醫(yī)學(xué)交流課件：急性冠脈綜合征依諾肝素的應(yīng)用

1、 2 背景簡介背景簡介 我國目前ACS抗凝治療仍以LMWH為主： UFH和LMWH是目前主要的抗凝治療用藥，而其中接受 LMWH治療的比例50%1； 依諾肝素是在ACS領(lǐng)域被研究得最為充分的LMWH； 目前臨床中的普遍問題是LMWH使用不規(guī)范：包含使用 劑量、PCI圍手術(shù)期術(shù)前術(shù)中的銜接、根據(jù)腎功能年齡 調(diào)整劑量等。 1. 中國急性冠狀動脈綜合征多中心臨床研究協(xié)作組中國多省市急性冠狀動脈綜合征住院患者治療現(xiàn)狀與指南差距分析中華心血管病雜志, 2005. 33: 789-792 3 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 胸痛患者的治療策略 有PCI能力醫(yī)院的胸痛診療策略 無PCI能力醫(yī)院的胸痛診療策略 胸痛診療策略

2、中的ACS患者抗凝規(guī)范 ACS患者抗凝治療的注意事項 4 有有PCI能力醫(yī)院的胸痛診療策略能力醫(yī)院的胸痛診療策略 胸痛患者 10分鐘內(nèi)實(shí)施ECG STEMINSTEMI / UA非心源性胸痛非心源性胸痛 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷、依諾肝素 風(fēng)險分層風(fēng)險分層 溶栓禁忌癥 溶栓治療溶栓治療 考慮考慮 PCI 評估溶栓成功評估溶栓成功 D2B90mins 直接直接PCI 簡化簡化TIMI 評分評分 Age65 歲 ST段偏差0.5mm 肌鈣蛋白I升高 冠脈狹窄50% 低危低危中危中危高危高危 保守治療保守治療在在24-36h 內(nèi)內(nèi)PCI America

3、n Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606 急性ST段抬高心肌梗死臨床路徑釋義 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南. 中華心血管病雜志.2015:43(5):380-393 3-24h內(nèi)行冠脈造影內(nèi)行冠脈造影 和血運(yùn)重建治療和血運(yùn)重建治療 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷，依諾肝素 PCI需延遲需延遲 （D2B90mins） 是是否否 盡早實(shí)施挽救性盡早實(shí)施挽救性PCI 5 無無PCI能力醫(yī)院的胸痛診療策略能力醫(yī)院的胸痛診療策略 胸痛患者 10分鐘內(nèi)實(shí)施分鐘內(nèi)實(shí)施 EC

4、G STEMINSTEMI / UA非心源性胸痛非心源性胸痛 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷、依諾肝素 風(fēng)險分層風(fēng)險分層 簡化簡化TIMI 評分評分 Age65 歲 ST段偏差0.5mm 肌鈣蛋白I升高 冠脈狹窄50% 低危低危中危中危高危高危 保守治療保守治療在在24-36h 內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷，依諾肝素 評估評估120min內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI醫(yī)院醫(yī)院 轉(zhuǎn)運(yùn)至轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI醫(yī)院醫(yī)院 是是否否 溶栓治療溶栓治療 American Journal of Emergency

5、 Medicine (2009) 27, 595606 急性ST段抬高心肌梗死臨床路徑釋義 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南. 中華心血管病雜志.2015:43(5):380-393 轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)： 3-24h內(nèi)行冠脈造影內(nèi)行冠脈造影 和血運(yùn)重建治療和血運(yùn)重建治療 是是否否 盡早轉(zhuǎn)運(yùn)盡早轉(zhuǎn)運(yùn) 實(shí)施挽救性實(shí)施挽救性PCI 評估溶栓成功評估溶栓成功 6 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 胸痛患者的治療策略 胸痛診療策略中的ACS患者抗凝規(guī)范 有PCI能力醫(yī)院（STEMI直接PCI、溶栓后PCI 、NSTEMI患者 PCI） 無PCI能力醫(yī)院（STEMI溶栓、NSTEMI/UA保守治療

