糖尿病及其藥物治療

1、糖尿病及其糖尿病及其 藥物治療藥物治療 Diabetes Mellitus 講座大綱講座大綱 v一、糖尿病簡(jiǎn)介一、糖尿病簡(jiǎn)介 v二、糖尿病的主要危害二、糖尿病的主要危害 v三、糖尿病有關(guān)指標(biāo)三、糖尿病有關(guān)指標(biāo) v四、四、1和和2型糖尿病的藥物治療型糖尿病的藥物治療 v五、展望五、展望 糖尿病是一種慢性新陳代謝疾病，主要由于 胰臟-細(xì)胞分泌胰島素不足，或所分泌的胰 島素?zé)o法有效發(fā)揮作用，導(dǎo)致機(jī)體吸收的葡 萄糖無(wú)法有效地轉(zhuǎn)化為能量或者得到有效儲(chǔ) 存。致使葡萄糖在血液中積聚，血糖增高， 超過(guò)腎臟負(fù)荷，最終經(jīng)尿液排出，引起糖尿。 糖尿病以高血糖為特征，可伴有糖尿及多種 并發(fā)癥，屬于一種新陳代謝障礙綜合

2、征。 按病因可分為四大類，即1型糖尿病、2型 糖尿病、其它特殊類型糖尿病和妊娠期糖 尿病。 1型糖尿病2型糖尿病 胰島素分泌不足 胰島細(xì)胞功能衰竭 胰島素抵抗 胰島素分泌不足 1.遺傳易感性 2.病毒感染 3.環(huán)境因素 4.自身免疫因素 1.遺傳因素 2.環(huán)境因素：年齡、 飲食、運(yùn)動(dòng) 3.胰島細(xì)胞功能下降 及失代償 l三多一少： l 多食、多飲、多尿、體重減少 l合并高血壓、脂代謝紊亂、感染 l急性并發(fā)癥： l糖尿病酮癥酸中毒(KDA) l非酮癥高滲性糖尿病昏迷(NKHDC) l低血糖昏迷 l乳酸酸中毒 (LA) l慢性并發(fā)癥： l大血管病變： l 冠心病、腦動(dòng)脈硬化、下肢大血管病變 l微血管

3、病變： l 糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變 l慢性感染： l 壞疽 l特殊類型： l成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA): l 2048歲起病、病程類似2型糖尿病、短期 內(nèi)進(jìn)展為 1型糖尿病。 l青年人成年型糖尿病(MODY): l 起病小于25歲、無(wú)酮癥/2年內(nèi)不依賴胰島 素、常染色體顯性遺傳。 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平 7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG 水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 注：兒童的糖

4、尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致 實(shí)驗(yàn)室檢查 l糖化血紅蛋白（HbA1c）6% l果糖胺（FA） l免疫學(xué)指標(biāo)： 胰島細(xì)胞表面抗體(ICSA) 胰島素抗體(IAA) 谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體 四項(xiàng)達(dá)標(biāo)指標(biāo)四項(xiàng)達(dá)標(biāo)指標(biāo) 血糖:空腹血糖不超過(guò)7 毫摩/ 升,餐后血糖不超過(guò)10 毫摩/ 升,然后再接近達(dá)標(biāo)水平,即空腹血糖4. 46. 1 毫摩/ 升,餐后血糖4. 48. 0 毫摩/ 升,糖化血紅蛋白 小于6. 2%。 血脂:膽固醇低于4. 5毫摩/ 升,三酰甘油低于1. 5 毫摩 / 升,低密度脂蛋白膽固醇低于2. 5 毫摩/ 升,高密度脂 蛋白膽固醇高于1. 1 毫摩/ 升。 血壓：130/ 80 毫米汞

5、柱左右 體重:體重指數(shù)(千克) / 身高(米)2 的值男性低于25 ,女 性低于24 2型糖尿病控制目標(biāo)型糖尿病控制目標(biāo) 空腹血糖(mmol/L)： 理想 4.6 尚可 差 非空腹血糖(mmol/L) 理想 8.0 尚可 10.0 差 老年人血糖控制標(biāo)準(zhǔn)略寬于一般人： 空腹血糖（140mg/dl） 餐后兩小時(shí)血糖（200mg/dl)即可 胰島素胰島素 由胰島由胰島-細(xì)胞分泌的分子量為細(xì)胞分泌的分子量為57005700的蛋的蛋 白質(zhì)，由含白質(zhì)，由含2121個(gè)氨基酸的個(gè)氨基酸的A A鏈和含鏈和含3030個(gè)氨個(gè)氨 基酸的基酸的B B鏈通過(guò)二硫鍵連接而成。鏈通過(guò)二硫鍵連接而成。 胰島素的藥理作用胰島素

