制藥衛(wèi)生課件

1、制藥衛(wèi)生1 第三章 制藥衛(wèi)生 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理 第三節(jié) 滅菌方法與滅菌操作 第四節(jié) 防腐與防蟲 制藥衛(wèi)生2 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 1 1、制藥衛(wèi)生、制藥衛(wèi)生 2 2、中藥制劑的衛(wèi)生標準、中藥制劑的衛(wèi)生標準 制藥衛(wèi)生3 一、制藥衛(wèi)生一、制藥衛(wèi)生 制藥衛(wèi)生的意義制藥衛(wèi)生的意義 確保藥品質量和療效確保藥品質量和療效 促進制藥工業(yè)發(fā)展促進制藥工業(yè)發(fā)展 “人命關天人命關天” “經濟效益經濟效益” 制藥衛(wèi)生4 二、中藥制劑的衛(wèi)生標準二、中藥制劑的衛(wèi)生標準 國家衛(wèi)生部頒布的國家衛(wèi)生部頒布的藥品衛(wèi)生標準藥品衛(wèi)生標準規(guī)定規(guī)定 致病菌、活螨、細菌和霉菌等要求致病菌、活螨、細菌和霉菌等要求

2、 制藥衛(wèi)生5 常見中藥制劑的衛(wèi)生標準常見中藥制劑的衛(wèi)生標準 1. 1. 膠囊劑膠囊劑：全含生藥原粉者，細菌數每克不得過：全含生藥原粉者，細菌數每克不得過5000050000個，霉菌數每個，霉菌數每 克不得過克不得過500500個。個。 2 2茶劑茶劑：含生藥原粉者，細菌數每克不得過：含生藥原粉者，細菌數每克不得過1000010000個，霉菌數每克不個，霉菌數每克不 得過得過500500個。個。 3 3沖劑沖劑：含生藥原粉者，細菌數每克不得過：含生藥原粉者，細菌數每克不得過1000010000個，霉菌數每克不個，霉菌數每克不 得過得過500500個。個。 4 4膠劑膠劑：細菌數每克不得過：細菌數

3、每克不得過10001000個，霉菌數每克不得過個，霉菌數每克不得過100100個。個。 5 5煎膏劑煎膏劑：細菌數每克不得過：細菌數每克不得過100100個，霉菌數和酵母菌數每克均不得個，霉菌數和酵母菌數每克均不得 過過100100個。個。 6 6膜劑膜劑：細菌數及霉菌數每：細菌數及霉菌數每10cm10cm不得過不得過100100個。個。 7 7氣霧劑氣霧劑：細菌數及霉菌數每毫升均不得過：細菌數及霉菌數每毫升均不得過100100個。個。 8 8藥酒藥酒：細菌數每毫升不得過：細菌數每毫升不得過500500個，霉菌數每毫升不得過個，霉菌數每毫升不得過100100個。個。 制藥衛(wèi)生6 三、預防中藥制

4、劑污染的措施三、預防中藥制劑污染的措施 中藥制劑污染的主要環(huán)節(jié)：中藥制劑污染的主要環(huán)節(jié)： 原料、輔料、包裝材料、生產過程、貯原料、輔料、包裝材料、生產過程、貯 藏過程藏過程 制藥衛(wèi)生7 藥劑可能被微生物污染的途徑藥劑可能被微生物污染的途徑 藥物原料藥物原料( (藥材等藥材等) ) 各種輔助材料各種輔助材料( (溶劑、輔料等溶劑、輔料等) ) 制藥工具制藥工具( (藥篩、攪拌器、制藥設備等藥篩、攪拌器、制藥設備等) ) 環(huán)境空氣環(huán)境空氣( (不同制劑的要求不同不同制劑的要求不同) ) 操作人員操作人員 包裝材料包裝材料 制藥衛(wèi)生8 1 1環(huán)境衛(wèi)生和空氣的凈化環(huán)境衛(wèi)生和空氣的凈化 2 2制藥設備和

5、用具的處理制藥設備和用具的處理 及時進行潔凈與滅菌處理。及時進行潔凈與滅菌處理。 使用后，也應盡快清洗干凈，保持潔凈和干使用后，也應盡快清洗干凈，保持潔凈和干 燥狀態(tài)。燥狀態(tài)。 必要時，臨用前還應消毒滅菌。必要時，臨用前還應消毒滅菌。 生產過程與貯藏過程的控制生產過程與貯藏過程的控制 制藥衛(wèi)生9 3 3操作人員的衛(wèi)生管理操作人員的衛(wèi)生管理 注意個人衛(wèi)生，嚴格執(zhí)行衛(wèi)生管理制注意個人衛(wèi)生，嚴格執(zhí)行衛(wèi)生管理制 度，穿戴專用的工作衣物，并定時換洗。度，穿戴專用的工作衣物，并定時換洗。 定期對藥品生產的操作人員進行健康定期對藥品生產的操作人員進行健康 檢查，進行相關的職業(yè)道德、個人衛(wèi)生管檢查，進行相關的