6、） 轉(zhuǎn)運(yùn)患者的無縫銜接 ACS患者抗凝治療的注意事項 7 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278 2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南：心肌血運(yùn)重建指南： STEMI直接直接PCI抗凝的推薦抗凝的推薦 IIa,B類推薦 8 2013 ACCF/AHA STEMI指南指南 溶栓后溶栓后PCI抗凝的推薦抗凝的推薦 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction I,B類推薦 9 IIa,B類推薦 對于術(shù)前已使用過依

7、諾肝素輔助抗凝的患者，術(shù)中可繼續(xù)使用 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278 2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南：心肌血運(yùn)重建指南： NSTE-ACS患者患者PCI抗抗凝的推薦凝的推薦 10 有有PCI能力醫(yī)院的依諾肝素給藥方案能力醫(yī)院的依諾肝素給藥方案 American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606 急性ST段抬高心肌梗死臨床路徑釋義 直接直接PCI： u0.5mg/kg IV. 依諾肝素用于依諾肝素用于NSETMI患者患者PCI的給藥方案：的給藥方案：

8、 u術(shù)前至少接受過至少至少2次次治療劑量（1mg/kg）且距 離依諾肝素最后一次使用時間在8h內(nèi)內(nèi)：無須再次給藥無須再次給藥； u術(shù)前不足不足2次次治療劑量，或或距離依諾肝素最后一次使 用時間8-12 h：追加追加0.3 mg/kg IV. 距離依諾肝素最后一次使用時間超過12h，或未接受 過抗凝治療：0.5 mg/kg IV. 胸痛患者 10分鐘內(nèi)實(shí)施ECG STEMINSTEMI / UA非心源性胸痛非心源性胸痛 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷、依諾肝素 風(fēng)險分層風(fēng)險分層 溶栓禁忌癥 溶栓治療溶栓治療 考慮考慮 PCI 評估溶栓成功評估溶栓成功 D

9、2B90mins 直接直接PCI 簡化簡化TIMI 評分評分 Age65 歲 ST段偏差0.5mm 肌鈣蛋白I升高 冠脈狹窄50% 低危低危中危中危高危高危 保守治療保守治療在在24-36h 內(nèi)內(nèi)PCI 3-24h內(nèi)行冠脈造影內(nèi)行冠脈造影 和血運(yùn)重建治療和血運(yùn)重建治療 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷，依諾肝素 PCI需延遲需延遲 （D2B90mins） 是是否否 盡早實(shí)施挽救性盡早實(shí)施挽救性PCI 11 0.8 0.8 Br J Clin Pharmacol(2005) 60:4 364-373 一項群體藥代動力學(xué)研究：546名接受擇期PCI治療的患者

10、術(shù)前一次給予0.5mg/kg 依諾肝素靜脈注射后立 刻檢測抗Xa因子活性。結(jié)論：對擇期PCI患者，術(shù)前單次予依諾肝素0.5mg/kg可迅速達(dá)到有效抗凝效果， 對手術(shù)過程較長的患者，在手術(shù)90-120min時可追加給予半劑量（0.25mg/kg）iv以維持抗凝效果 靜脈單次注射0.5mg/kg依諾肝素抗Xa 因子（第5，50和第95百分位）藥效 學(xué)曲線 靜脈一次注射0.5mg/kg依諾肝素，2h后追加半劑 量（0.25mg/kg）iv.抗Xa因子（第5，50和第95 百分位）藥效學(xué)曲線 12 2. 依諾肝素依諾肝素30mg IV繼而繼而1mg/kg SC， 可快速達(dá)到有效抗可快速達(dá)到有效抗Xa因

11、子范圍并持續(xù)至因子范圍并持續(xù)至8h PEPCI-PRE研究：26例ACS患者予依諾肝素30mg IV 繼而15min內(nèi)1mg/kg s.c.在皮下注射后5min，2h，4h，6h， 8h采集血樣檢測抗Xa因子活性。結(jié)果： 1小時內(nèi)100%患者可達(dá)到PCI有效抗Xa因子活性范圍且作用持續(xù)至8小時 Jack L. Martin, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009; 28:224-228. 13 2. 依諾肝素依諾肝素1.0mg/kg q12h SC， 注射至少注射至少4次后，次后， 有效抗有效抗Xa因子范圍至少維持因子范圍至少維持8h 451名UA/NSTEMI