6、的藥理作用 1 1. 降血糖作用 1)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 2)調(diào)節(jié)糖代謝 3)抑制脂肪和蛋白質(zhì)分解代謝而促進(jìn)其合 成代謝 2. 促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 胰島素易被蛋白消化酶破壞，口服無(wú)效，需注射給藥。 皮下注射后30分鐘起效，血漿蛋白結(jié)合率低于10%，主 要經(jīng)肝、腎滅活，被蛋白水解酶水解為短肽或氨基酸， t1/2為9-10分鐘，作用可維持5-8小時(shí)。 可加入堿性蛋白質(zhì)使其溶解度降低，再加入微量鋅使之 穩(wěn)定，制成中效及長(zhǎng)效制劑。經(jīng)皮下注射后，藥物沉淀 在注射部位并緩慢釋放、吸收，從而作用時(shí)間延長(zhǎng)。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 一、用于各型糖尿?。?1） 1型糖尿??； 2） 2型糖尿病經(jīng)飲食治療和口服

7、降糖藥治療未獲良好 控制者； 3）糖尿病酮癥酸中毒、高滲型非酮癥糖尿病昏迷和乳 酸性酸中毒伴高血糖者； 4）合并重癥感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及 手術(shù)前后的各性糖尿??； 5）全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。 二、細(xì)胞內(nèi)缺鉀。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.1.低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng) 2.2.胰島素抵抗胰島素抵抗 3.3.過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 4.4.脂肪萎縮脂肪萎縮 口服降糖藥口服降糖藥 1.磺脲類藥物（胰島素促分泌劑） 2.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（非磺脲類胰島素促分泌劑） 3.雙胍類藥物 （胰島素增敏劑） 4.噻啶烷二酮類藥物（胰島素增敏劑） 葡萄糖苷酶抑制劑 6.其他 磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物 結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)

8、： 磺酰脲類藥物的共同結(jié)構(gòu)是苯磺酰脲，根 據(jù)兩端側(cè)鏈的不同可分為兩代。 第一代磺脲類藥物主要有甲磺丁脲、氯磺 丙脲等（其中后者由于作用時(shí)間長(zhǎng)和低血 糖風(fēng)險(xiǎn)大已較少使用）。 第二代磺脲類藥物主要有格列本脲、格列 吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，作用優(yōu)于 第一代。 作用機(jī)制作用機(jī)制 本類藥物通過(guò)與-細(xì)胞表面磺脲類藥物特 異受體相互作用，刺激胰島素分泌。 當(dāng)體液中葡萄糖濃度上升時(shí)，-細(xì)胞內(nèi) ATPADP比值上升，細(xì)胞膜上k+通道關(guān) 閉，細(xì)胞膜去極化，Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+ 內(nèi)流并啟動(dòng)-細(xì)胞釋放胰島素。 與胰島細(xì)胞SU受體 結(jié)合 抑制ATP依賴性鉀通 道 K+外流 細(xì)胞去極化 Ca2+內(nèi)流 胰島素 分

9、泌 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥：2型糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)血糖控制不良者 使用本藥后， 有60-70的病人可較好的 控制血糖，使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低 12，但對(duì)于空腹血糖較高及重度肥胖 癥患者的療效不佳。 名稱劑量作用時(shí)間注意事項(xiàng) 甲磺丁脲 （D860) 500mg 3g/ 日3/日 68h肝臟氧化，肝病者禁用 氯磺丙脲 （特泌胰） 100300mg/ 日 1/日 36h腎臟緩慢排泄，腎功能不 全禁用 格列本脲 （優(yōu)降糖） 2.515mg /日 1/日 24h老年及腎功能不全禁用 格列齊特 （達(dá)美康） 80320mg/日 23/日 1014h老年及腎功能不全慎用 抑制血小板黏附、聚集 格

10、列喹酮 （糖適平） 30180mg/日 3/日 68h5%腎臟排泄，輕中度腎 功能不全首選 格列吡嗪 （優(yōu)達(dá)靈） 530mg/日 3/日 68h短效，老年適用 格列吡嗪控釋 片（瑞易寧） 520mg/日 1/日 24h整片吞服、時(shí)間固定 格列美脲 （亞莫利） 18mg/日 1/日 1824h老年慎用 不良反應(yīng) 本類藥物的主要不良反應(yīng)是低血糖， 其中格列本脲較易發(fā)生低血糖反應(yīng)，對(duì)于 年齡較大( 60歲)和腎損害的患者應(yīng)避免 使用。 格列吡嗪緩釋劑服藥次數(shù)少，不經(jīng)腎 臟排泄，對(duì)輕度腎損害較佳，順應(yīng)性亦佳。 使用此類藥物應(yīng)先從小劑量開(kāi)始，餐前30 分服用。 二、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 也稱為非磺酰脲類促胰島

