第8章抗組胺藥

1、第8章抗組胺藥1 第8章抗組胺藥2 第8章抗組胺藥3 本章學(xué)習(xí)目標(biāo) 掌握馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸異丙嗪、西咪替丁、掌握馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸異丙嗪、西咪替丁、 鹽酸雷尼替丁、法莫替丁的名稱、結(jié)構(gòu)、理化鹽酸雷尼替丁、法莫替丁的名稱、結(jié)構(gòu)、理化 性質(zhì)。性質(zhì)。 熟悉組胺熟悉組胺H1受體拮抗劑和受體拮抗劑和H2受體拮抗劑的分類、受體拮抗劑的分類、 結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型；熟悉鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)、理化性熟悉鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)、理化性 質(zhì)。質(zhì)。 了解組胺了解組胺H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 第8章抗組胺藥4 這些問題你能找到答案嗎？ 1、什么是組胺？ 2、什么是抗組胺藥 3、抗組胺藥主要有哪兩類？其臨床用途是什么？

2、3、鑒別西咪替丁片與鹽酸雷尼替丁最簡(jiǎn)單的方法 是？ 第8章抗組胺藥5 組胺組胺 組胺（組胺（histamine）是自體活性物質(zhì)之一，具有很強(qiáng)）是自體活性物質(zhì)之一，具有很強(qiáng) 的生物活性。的生物活性。 正常情況下，組胺以無(wú)活性的結(jié)合型貯存于組織的肥正常情況下，組胺以無(wú)活性的結(jié)合型貯存于組織的肥 大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、 腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。 第8章抗組胺藥6 當(dāng)機(jī)體受到理化刺激或發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)，可引起這些當(dāng)機(jī)體受到理化刺激或發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)，可引起這些 細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)內(nèi)組胺釋放。通過與靶細(xì)胞膜上特

3、異性組胺受體組胺釋放。通過與靶細(xì)胞膜上特異性組胺受體 結(jié)合，直接激動(dòng)該受體，產(chǎn)生各種相應(yīng)的效應(yīng)。結(jié)合，直接激動(dòng)該受體，產(chǎn)生各種相應(yīng)的效應(yīng)。 組胺組胺：神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)遞神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)遞 質(zhì)質(zhì) 。 現(xiàn)已知組胺受體有現(xiàn)已知組胺受體有H1、H2和和H3三種亞型三種亞型 抗組胺藥：與體內(nèi)組胺競(jìng)爭(zhēng)組胺受體，減少或者阻斷抗組胺藥：與體內(nèi)組胺競(jìng)爭(zhēng)組胺受體，減少或者阻斷 組胺對(duì)組胺受體的激動(dòng)作用。組胺對(duì)組胺受體的激動(dòng)作用。 組胺組胺 第8章抗組胺藥7 組胺受體分布及效應(yīng)表組胺受體分布及效應(yīng)表 受體受體 類型類型 所在組織所在組織 效效 應(yīng)應(yīng) 阻斷藥阻斷藥 H1 支

4、氣管胃腸子宮平滑肌支氣管胃腸子宮平滑肌收縮收縮 苯海拉明苯海拉明 異丙嗪異丙嗪 氯苯那敏等氯苯那敏等 皮膚血管皮膚血管擴(kuò)張擴(kuò)張 心房、房室結(jié)心房、房室結(jié) 收縮力收縮力，傳導(dǎo)，傳導(dǎo) 減慢減慢 H2 胃壁細(xì)胞胃壁細(xì)胞分泌分泌 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁血管血管擴(kuò)張擴(kuò)張 心室、竇房結(jié)心室、竇房結(jié)收縮力收縮力，心率，心率 H3 中樞與外周中樞與外周負(fù)反饋性調(diào)節(jié)負(fù)反饋性調(diào)節(jié) 硫丙咪胺硫丙咪胺 神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢組胺合成與釋放組胺合成與釋放 第8章抗組胺藥8 第一節(jié)第一節(jié) H1受體拮抗劑受體拮抗劑 本類藥物的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：本類藥物的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是： 都含有芳環(huán)部分、連接部分、叔胺部分都含有芳環(huán)部分

5、、連接部分、叔胺部分 第8章抗組胺藥9 H1受體拮抗劑：氨基醚類受體拮抗劑：氨基醚類 一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 本類結(jié)構(gòu)也含芳環(huán)部分、連接部分、叔胺部分本類結(jié)構(gòu)也含芳環(huán)部分、連接部分、叔胺部分 連接部分含氨基醚結(jié)構(gòu)連接部分含氨基醚結(jié)構(gòu) 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 二、性質(zhì)二、性質(zhì) 堿溶液中穩(wěn)定，酸性中易水解為二甲氨基乙醇和二苯甲醇 （二苯甲醇溶解度小 易氧化變色） 第8章抗組胺藥10 三、臨床應(yīng)用（了解）三、臨床應(yīng)用（了解） u具有較強(qiáng)的具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著。受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著。 u有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣管平滑有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)和止吐作用，可緩解支氣