12、患者接受至少48小時1mg/kg依諾肝素q 12h sc治療后，131名患者在最后一次注射8小時內(nèi) 接受PCI治療。術(shù)中未予額外抗凝藥物。術(shù)中97.6%患者抗Xa因子水平達(dá)到有效抗凝范圍（0.5IU/ml) J.Ph. Collet, et al. Circulation. 2001;103:658-663. 14 3. 依諾肝素依諾肝素達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)*后，后， 末次給藥末次給藥8-12小時內(nèi)小時內(nèi)PCI前追加前追加0.3mg/kg IV 可使抗可使抗Xa因子活性維持在因子活性維持在PCI所需范圍內(nèi)所需范圍內(nèi) 該研究納入55名行擇期PCI的ACS患者，分別給予兩種給藥方案使患者達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)

13、*，監(jiān)測結(jié)果顯示：末次給藥2-8小時內(nèi) 抗Xa活性達(dá)到有效抗凝范圍；有40例患者在末次給藥8-12小時行PCI手術(shù)，術(shù)前追加0.3mg/kg 靜脈注射。這40例患者被分 成4組，分別在距離末次皮下注射給藥8-9h、9-10h、10-11h、11-12h行PCI手術(shù)，對這4組的監(jiān)測結(jié)果顯示：抗Xa活性也同 樣在目標(biāo)抗凝范圍內(nèi)。 穩(wěn)態(tài)*：30mg IV 繼而15分鐘內(nèi)1.0mg/kg s.c.或1.0mg/kg q12h 皮下注射，共5次 Jack L. Martin, et al. Catheter Cardiovasc Interv 2004;61:163170 15 導(dǎo)管室快速處理導(dǎo)管室快速

14、處理3法則法則 1.未接受過上游抗凝或者如果你不了解情況* 0.5 mg/kg IV 2. 如果 2次皮下注射 (或30 mg IV 和 1次 SC注 射 ) 并且最后1次注射時間 2次 SC注射 (或 30 mg IV 和 1次 SC注 射) 并且最后1次注射時間 8 12h 追加追加0.3mg/kg IV *這種給藥方式能迅速達(dá)到1.0 IU/ml，但是持續(xù)時間只有2h。即使前面用過依諾肝素，PCI時再用依 諾肝素，此時抗Xa活性會比前面沒用過抗凝藥的高一些，但是不會超過1. 5 IU/ml，一般1.8是個出 血極限，所以不會太高，另外持續(xù)時間較短，既保證了PCI兩小時的抗凝強(qiáng)度，又可以讓

15、抗凝的作 用迅速消失。（以上來自于法國Montalescot教授觀點(diǎn)） 原則原則 16 ATOLL研究研究Per-Protocol分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)： 依諾肝素依諾肝素用于用于STEMI患者直接患者直接PCI抗凝優(yōu)于普通肝素抗凝優(yōu)于普通肝素降低缺血終點(diǎn)及死亡降低缺血終點(diǎn)及死亡 風(fēng)險風(fēng)險 26.3 4.5 2.32.5 34.4 12.2 4.9 7 0 5 10 15 20 25 30 35 40 主要終點(diǎn)： 30天死亡、心梗并發(fā)癥、 手術(shù)失敗或大出血 次要終點(diǎn)： 30天死亡、再發(fā)MI/ACS 或緊急血運(yùn)重建 30天大出血死亡 發(fā)生率（發(fā)生率（%） 依諾肝素組(n=400)