6、職業(yè)道德、個人衛(wèi)生管 理的教育。理的教育。 制藥衛(wèi)生10 第二節(jié)第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理 一、中藥制藥環(huán)境的基本要求一、中藥制藥環(huán)境的基本要求 ( (一一) )廠區(qū)的環(huán)境廠區(qū)的環(huán)境 ( (二二) )廠區(qū)的合理布局廠區(qū)的合理布局 ( (三三) )廠房設計和設施裝備要求廠房設計和設施裝備要求 制藥衛(wèi)生11 ( (一一) )廠區(qū)的環(huán)境廠區(qū)的環(huán)境 制藥廠的廠址應選擇在制藥廠的廠址應選擇在自自 然環(huán)境和水質較好然環(huán)境和水質較好，大氣，大氣 含塵、含菌濃度較低的無含塵、含菌濃度較低的無 污染地區(qū)。污染地區(qū)。 廠區(qū)的空地應進行廠區(qū)的空地應進行綠化綠化， 鋪植草坪，種植不產生花鋪植草坪，種

7、植不產生花 絮、絨毛、花粉等對大氣絮、絨毛、花粉等對大氣 有不良影響的植物。有不良影響的植物。 廠區(qū)內的廠區(qū)內的道路道路應采用不易應采用不易 起塵的材料鋪面。起塵的材料鋪面。 制藥衛(wèi)生12 ( (二二) )廠區(qū)的合理布局廠區(qū)的合理布局 非生產區(qū)和生產區(qū)要嚴格分開，并保持一定的距離。非生產區(qū)和生產區(qū)要嚴格分開，并保持一定的距離。 布局合理，可按行政、生活、生產、輔助系統(tǒng)劃區(qū)布局。布局合理，可按行政、生活、生產、輔助系統(tǒng)劃區(qū)布局。 對于中藥制劑生產企業(yè)，應注意對于中藥制劑生產企業(yè)，應注意中藥材的前處理以及動物中藥材的前處理以及動物 臟器、組織的洗滌或處理等臟器、組織的洗滌或處理等生產操作工序，不得

8、與制劑生生產操作工序，不得與制劑生 產使用同一生產廠房，產使用同一生產廠房，制劑廠房也應位于中藥材前處理廠制劑廠房也應位于中藥材前處理廠 房的上風側。房的上風側。 廠區(qū)內若需實驗動物房，應建在偏靜處，并要有專用的給廠區(qū)內若需實驗動物房，應建在偏靜處，并要有專用的給 排水、排污和空調系統(tǒng)設施。排水、排污和空調系統(tǒng)設施。 制藥衛(wèi)生13 ( (三三) )廠房設計和設施裝備要求廠房設計和設施裝備要求 廠房必須有足夠的面積和空間。廠房必須有足夠的面積和空間。 廠房內應按生產工藝流程及廠房內應按生產工藝流程及所要求的潔凈級別所要求的潔凈級別進行設計裝進行設計裝 修。修。( (不同劑型要求不同不同劑型要求不

9、同) ) 按生產工藝質量和要求劃分的按生產工藝質量和要求劃分的一般生產區(qū)、控制區(qū)和潔凈一般生產區(qū)、控制區(qū)和潔凈 區(qū)區(qū)之間要有緩沖區(qū)域連接，從一般生產區(qū)到控制區(qū)的人員之間要有緩沖區(qū)域連接，從一般生產區(qū)到控制區(qū)的人員 須更衣經緩沖室進入，到潔凈區(qū)的人員須經淋浴、風淋等須更衣經緩沖室進入，到潔凈區(qū)的人員須經淋浴、風淋等 凈化程序才能進入；凈化程序才能進入；人流、物流要分開人流、物流要分開，物流應通過緩沖，物流應通過緩沖 室，經清潔、滅菌后進入，器具滅菌后通過傳遞窗傳人。室，經清潔、滅菌后進入，器具滅菌后通過傳遞窗傳人。 制藥衛(wèi)生14 二、空氣潔凈技術與應用二、空氣潔凈技術與應用 空氣潔凈技術：能創(chuàng)造

