì)胞不可逆的走向分 化的終端成為功能專(zhuān)一的分化細(xì)胞；另一個(gè)保 持親代的特征，仍作為干細(xì)胞保留下來(lái)。分化 細(xì)胞的數(shù)目受分化前干細(xì)胞的數(shù)目和分裂次數(shù) 控制?？梢哉f(shuō)，干細(xì)胞是具多潛能和自我更新 特點(diǎn)的增殖速度較緩慢的細(xì)胞。 胚胎 受精卵 胚胎干細(xì)胞 原血干細(xì)胞 骨髓間質(zhì)干細(xì)胞 造血干細(xì)胞 髓系干細(xì)胞淋巴系干細(xì)胞 血管干細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 其他組織干細(xì)胞 間質(zhì)組織、 （骨，軟骨， 肌，腱， 脂肪， 基

18、質(zhì)， 成纖維細(xì)胞 等） v供體無(wú)需麻醉，無(wú)需多部位骨髓穿刺， 干細(xì)胞收集比較方便 vPBSCT后受體造血功能重建快，免疫功 能恢復(fù)早，感染，出血等并發(fā)癥少且輕， 減少了抗生素和成分血的應(yīng)用，降低了 移植相關(guān)病死率 v造血干細(xì)胞移植關(guān)鍵仍是預(yù)處理，高效 低毒的方案亟待開(kāi)發(fā) v乳腺癌骨髓侵犯率較高，HSC腫瘤污染 是復(fù)發(fā)的根源，需積極尋求理想的凈化 方案 v如何使移植后機(jī)體免疫功能盡快恢復(fù)或 進(jìn)行有效的過(guò)繼免疫治療以消滅體內(nèi)腫 瘤細(xì)胞 v睪丸腫瘤是常見(jiàn)男性生殖系腫瘤，占全 身惡性腫瘤的1，睪丸精原細(xì)胞瘤對(duì)放 化療敏感，晚期精原細(xì)胞瘤常規(guī)化療仍 可獲滿(mǎn)意效果，完全緩解率5680， 但一旦復(fù)發(fā)或未達(dá)完全緩解則預(yù)后不佳， 復(fù)發(fā)者常規(guī)化療完全緩解2030， 難治性患者2年生存率很低。 v1969年，Denman報(bào)道患有AID的NIB小 鼠骨髓細(xì)胞或脾細(xì)胞移植給經(jīng)ATG處理 的BALBC小鼠可使后者產(chǎn)生AID v1974年Morton和Siegel將NIB小鼠全部骨 髓移植經(jīng)照射的BALBC或DBA小鼠成 功移植了AID。 v以上提示HSC在AID的發(fā)病中有重要作用 v最新的研究表明，組織特異性干細(xì)胞同 樣具有分化成其他細(xì)胞或組織的潛能， 這為干細(xì)胞的