16、普通肝素組(n=395) P0.0001 Per-Protocol分析 (完全遵循治療方案分析) Collet JP et al. Am J Cardiol 2013;112:1367-1372 17 ATOLL研究研究ITT分析結(jié)果顯示：分析結(jié)果顯示： 依諾肝素依諾肝素用于用于STEMI患者直接患者直接PCI抗凝，較普通肝素實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益抗凝，較普通肝素實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益 28 7 5 4 34 11 5 6 0 5 10 15 20 25 30 35 40 主要終點(diǎn)： 30天死亡、心梗并發(fā)癥、 手術(shù)失敗或大出血 次要終點(diǎn)： 30天死亡、再發(fā)MI/ACS 或緊急血運(yùn)重建 30天大出血死亡 發(fā)生率

17、（發(fā)生率（%） 依諾肝素組(n=450)普通肝素組(n=460) P=0.015 ITT分析 (意向治療分析) Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703 18 ExTRACT-TIMI25研究研究： 依諾肝素用于依諾肝素用于STEMI患者溶栓后患者溶栓后PCI， 顯著降低缺血事件發(fā)生率顯著降低缺血事件發(fā)生率 0 3 6 9 12 15 051015202530 死亡死亡/心梗心梗 (%) RRR = 23% p = 0.001 天天 依諾肝素依諾肝素 10.7% UFH 13.8% J Am Coll Cardiol 2007;49:2238

18、46 該研究中依諾肝素的給藥方案： 距最后一次給藥8-12小時，追加0.3mg/kg IV，距最后一次給藥不足8小時，則不再次給藥 結(jié)論：對于溶栓后PCI的患者而言，依諾肝素優(yōu)于普通肝素，STEMI患者使用依諾肝素可實(shí)現(xiàn)從藥 物治療過渡到介入治療的無縫轉(zhuǎn)換，且在導(dǎo)管室無需引入第二種抗凝藥 安全性評價：依諾肝素組不增加大出血風(fēng)險，30天TIMI大出血、顱內(nèi)出血的發(fā)生率與UFH相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異 19 Paul W. Armstrong, et al. N Engl J Med. 2013;368:1379-87 一項開放、前瞻性、隨機(jī)、平行多中心研究，共納入1892例STEMI癥狀發(fā)作3小時內(nèi)

19、、且無法在1小時內(nèi)接受直接PCI的患者，隨機(jī)分為藥物-介入 組和直接PCI組；藥物-介入組給予替奈普酶（從就診到給藥的平均中位時間為38min，距離癥狀發(fā)作的時間為100min），其中36%患者在給藥后 因血流/心電不穩(wěn)定行緊急PCI（距離隨機(jī)分組的平均時間為2.2h），64%患者在溶栓后6-24h內(nèi)血運(yùn)重建（距離隨機(jī)分組的平均時間為17h）。直 接PCI組未給予溶栓藥物，在距離癥狀發(fā)作178min后行直接PCI。該研究意在比較溶栓后6-24h內(nèi)血運(yùn)重建與直接PCI的轉(zhuǎn)歸。 STREAM研究提示：依諾肝素用于研究提示：依諾肝素用于STEMI患者溶栓治療患者溶栓治療 盡可能早期恢復(fù)血流，可為后續(xù)

20、介入策略贏得時間盡可能早期恢復(fù)血流，可為后續(xù)介入策略贏得時間 2015年使用 20 SYNERGY研究：研究： 依諾肝素用于依諾肝素用于UA/NSTEMI患者患者PCI術(shù)前術(shù)中連貫治療，術(shù)前術(shù)中連貫治療， 顯著減少死亡和再梗顯著減少死亡和再梗 該研究中依諾肝素的給藥方案：該研究中依諾肝素的給藥方案： 距最后一次給藥距最后一次給藥8-12小時，追加小時，追加0.3mg/kg iv.，距最后一次給藥不足，距最后一次給藥不足8小時，則不再次給藥小時，則不再次給藥 SYNERGY研究：研究：對未交叉使用抗凝藥的人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，依諾肝素連貫治療較UFH治 療顯著降低死亡或MI風(fēng)險達(dá)15%（P=0.00