11、素降糖藥，是苯 甲酸類衍生物，代表藥物有瑞格列奈。 (S)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基-丁烷基-氨基-2-羰乙基苯甲酸 作用機(jī)制作用機(jī)制 以細(xì)胞為介導(dǎo)的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與不同 的受體結(jié)合以關(guān)閉-細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通 道，使-細(xì)胞去極化，打開(kāi)鈣通道，使鈣內(nèi)流 增加，誘導(dǎo)-胞分泌胰島素。 只能作用尚有功能的-細(xì)胞。可以糾正2型糖 尿病患者的與進(jìn)食相關(guān)的異常胰島素分泌模式， 模擬生理胰島素分泌，起效快。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥適應(yīng)癥：初發(fā)、輕型2型糖尿病，老年、腎功不全 者 作用時(shí)間短，快進(jìn)快出，僅對(duì)餐時(shí)胰島素分泌有 較強(qiáng)的刺激作用，在空腹及餐后，對(duì)胰島素分

12、泌 無(wú)刺激作用、使患者達(dá)到良好的整體血糖控制。 因其起效快，持續(xù)時(shí)間短。并且在餐時(shí)使用，使 得嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率顯著低于磺脲類藥物。不 進(jìn)餐時(shí)無(wú)需藥，提供給2型糖尿病患者一種靈活 方便的服藥方式及生活方式。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 經(jīng)糞便排泄，對(duì)肝、腎毒性小，對(duì)-細(xì)胞 衰竭、糖尿病酮癥酸中毒及嚴(yán)重肝、腎損 害者禁用。 三、雙胍類 結(jié)構(gòu) 本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)由雙胍核加側(cè)鏈所構(gòu)成， 本類藥物臨床最常用的是二甲雙胍。 作用機(jī)制作用機(jī)制 二甲雙胍能改善胰島素的敏感性，減少肝 糖的輸出，增強(qiáng)周圍葡萄糖的攝取，增強(qiáng) 腸道對(duì)葡萄糖的利用，減少脂肪酸氧化和 增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量。 不刺激內(nèi)源胰島素分泌，單獨(dú)使用不引

13、起 低血糖，不僅可降低空腹血糖及糖化血紅 蛋白，還可使HbA1c進(jìn)一步降低，但對(duì)正 常人血糖無(wú)影響。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 作為一線藥物應(yīng)用于肥胖患者，能降 低體重，與磺脲類藥物分用，可明顯 改善血糖控制和代謝異常，并能降低2 型糖尿病患者的胰島素用量。 不良反應(yīng)與禁忌不良反應(yīng)與禁忌 主要不良反應(yīng)為惡心、腹脹、腹瀉、口腔 金屬味等，隨餐用藥，劑量可逐漸加大至 5001500mgd，經(jīng)腎排泄，對(duì)腎功能 衰竭(血清肌酐值高于15 mgL)，引起腎 功能損害的疾病(脫水、嚴(yán)重感染和嚴(yán)重缺 氧)；心、肝功能衰竭、酒精中毒、糖尿病 酮癥酸中毒、昏迷前期等均禁用。 四、噻啶烷二酮類藥物 也屬于胰島素增敏藥，代

14、表藥物有羅格列 酮、環(huán)格列酮、吡咯列酮、恩格列酮等。 作用原理：與核受體過(guò)氧化物酶增殖活化 受體（PPAR）結(jié)合。 肝臟 促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生 脂肪 加強(qiáng)葡萄糖氧化 肌肉 促進(jìn)胰島素作用下的葡萄糖攝取 改善脂質(zhì)代謝 作用機(jī)制作用機(jī)制 本類藥物可直接增強(qiáng)2型糖尿病患者的肝臟、 肌肉和脂肪組織中胰島素的效用。 使體內(nèi)的脂肪酸流動(dòng)從肌肉組織轉(zhuǎn)向皮下 脂肪，降低炎癥反應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化 斑塊的發(fā)展，從而改善胰島素抵抗及糖尿 病心血管并發(fā)癥的發(fā)生情況，使肥胖2型糖 尿病患者的空腹和餐后血糖降低，并使低 密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL) 降低，不刺激胰島素分泌，單獨(dú)使用不引 起低血糖

15、。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本類藥物不良反應(yīng)主要有嗜睡、水腫、頭痛、 胃腸道反應(yīng)。低血糖發(fā)生率低，不過(guò)目前應(yīng)用 較少，因此用藥經(jīng)驗(yàn)亦少。 -葡萄糖苷酶抑制劑 -葡萄糖苷酶是一種能夠分解不能直接 被吸收的復(fù)合碳水化合物, 以形成小腸 可吸收的單糖的糖苷酶。 葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制該類酶的作 用，從而延遲或減少餐后血糖升高。目 前用于臨床的有阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇。 阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）作用于小腸刷狀緣，競(jìng) 爭(zhēng)性抑制麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖 酶，阻止1，4-糖苷鍵水解 伏格列波糖（倍欣）抑制麥芽糖酶、蔗糖酶 強(qiáng)190270倍，對(duì)葡萄糖淀粉酶抑制作用小 適應(yīng)癥：餐后血糖高者首選，可聯(lián)合應(yīng)用