10、潔凈空氣環(huán)境的各種空氣潔凈技術：能創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的各種 技術的總稱。技術的總稱。 制藥衛(wèi)生15 ( (一一) )非層流型空調系統(tǒng)非層流型空調系統(tǒng) 非層流型空調系統(tǒng)：凈化廠房采用封閉式非層流型空調系統(tǒng)：凈化廠房采用封閉式 建筑，室內空氣經凈化空調裝置送入。建筑，室內空氣經凈化空調裝置送入。 優(yōu)點：設備費用低，安裝簡單。優(yōu)點：設備費用低，安裝簡單。 缺點：潔凈度低，缺點：潔凈度低，1010萬級或萬級或1 1萬級。萬級。 制藥衛(wèi)生16 ( (二二) ) 層流潔凈技術層流潔凈技術 層流型凈化系統(tǒng)：凈化效果更好層流型凈化系統(tǒng)：凈化效果更好 水平層流潔凈室、垂直層流潔凈室等。水平層流潔凈室、垂直層流潔凈

11、室等。 制藥衛(wèi)生17 三、潔凈室的衛(wèi)生與管理三、潔凈室的衛(wèi)生與管理 控制區(qū)控制區(qū) 達到達到10萬級萬級 片劑、膠囊劑等片劑、膠囊劑等 潔凈區(qū)潔凈區(qū) 達到達到1萬級萬級 口服液、滴眼劑等口服液、滴眼劑等 達到達到100級級 注射劑、粉針劑等注射劑、粉針劑等 制藥衛(wèi)生18 廠房的凈化級別廠房的凈化級別 潔凈級別潔凈級別 塵粒數立方米塵粒數立方米 活微生物數立方米活微生物數立方米換氣次數換氣次數 0.5微米微米5微米微米 100級級350005 垂直層流垂直層流0.3米米/秒秒 水平層流水平層流0.4米米/秒秒 10000級級350000200010020次次/時時 100000級級35000002

12、0000500 15次次/時時 制藥衛(wèi)生19 第三節(jié)第三節(jié) 滅菌方法與滅菌操作滅菌方法與滅菌操作 滅菌：將致病菌和非致病微生物、細菌的芽孢殺死滅菌：將致病菌和非致病微生物、細菌的芽孢殺死 消毒：將病原微生物殺死的操作消毒：將病原微生物殺死的操作 防腐：防止和抑制微生物生長繁殖防腐：防止和抑制微生物生長繁殖 制藥衛(wèi)生20 一、一、F F與與F F0 0值在滅菌中的意義與應用值在滅菌中的意義與應用 F F與與F F0 0值，可作為驗證滅菌可靠性的參數值，可作為驗證滅菌可靠性的參數 各國藥典均對各國藥典均對F F0 0值作出了具體規(guī)定值作出了具體規(guī)定 我國我國GMPGMP指南中規(guī)定：指南中規(guī)定： F

13、 F0 0 8.08.0 制藥衛(wèi)生21 D D值的定義值的定義 D D值的定義在值的定義在一定滅菌溫度一定滅菌溫度下被滅菌物品中下被滅菌物品中 微生物數微生物數減少減少9090所需所需時間時間。 D D值越大表示微生物抗熱性越強，需要加熱值越大表示微生物抗熱性越強，需要加熱 滅菌較長時間才能將其殺死。滅菌較長時間才能將其殺死。 制藥衛(wèi)生22 ( (二二)Z)Z值值 Z Z是衡量是衡量溫度對溫度對D D值影響程度值影響程度的參數。的參數。 Z Z值的定義：在值的定義：在一定溫度一定溫度下對下對特定的微生物特定的微生物 滅菌時，降低一個滅菌時，降低一個lgDlgD所需升高的溫度數，所需升高的溫度數

14、， Z Z值的單位為值的單位為。 制藥衛(wèi)生23 滅菌效率系數滅菌效率系數L L 制藥衛(wèi)生24 ( (三三)F)F值與值與F F0 0值值 F F值值：在一定滅菌溫度：在一定滅菌溫度T，給定，給定Z值所產生的值所產生的 滅菌效果，與設計的參比溫度滅菌效果，與設計的參比溫度T0給定給定Z值所值所 產生的產生的滅菌效果相同時所相當的時間滅菌效果相同時所相當的時間。單。單 位為位為“min”。 制藥衛(wèi)生25 F值與值與D值的關系值的關系 F=DT(lgN0-lgNt) 制藥衛(wèi)生26 F值的意義值的意義 制藥衛(wèi)生27 F F0 0值公式值公式 對于對于熱壓滅菌法熱壓滅菌法，參比溫度定為，參比溫度定為12