21、6） 安全性評價：隨訪180天時，克賽連貫治療組出血發(fā)生率與UFH連貫治療組相當(dāng) JAMA. 2005;294:2594-2600 N=5637 21 2012 BMJ 薈萃分析顯示：薈萃分析顯示： 依諾肝素用于依諾肝素用于ACS患者患者PCI抗凝，抗凝， 療效和安全性均優(yōu)于普通肝素療效和安全性均優(yōu)于普通肝素 依諾肝素更好依諾肝素更好 UFH更好更好 BMJ 2012;344:e553 doi: 10.1136/bmj.e553 一項納入23項研究，30966例患者的薈萃分析，其中包括10243例STEMI直接直接PCI，8750例溶栓后溶栓后PCI， 11973例UA/NSTEMI和穩(wěn)定心絞

22、痛擇期PCI患者患者。結(jié)果顯示依諾肝素在減少死亡、缺血事件及大出血方 面優(yōu)于UFH，尤其在行直接PCI的STEMI患者中這一差異更為顯著。 依諾肝素依諾肝素 22 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 胸痛患者的治療策略 胸痛診療策略中的ACS患者抗凝規(guī)范 有PCI能力醫(yī)院（STEMI直接PCI、溶栓后PCI 、NSTEMI患者 PCI） 無PCI能力醫(yī)院（STEMI溶栓、NSTEMI/UA保守治療） 轉(zhuǎn)運(yùn)患者的無縫銜接 ACS患者抗凝治療的注意事項 23 2012 ESC STEMI指南指南 STEMI溶栓輔助抗凝的推薦溶栓輔助抗凝的推薦 Eur Heart Jour doi:10.1093/eurheartj

23、/ehs215 24 2014 AHA/ACCF NSTE-ACS指南指南 NSTE-ACS初始抗凝治療策略初始抗凝治療策略 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes 25 無無PCI能力醫(yī)院的依諾肝素給藥方案能力醫(yī)院的依諾肝素給藥方案 American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606 急性ST段抬高心肌梗死臨床路徑釋義 *依諾肝素給藥方案：依諾肝素給藥方案： u75歲患者：

24、30mg IV., 15min內(nèi)繼以1.0mg/kg q12h s.c.； u75歲患者：不予靜脈負(fù)荷劑量注射，按0.75mg/kg q12h s.c； u腎功能不全患者：肌酐清除率30ml/min, 不予靜脈負(fù)荷劑量注射， 按1.0mg/kg q24h s.c.給藥； u溶栓治療的患者：推薦持續(xù)給予依諾肝素維持劑量至8天，或使用 至出院（未到8天）。 #依諾肝素的給藥方案：依諾肝素的給藥方案： u按1mg/kg q12h s.c.給藥； u腎功能不全患者：肌酐清除率30ml/min, 按 1.0mg/kg q24h s.c.給藥； u對于年齡75歲，建議檢查腎功能，然后根據(jù)腎功 能調(diào)整給藥劑

25、量； u保守治療的患者：推薦使用使用2-8天 10分鐘內(nèi)實(shí)施分鐘內(nèi)實(shí)施ECG STEMINSTEMI / UA非心源性胸痛非心源性胸痛 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷、依諾肝素 風(fēng)險分層風(fēng)險分層 簡化簡化TIMI 評分評分 Age65 歲 ST段偏差0.5mm 肌鈣蛋白I升高 冠脈狹窄50% 低危低危中危中危高危高危 保守治療保守治療 （依諾肝素依諾肝素# ） 在在24-36h 內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI （依諾肝素依諾肝素# ） 初始藥物治療 硝酸鹽，阻滯劑，ACEI，他汀類藥物， 阿司匹林，氯吡格雷，依諾肝素依諾肝素# 評估評估120min內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)