16、不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本類藥物主要副作用為胃脹、腹脹。與劑 量有關(guān)，用藥劑量應(yīng)緩慢調(diào)整，無(wú)腎毒作 用，不受腎功能的影響。腸道疾病、妊娠、 哺乳者禁用。 其其 他他 苯胺類藥物芬弗拉明通過(guò)抑制食欲， 增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用而降低 血糖，主要用于肥胖糖尿病伴高血脂、 高血壓病人。 慢性并發(fā)癥治療藥物慢性并發(fā)癥治療藥物 糖尿病腎病：ACEI（卡托普利、依那普 利、培哚普利、福辛普利）ACERI（代文、 科素亞） 作用原理：降低全身血壓、擴(kuò)張腎出球小動(dòng) 脈、減少蛋白濾出、抑制系膜細(xì)胞增生和 腎小球肥大 糖尿病視網(wǎng)膜病變：2,5二羥基磺酸鈣（導(dǎo)升明） 作用原理：改善毛細(xì)血管通透性、血液高粘滯、血 小板高

17、活性 劑量：500mg/日 糖尿病大血管病變：西洛他唑（培達(dá)） 作用原理：抑制血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，擴(kuò) 張血管，抑制血小板聚集 劑量：50mg/日 糖尿病微血管病變：胰激肽釋放酶（怡開(kāi)） 作用原理：激活胰激肽釋放酶激肽系統(tǒng)，釋放激肽， 擴(kuò)張末梢血管，解除痙攣，降低血黏度，溶栓 劑量：120U，3/日 前列地爾脂球載體注射液（凱時(shí)）： 作用原理：直接作用于受損的微血管表面，擴(kuò)張末梢血 管，解除痙攣 劑量：20ug/日VD 舒洛地偉（偉素）： 作用原理：低分子肝素，抗凝、纖融、降低學(xué)黏度、抗 細(xì)胞增生、維持血管選擇性通透作用 糖尿病神經(jīng)病變：甲鈷胺（彌可保） 作用原理：活性維生素B12制劑，

18、蛋氨酸合成酶輔 酶，用于促進(jìn)神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)蛋白合成 劑量：500g，3/日 呋喃硫胺（維生素新B1) 作用原理:氨基酸合成酶輔酶，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng) 劑量：50mg/次，3/日 糖尿病藥物選擇 依據(jù)：年齡、病程、血糖、肝腎功能 流程： 飲食、運(yùn)動(dòng) 單一口服藥物 口服藥物聯(lián)合 口服藥+胰島素 胰島素常規(guī)治療 胰島 素強(qiáng)化治療 口服降糖藥的合理選擇口服降糖藥的合理選擇 肥胖型首選雙胍類/聯(lián)合磺脲類/ 聯(lián)合噻唑烷二酮類/聯(lián)合夜間中效胰 島素治療 消瘦型首選磺脲類/聯(lián)合阿卡波 糖/聯(lián)合胰島素治療 餐后高血糖首選阿卡波糖/聯(lián)合 磺脲類 伴輕度糖尿病腎病首選糖適平/ 胰島素 糖尿病治療新藥物展望 胰島素類似物藥物 G

19、LP-1類似物藥物 IAPP類似物藥物 胰島素研究展望胰島素研究展望 先進(jìn)的胰島素類似物先進(jìn)的胰島素類似物 最新一代的胰島素產(chǎn)品，稱為“重組人胰 島素類似物”，與“基因重組人胰島素” 一樣，是通過(guò)生物工程合成生產(chǎn)的。 之所以稱作“類似物”，是因?yàn)槠涞鞍踪|(zhì) 序列在人胰島素的基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分修改， 使其更符合臨床治療的需要。 2002年，第一個(gè)人胰島素類似物在我國(guó)上市。 一、速效胰島素類似物一、速效胰島素類似物 將人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸以天 門冬氨酸代替 （諾和銳，NovoRapid) 餐前臨時(shí)注射 與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物更 好地模擬了生理性的人胰島素分泌模式， 能快速起效并快速恢復(fù)，有效地防止夜間 低血糖的發(fā)生。 二、超長(zhǎng)效胰島素類似物二、超長(zhǎng)效胰島素類似物 一種轉(zhuǎn)基因來(lái)源的胰島素類似物，主要用 于24小時(shí)長(zhǎng)期控制血糖。 與速效類似物聯(lián)合使用，能很好的模擬正 常人的生理性胰