6、管平滑 肌痙攣。肌痙攣。 u有嗜睡和中樞抑制副作用。例如：有嗜睡和中樞抑制副作用。例如：“白十黑白十黑”片的片的 黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。 H1受體拮抗劑：氨基醚類受體拮抗劑：氨基醚類 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 第8章抗組胺藥11 H1受體拮抗劑：丙胺類受體拮抗劑：丙胺類 馬來(lái)酸氯苯那敏馬來(lái)酸氯苯那敏 一、結(jié)構(gòu)一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：特點(diǎn)是： 連接部分含丙胺連接部分含丙胺（叔胺）（叔胺）結(jié)構(gòu)，且芳環(huán)中含一個(gè)吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，且芳環(huán)中含一個(gè)吡啶環(huán) 二、性質(zhì)：二、性質(zhì)： 叔胺類顯色反應(yīng)叔胺類顯色反應(yīng) 馬來(lái)酸不飽和雙鍵馬來(lái)酸不飽和雙鍵 撲爾敏撲爾敏 第8章抗組胺藥12 H1受體拮抗劑：丙胺類受體拮

7、抗劑：丙胺類 馬來(lái)酸氯苯那敏馬來(lái)酸氯苯那敏 二、臨床應(yīng)用二、臨床應(yīng)用 本品通過對(duì)H1受體的拮抗起到抗過敏作用。主 要用于鼻炎、皮膚黏膜過敏及緩解流淚、打噴 嚏、流涕等感冒癥狀。 第8章抗組胺藥13 H1受體拮抗劑：三環(huán)類受體拮抗劑：三環(huán)類 鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪 一、結(jié)構(gòu)一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：特點(diǎn)是： 吩噻嗪結(jié)構(gòu)吩噻嗪結(jié)構(gòu) 二、性質(zhì)：二、性質(zhì)： 強(qiáng)還原性，氧化變藍(lán)色。強(qiáng)還原性，氧化變藍(lán)色。 第8章抗組胺藥14 關(guān)于H1受體拮抗劑 1999年世界范圍H1-受體拮抗劑或抗組胺藥 物的銷售額達(dá)47億美元，其中氯雷他定居 第1位為27億美元，西替利嗪居第2位為 10 億美元，非非那定居第3位為8億美元，其 它

8、為1.5億美元，2000年該類藥物的銷售額 已超過50億美元。為了進(jìn)一步提高療效、 降低毒副作用，目前國(guó)外正在積極開發(fā)所 謂第三代H1受體拮抗劑 第8章抗組胺藥15 第二代第二代H1受體拮抗劑在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著受體拮抗劑在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有顯著 的優(yōu)點(diǎn)，但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性的優(yōu)點(diǎn)，但仍有一些不良反應(yīng)，尤以心臟毒性 為明顯，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程為明顯，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程 度的嗜睡副作用。度的嗜睡副作用。 第三代第三代H1受體拮抗劑對(duì)受體拮抗劑對(duì)H1受體的選擇性更高，受體的選擇性更高， 無(wú)鎮(zhèn)靜作用，無(wú)肝臟的首過效應(yīng)，發(fā)生中樞副無(wú)鎮(zhèn)靜作用，無(wú)肝臟的首過效應(yīng)，發(fā)

9、生中樞副 作用的概率大大減少，使用更安全有效。作用的概率大大減少，使用更安全有效。 第三代H1受體拮抗劑 第8章抗組胺藥16 第二節(jié)第二節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H2 第8章抗組胺藥17 H2受體激動(dòng)可引起胃酸的分泌，胃酸分泌過多受體激動(dòng)可引起胃酸的分泌，胃酸分泌過多 超過了胃分泌的粘液對(duì)胃的保護(hù)能力和十二指腸超過了胃分泌的粘液對(duì)胃的保護(hù)能力和十二指腸 液中和胃酸的能力，由胃液的消化作用而引起的液中和胃酸的能力，由胃液的消化作用而引起的 粘膜損傷。粘膜損傷。 H2受體引起胃潰瘍受體引起胃潰瘍 第二節(jié)第二節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H2受體拮抗劑抑制胃酸分泌，治療胃潰瘍受體拮抗劑抑制胃酸分

10、泌，治療胃潰瘍 第8章抗組胺藥18 H2受體拮抗劑受體拮抗劑研究和開發(fā)研究和開發(fā) 1、20世紀(jì)世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，在生物體內(nèi)，組年代已發(fā)現(xiàn)，在生物體內(nèi)，組 胺胺 是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)是一種重要的化學(xué)遞質(zhì) 參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生 促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌 第8章抗組胺藥19 開始研究開始研究H2受體拮抗劑受體拮抗劑 1964年，以藥物學(xué)家年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小博士為首的研究小 組，開始了組，開始了H2受體拮抗劑的研究工作受體拮抗劑的研究工作 在英國(guó)迪朗特（在英國(guó)迪朗特（Durant），美國(guó)史克（），美國(guó)史克（Smith Kline & Fren