26、可轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI醫(yī)院醫(yī)院 轉(zhuǎn)運(yùn)至轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI醫(yī)院醫(yī)院 是是否否 溶栓治療溶栓治療 （依諾肝素依諾肝素* ） 胸痛患者 26 ExTRACT-TIMI25研究研究： 依諾肝素用于依諾肝素用于STEMI患者溶栓治療，顯著減少死亡和非致死性再?；颊呷芩ㄖ委煟@著減少死亡和非致死性再梗 N Engl J Med 2006;354. 10.1056/NEJMoa060898 0 3 6 9 12 15 051015202530 死亡死亡/心梗心梗 (%) 依諾肝素依諾肝素 9.9% UFH 12.0% RRR = 17% p -100 -100 to -30 -30 to 10

27、to 30 30 to 100 100 實(shí)際給藥劑量推薦劑量 (mg/d) 利用CRUSADE數(shù)據(jù)庫，共分析了10687名NSTE-ACS患者資料，其中2002（18.7%）名患 者接受了過量的依諾肝素，3116（29.2%）名患者依諾肝素劑量不足。 41 在使用依諾肝素時應(yīng)注意足劑量使用在使用依諾肝素時應(yīng)注意足劑量使用 抗凝不足與抗凝不足與30天死亡率獨(dú)立相關(guān)天死亡率獨(dú)立相關(guān) 0 10 20 30 40 1.2 事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%） 抗抗Xa活性（活性（IU/ml） 死亡/心梗 死亡 大出血 * * *代表0.5組和0.5組(包含0.5 1.2和1.2組) 有顯著差

28、異 803例未經(jīng)選擇的UA/NSTEMI患者接受依諾肝素抗凝，推薦的劑量為1mg/kg q12h s.c. ，隨訪30天。患者在接受至少2劑依諾 肝素后距最后一次給藥4-6小時采血。93%的患者抗Xa活性 0.5IU/ml，抗Xa活性 0.5IU /ml和使用更低劑量的依諾肝素相 關(guān)；較低的抗Xa因子水平（0.5IU/ml ）與30天死亡率獨(dú)立相關(guān)。 隨訪隨訪30天結(jié)果顯示：抗天結(jié)果顯示：抗Xa活性活性0.5IU/ml組組 死亡死亡/心梗風(fēng)險顯著高于心梗風(fēng)險顯著高于0.5IU/ml組組 Circulation. 2004;110:392-398 抗抗Xa活性（活性（IU/ml） 93%的患者抗

29、的患者抗Xa活性活性 0.5IU/ml 累積患者比例（累積患者比例（%） 抗抗Xa活性活性 0.5IU /ml和使用更低劑量的依諾肝素相關(guān)和使用更低劑量的依諾肝素相關(guān) 42 在使用依諾肝素時應(yīng)注意足劑量使用在使用依諾肝素時應(yīng)注意足劑量使用 低于推薦劑量的給藥并不能降低出血風(fēng)險低于推薦劑量的給藥并不能降低出血風(fēng)險 LaPointe NM, et al. Am J Med. 2007;167(14):1539-1544. 低于推薦劑量給藥：每日給藥劑量低于推薦劑量10mg/d或更多。 推薦劑量給藥：根據(jù)說明書推薦給藥，每日給藥劑量與推薦劑量相差不超過10mg/d。 過量給藥：每日給藥劑量超過推薦劑

30、量10mg/d或更多。 7.9 3.3 7.3 2.4 14.2 5.6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 大出血死亡 患者比例（患者比例（%） 低于推薦劑量給藥 按推薦劑量給藥 過量給藥 P=0.50 P0.001 P=0.11 P0.001 根據(jù)年齡和腎功能調(diào)整劑量根據(jù)年齡和腎功能調(diào)整劑量 44 VIGOUR研究及研究及CRUSADE登記研究登記研究 肌肌 酐酐 清清 除除 率率 中中 位位 數(shù)數(shù) 45 對年齡對年齡75 歲患者歲患者 調(diào)整依諾肝素劑量后，顱內(nèi)出血和調(diào)整依諾肝素劑量后，顱內(nèi)出血和UFH相當(dāng)相當(dāng) 未調(diào)整劑量，顱內(nèi)出血高于未調(diào)整劑量，顱內(nèi)出血高于UFH ExTRACT