15、1， 參比微生物選擇參比微生物選擇嗜熱脂肪芽胞桿菌嗜熱脂肪芽胞桿菌，其，其Z 值為值為10，此時得到的，此時得到的F值稱為值稱為F0值。值。 121 10 0 10 T T F 121 10 0 10 T Ft 制藥衛(wèi)生28 F F0 0值定義值定義 在一定滅菌溫度在一定滅菌溫度(T)，Z值為值為10 產生的滅菌效果，與產生的滅菌效果，與 121 Z值值10 產生的滅菌效果相同時所相當的時間產生的滅菌效果相同時所相當的時間 (min)。 F F0 0值也可以認為是相當于值也可以認為是相當于121 熱壓滅菌時殺死容器中全部微生物熱壓滅菌時殺死容器中全部微生物 所需要的時間。所需要的時間。 121

16、 10 0 10 T Ft 制藥衛(wèi)生29 二、物理滅菌法二、物理滅菌法 ( (一一) )干熱滅菌法干熱滅菌法 ( (二二) )濕熱滅菌法濕熱滅菌法 制藥衛(wèi)生30 （一）干熱滅菌法（一）干熱滅菌法 指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。 1 1火焰滅菌法火焰滅菌法 2 2干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法 制藥衛(wèi)生31 1 1火焰滅菌法火焰滅菌法 被滅菌物品在火焰中燒灼是最徹底、簡便、被滅菌物品在火焰中燒灼是最徹底、簡便、 應急的滅苗方法；應急的滅苗方法； 制藥衛(wèi)生32 2 2干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法 指在指在160160170170溫度下，利用熱輻射和滅菌器內溫

17、度下，利用熱輻射和滅菌器內 熱空氣的對流以殺滅微生物及其芽抱的方法。熱空氣的對流以殺滅微生物及其芽抱的方法。 干熱滅菌法在滅菌溫度下應保持干熱滅菌法在滅菌溫度下應保持2 2小時以上。小時以上。 制藥衛(wèi)生33 ( (二二) ) 濕熱滅菌法濕熱滅菌法 濕熱滅菌法系指利用濕熱滅菌法系指利用飽和水蒸氣或沸水飽和水蒸氣或沸水來來 殺滅微生物的方法；殺滅微生物的方法； 滅菌效果可靠，而且操作簡便，是目前制滅菌效果可靠，而且操作簡便，是目前制 劑生產中應用最廣泛的一種滅菌方法。劑生產中應用最廣泛的一種滅菌方法。 制藥衛(wèi)生34 1 1熱壓滅菌法熱壓滅菌法 公認為是最可靠的濕熱滅菌法。公認為是最可靠的濕熱滅菌法

18、。 在高壓滅菌器內，利用大于常壓的水蒸氣在高壓滅菌器內，利用大于常壓的水蒸氣 殺滅微生物的方法。殺滅微生物的方法。 制藥衛(wèi)生35 2 2 流通蒸氣滅菌法與煮沸滅菌法流通蒸氣滅菌法與煮沸滅菌法 流通蒸氣滅菌法是在不密閉的容器內，用流通蒸氣滅菌法是在不密閉的容器內，用100100的的 蒸氣滅菌。蒸氣滅菌。 煮沸滅菌法就是把被滅菌物品放入水中煮沸滅菌。煮沸滅菌法就是把被滅菌物品放入水中煮沸滅菌。 上述兩種滅菌法，上述兩種滅菌法，般是般是100100，30min30min或或60min60min。 制藥衛(wèi)生36 3 3低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法 已較少采用已較少采用 制藥衛(wèi)生37 （三）紫外線滅菌法

19、（三）紫外線滅菌法 含義：是指用紫外線照射殺滅微生物方法。含義：是指用紫外線照射殺滅微生物方法。 原理：紫外線作用于核酸蛋白促使其變性，原理：紫外線作用于核酸蛋白促使其變性， 同時空氣受紫外線照射后產生微量臭氧，從同時空氣受紫外線照射后產生微量臭氧，從 而起共同殺菌作用。而起共同殺菌作用。 制藥衛(wèi)生38 適用范圍與防護適用范圍與防護 適用于照射物體適用于照射物體表面表面的滅菌、無菌室的的滅菌、無菌室的空空 氣及水氣及水的滅菌；的滅菌； 不適用于不適用于藥液的滅菌、固體物質深部的滅藥液的滅菌、固體物質深部的滅 菌；普通玻璃可吸收紫外線，因此裝于玻菌；普通玻璃可吸收紫外線，因此裝于玻 璃容器中的藥