11、ch）公司開發(fā)）公司開發(fā) 目標(biāo)：得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物目標(biāo)：得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物 第8章抗組胺藥20 西咪替丁研究開發(fā)歷程西咪替丁研究開發(fā)歷程與價(jià)值與價(jià)值 上市時(shí)上市時(shí)20美元美元100粒粒 藥學(xué)史上第一個(gè)年銷售額超過十億美元的藥物藥學(xué)史上第一個(gè)年銷售額超過十億美元的藥物 甲硫咪脲 Metiamide 咪丁硫脲 Burimamide 西咪替丁 Cimetidine 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 項(xiàng)目啟動(dòng)第一個(gè)先導(dǎo)化合物 I 期臨床 英國(guó)上市 美國(guó)上市 第8章抗組胺藥21 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 西咪替丁西咪

12、替丁: (Cimetidine): S NN N N N N H HH2 2 1 1 1 1 3 3 5 5 4 4 又名：泰胃美、甲氰咪呱又名：泰胃美、甲氰咪呱 第8章抗組胺藥22 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 西咪替丁西咪替丁: (Cimetidine): 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) S NN N N N N H HH咪唑環(huán) 含硫四原子鏈取代胍基 第8章抗組胺藥23 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 西咪替丁西咪替丁: (Cimetidine): 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 1. 性狀性狀: 白色或類白色的結(jié)晶性粉末白色或類白色的結(jié)晶性粉末，具多晶現(xiàn)象具多晶現(xiàn)象，無(wú)臭，無(wú)臭 2、化學(xué)性質(zhì)、

13、化學(xué)性質(zhì) （1）弱堿性弱堿性：咪唑環(huán)咪唑環(huán)和胍基結(jié)構(gòu)和胍基結(jié)構(gòu) 第8章抗組胺藥24 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 西咪替丁西咪替丁: (Cimetidine): （1）鑒別反應(yīng)：）鑒別反應(yīng)： 胍基的鑒別胍基的鑒別: (硫酸銅氨水硫酸銅氨水) 經(jīng)灼熱經(jīng)灼熱, 放出放出H2S氣體氣體 使醋酸鉛試紙變黑色使醋酸鉛試紙變黑色 (含含S) 第8章抗組胺藥25 Cimetidine主要用于治療活動(dòng)性十二指腸主要用于治療活動(dòng)性十二指腸 潰瘍，潰瘍， 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 對(duì)胃潰瘍、返流性食管炎、應(yīng)急性潰瘍有對(duì)胃潰瘍、返流性食管炎、應(yīng)急性潰瘍有 效效 中斷后復(fù)發(fā)率高，需維持治療中斷后復(fù)發(fā)率高，需

14、維持治療 與雌激素受體有親和作用，產(chǎn)生雌激素樣與雌激素受體有親和作用，產(chǎn)生雌激素樣 副作用副作用，長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生男性乳腺發(fā)育和陽(yáng)長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生男性乳腺發(fā)育和陽(yáng) 痿，婦女溢乳痿，婦女溢乳 西咪替丁西咪替丁臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 第8章抗組胺藥26 鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H S N N N O NO2 . HClH 1 2 1 1 2 2 1 1 2 25 5 1981年上市，由英國(guó)年上市，由英國(guó)Glaxo公司開發(fā)，公司開發(fā)，1986年年 銷售額登上世界暢銷藥品的首位，并連續(xù)十年銷售額登上世界暢銷藥品的首位，并連續(xù)十年 保持世界銷售額的第保持世界銷售額的第1位。位

15、。 第8章抗組胺藥27 鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 u為競(jìng)爭(zhēng)性為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng) 度約為西咪替丁的度約為西咪替丁的58倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍 療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。 u副作用較西咪替丁小，對(duì)副作用較西咪替丁小，對(duì)H1受體和膽堿受體受體和膽堿受體 均無(wú)拮抗作用，無(wú)抗雄激素作用和中樞副作用。均無(wú)拮抗作用，無(wú)抗雄激素作用和中樞副作用。 但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。 u臨床用于治療十二指腸潰瘍

16、，良性胃潰瘍，術(shù)臨床用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù) 后潰瘍，返流性食管炎等。后潰瘍，返流性食管炎等。 第8章抗組胺藥28 鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 用呋喃環(huán)替代組胺的咪唑環(huán)用呋喃環(huán)替代組胺的咪唑環(huán), 取代的脒基取代的脒基 為反式異構(gòu)體為反式異構(gòu)體 ( 順式無(wú)活性順式無(wú)活性 ) H S N N N O NO2 . HClH 1 2 1 2 1 2 34 5 1,1-乙烯二胺 含硫四碳鏈 取代呋喃環(huán)含硫四原子鏈含硫四原子鏈 第8章抗組胺藥29 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng) 含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙 小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，使?jié)駶?rùn)的醋小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，使?jié)駶?rùn)的醋 酸鉛試紙變黑。酸鉛試紙變黑。 鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁第一節(jié)第一節(jié) H2受體拮抗劑受體拮抗劑 第8章抗組胺藥30 u目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的H2受體拮抗劑，受體拮抗劑， 對(duì)對(duì)H1、M、N、5-HT以及以及、受體均無(wú)協(xié)