31、-TIMI 25研究：調(diào)整了75歲患者依諾肝素的使用劑量，顱內(nèi)出血 的發(fā)生率略低于UFH; ASSENT-3和ASSENT-3 PLUS研究（對于年齡75歲患者未調(diào)整劑量）：顱 內(nèi)出血發(fā)生率高于UFH Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88 46 藥代和藥效學(xué)研究藥代和藥效學(xué)研究 Day 1第4天 第1天 Sanderink GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225-31 研究結(jié)論： 嚴(yán)重腎功能損害的患者，應(yīng)該推薦對依諾肝素的劑量進(jìn)行調(diào)整 輕度或中度腎功能損害的患者，不推薦對依諾肝素的劑量進(jìn)行調(diào)整 抗Xa

32、活性暴露量（抗Xa活性隨時間的曲線下面積）： 輕、中度腎功能損害組vs.健康對照組：無差異 嚴(yán)重腎功能損害組嚴(yán)重腎功能損害組vs.健康對照組：顯著升高健康對照組：顯著升高35% 抗Xa清除率： 輕、中度腎功能損害組vs.健康對照組：無差異 嚴(yán)重腎功能損害組嚴(yán)重腎功能損害組vs.健康對照組：顯著下降健康對照組：顯著下降 39%（P=0.0001） 47 ExTRACT-TIMI 25中對于中對于CrCl 30 mL/min的的 患者調(diào)整了依諾肝素的使用劑量以降低出血風(fēng)險患者調(diào)整了依諾肝素的使用劑量以降低出血風(fēng)險 ExTRACT-TIMI 25研究中， 對于CrCl 30 ml/min 的患者中依

33、諾肝素的使用劑量 調(diào)整為 1 mg/kg, q24h 結(jié)果: 出血發(fā)生率低于以往研究的發(fā)生率; 顱內(nèi)出血與普通肝素相比無差異; Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88 不與不與UFH交叉使用交叉使用 49 交叉使用交叉使用UFH和依諾肝素，和依諾肝素， 導(dǎo)致抗導(dǎo)致抗-Xa和抗和抗-IIa 水平顯著升高水平顯著升高 STACKENOX 研究：研究： 在在UFH應(yīng)用應(yīng)用4-10h后，后，抗抗-Xa和抗和抗-IIa 水平顯著升高水平顯著升高 JAMA. 2004;292:45-54 50 交叉使用交叉使用UFH和依諾肝素和依諾肝素 導(dǎo)致導(dǎo)致

34、出血事件增加出血事件增加 SYNERGY研究：研究： 交叉組交叉組TIMI大出血事件高于無交叉組大出血事件高于無交叉組 (n = 9978)(n = 9180) (n =798) SYNERGY研究是一項前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心國際研究，比較了依諾肝素和UFH的療效和 安全性。研究共納入一萬多例準(zhǔn)備接受早期介入治療的高危NSTE-ACS患者。 0 5 10 15 20 總數(shù)無交叉交叉 TIMI大出血事件（大出血事件（%） 依諾肝素 UFH JAMA. 2004;292:45-54 51 依諾肝素術(shù)前術(shù)中連續(xù)抗凝依諾肝素術(shù)前術(shù)中連續(xù)抗凝 療效更好療效更好 依諾肝素依諾肝素 UFH (%)

35、(%) 30天天 死亡死亡/ MI 風(fēng)險比風(fēng)險比 (95% CI) 依諾肝素依諾肝素UFH 更好更好更好更好 0.60.6 1 1 2 2 14.014.5 12.614.8 13.315.9 JAMA. 2004;292:45-54 關(guān)于關(guān)于PCI術(shù)后抗凝術(shù)后抗凝 53 指南關(guān)于指南關(guān)于PCIPCI術(shù)后是否抗凝的推薦術(shù)后是否抗凝的推薦 2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南心肌血運(yùn)重建指南 2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南指南 除非存在特殊情況，除非存在特殊情況，PCI術(shù)后停用抗凝藥物術(shù)后停用抗凝藥物 成功成功PCI后不再使用足量抗凝后不再使用足量抗凝 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278 2011 A