20、物不能用此法滅菌。璃容器中的藥物不能用此法滅菌。 制藥衛(wèi)生39 （四）微波滅菌法（四）微波滅菌法 是指頻率在是指頻率在300300兆赫到兆赫到300300千兆赫之間的電磁波千兆赫之間的電磁波 “表里一致表里一致”、“加熱均勻加熱均勻” 可以用于水性注射劑的滅菌可以用于水性注射劑的滅菌 制藥衛(wèi)生40 （五）輻射滅菌法（五）輻射滅菌法 輻射滅菌是應用輻射滅菌是應用射線殺菌的方法射線殺菌的方法( (60 60C C0 0照射 照射) ) 不升高的產品的溫度，尤適用于熱敏性藥物不升高的產品的溫度，尤適用于熱敏性藥物 設備費用高設備費用高 制藥衛(wèi)生41 三、濾過除菌法三、濾過除菌法 以以物理阻留物理阻留

21、的方法，通過無菌的特定濾器，的方法，通過無菌的特定濾器， 去除介質中活的和死的微生物。去除介質中活的和死的微生物。 主要用于主要用于不耐熱不耐熱的低黏度藥物溶液和相關的低黏度藥物溶液和相關 氣體物質的潔凈除菌處理。氣體物質的潔凈除菌處理。 微孔薄膜濾器、垂熔玻璃濾器和砂濾棒微孔薄膜濾器、垂熔玻璃濾器和砂濾棒 制藥衛(wèi)生42 四、化學滅菌法四、化學滅菌法 l機制：機制：使病原體蛋白質變性，發(fā)生沉淀；使病原體蛋白質變性，發(fā)生沉淀； 與細菌的酶系統(tǒng)結合，影響其代謝功能；與細菌的酶系統(tǒng)結合，影響其代謝功能； 降低細菌的表面張力，增加菌體胞漿膜降低細菌的表面張力，增加菌體胞漿膜 的通透性、使細胞破裂或溶解

22、。的通透性、使細胞破裂或溶解。 l一般包括氣體滅菌法和浸泡與表面消毒法一般包括氣體滅菌法和浸泡與表面消毒法 制藥衛(wèi)生43 五、無菌操作法五、無菌操作法 整個過程控制在整個過程控制在無菌條件下無菌條件下進行的一種操進行的一種操 作方法。作方法。 用于用于注射劑、滴眼劑、海綿劑等注射劑、滴眼劑、海綿劑等制劑。制劑。 制藥衛(wèi)生44 1 1、無菌操作室的空氣滅菌、無菌操作室的空氣滅菌 常用甲醛、丙二醇或乳酸等蒸氣熏蒸。常用甲醛、丙二醇或乳酸等蒸氣熏蒸。 每次工作前開啟紫外燈每次工作前開啟紫外燈1h，以保持操作環(huán)境的無，以保持操作環(huán)境的無 菌狀態(tài)。菌狀態(tài)。 制藥衛(wèi)生45 2 2、無菌操作、無菌操作 操作

23、人員進入操作人員進入無菌操作室無菌操作室前要按規(guī)定洗澡和換上無前要按規(guī)定洗澡和換上無 菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，內衣與頭發(fā)不得暴菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，內衣與頭發(fā)不得暴 露、以免造成污染。露、以免造成污染。 操作過程中所用的容器、用具、器械均要經過滅菌。操作過程中所用的容器、用具、器械均要經過滅菌。 大量無菌制劑的生產在大量無菌制劑的生產在無菌潔凈室無菌潔凈室內進行，小量無內進行，小量無 菌制劑制備，采用在菌制劑制備，采用在層流潔凈操作臺層流潔凈操作臺上進行。上進行。 制藥衛(wèi)生46 第四節(jié)第四節(jié) 防腐與防蟲防腐與防蟲 制藥衛(wèi)生47 一、防腐與防蟲措施一、防腐與防蟲措施 防腐防腐 選擇合適的防腐劑選擇合適的防腐劑 防蟲防蟲 制藥衛(wèi)生48 二、防腐劑二、防腐劑 指能防止或抑制病原微生物生長發(fā)育的化指能防止或抑制病原微生物生長發(fā)育的化 學藥品。學藥品。 在滴眼劑和注射劑中使用的稱抑菌劑。在滴眼劑和注射劑中使用的稱抑菌劑。 制藥衛(wèi)生49 常用的防腐劑常用的防腐劑 1.1.苯甲酸與苯甲酸鈉苯甲酸與苯甲酸鈉 2.2.對羥基苯甲酸酯類對羥基苯甲酸酯類( (尼泊金類尼泊金類) ) 優(yōu)良的防腐劑優(yōu)良的防腐劑 制藥衛(wèi)生50 3.3.山梨酸：對霉菌、酵母和好氣性菌有抑制作山