NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解讀課件

1、NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 1 2009年NCCN NSCLC指南解讀 上海市胸科醫(yī)院 上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心 陸 舜 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 2 2009 NCCN指南在術(shù)后NSCLC輔助治療方面的更改 2008版版2009版版 術(shù)后化療方案 長春瑞濱+順鉑，VP16+順鉑， VDS+順鉑； 其余可接受方案包括：健擇+順鉑、 多西他賽+順鉑 未有變化 術(shù)后化療方案（對 于有合并癥、不能 耐受順鉑的患者） 健擇+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他 賽+卡鉑、多西他賽+健擇 紫杉醇+卡鉑 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 3 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南

2、解 讀 4 近年非小細(xì)胞肺癌輔助化療的臨床隨機(jī)對照研究 研究研究分期分期MSTP5-年生存率年生存率HR IALT1（鉑類為基 礎(chǔ)的化療 vs 觀察） I，II，III 50.8 月vs 44.4 月 0.03 44.5% 40.4% HR: 0.86 ； 9 5 % C I : 0.76 - 0.98 JBR102（長春瑞濱 +順鉑 vs觀察） IB，II94月vs 73 月0.04 69% 54% HR: 0.69 ； 9 5 % C I : 0.52 - 0.91 CALGB 96333（紫 杉醇+卡鉑 vs觀察） IB95月vs 78 月0.37 59% 57% HR: 0.80； 9

3、 5 % C I : 0.60 1.07 ANITA4（長春瑞濱 +順鉑 vs觀察） IB，II， IIIA 65.7月vs 43.7月 0.017 51.2% 42.6% HR: 0.80 ； 9 5 % C I : 0.66 - 0.96 1. New Engl J Med 2004; 350:351-60 2. N Engl J Med 2005; 352:2589-97 3. Proc ASCO 2006; 24:365 4. Lancet Oncology 2006;7:719-27 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 5 目前取得陽性結(jié)果的有關(guān)輔助化療隨機(jī)臨床試驗(yàn)較多 采用長

4、春瑞濱+順鉑方案，而健擇+順鉑、多西他賽+ 順鉑用于術(shù)后輔助化療的臨床研究不多見。 雖然循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)提示這三個(gè)方案均可用于晚期 NSCLC的一線治療，但是在術(shù)后輔助化療中的作用 是否一致還缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，這點(diǎn)在大腸癌的輔助 治療中有過先例。我們還需要更多的循證醫(yī)學(xué)根據(jù)來 證明這一點(diǎn)。 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 6 2009NCCN指南在 局部晚期NSCLC的治療方面的更改 2008版版2009版版 順鉑+VP16同步放化療后后 加多西他賽鞏固化療 3類共識基本不變 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 7 2009 NCCN指南在晚期NSCLC一線治療方面的更改 200

5、8版版2009版版 一線治療：PS0-1 分的患者 標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案或貝伐單抗 +化療，對于有EGFR突變或擴(kuò) 增，不吸煙的患者，可以考慮 Tarceva + 化療 增加的內(nèi)容：“西妥昔單抗 順鉑長春瑞濱”或“培 美曲塞+順鉑” 一線治療：PS2分 的患者 推薦化療 除化療外，“西妥昔單抗 順鉑長春瑞濱”可以作為 一個(gè)選擇 維持治療無 力比泰+順鉑對于非鱗癌的患 者可以作為治療的一種選擇 一線治療：有 KRAS突變的患者 無不建議厄羅替尼治療 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 8 Flex 西妥西單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱(CV)與單用 CV一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī),多中心的 III

6、期臨床研究 NSCLC 濕性b/ 表達(dá)EGFR 化療 +C-225 化療 C-225 直到PD 或不能 耐受毒性 化療化療C-225 順鉑順鉑 80mg/m2 D1初始劑量初始劑量400mg/m2 D1 NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后然后250mg/m2 weekly Every 3 weeks, up to 6 cycles ASCO 2008 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 9 Months Overall survival (%) Median OS1-year survival CT + cetuximab (n=557) 11.3 mo47% CT (n=56

7、8) 10.1 mo42% HR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04 Pirker R, et al. Lancet 2009;373: 152531 CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 10 cetuximab聯(lián)合一線化療治療NSCLC可能 的預(yù)測指標(biāo) 標(biāo)記標(biāo)記物物背景背景 KRAS KRAS 是cetuximab治療結(jié)腸癌時(shí)預(yù)測療效的有 效指標(biāo)1,2 EGFR 基因拷貝數(shù)(FISH) 對于結(jié)腸癌與肺癌來說，基因拷貝數(shù)越高，療效 越好3,4 1Van

8、 Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-1417 2Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;27:663-671 3Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2008;26:3351-3357 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 11 KRAS 評評價(jià)價(jià)野生型野生型突突變變型型 Total39532081%7519% CT + cetuximab19916181%3819% CT1961598

9、1%3719% CT, chemotherapy 35% 的的ITT 治療人群可評價(jià)治療人群可評價(jià) KRAS 突變情況突變情況 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 12 Months Overall survival (%) KRAS wild type CT + cetuximab(n=161) CT(n=159) KRAS mutant CT + cetuximab(n=38) CT(n=37) CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival NCCN非小細(xì)胞肺癌NSC

10、LC指南解 讀 13 突變情況 治療情況 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival KRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-value Median OS Wild type 11.4 mo10.3 mo 0.96 (0.751.23) 0.75 Mutant8.9 mo11.1 mo 1.00 (0.601.66) 1.00 ArmKRAS Wild type KRAS Mutant HR (95% CI)p-value Media

11、n OS CT + cetuximab11.4 mo8.9 mo1.06 (0.721.56)0.77 CT10.3 mo11.1 mo1.02 (0.681.54)0.91 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 14 KRAS 突變分析: PFS 與 RR KRAS statusCT + cetuximab CTHR (95% CI)P-value Median PFS Wild type4.4 mo4.8 mo0.97 (0.761.24)0.80 Mutant5.5 mo2.9 mo0.84 (0.501.40)0.50 RR Wild type37.3%28.3%-0.09 Mut

12、ant36.8%21.6%-0.15 ArmKRAS Wild type KRAS Mutant HR (95% CI)P-value Median PFS CT + cetuximab4.4 mo5.5 mo 0.78 (0.521.16) 0.21 CT4.8 mo2.9 mo 1.01 (0.671.53) 0.96 RR CT + cetuximab37.3%36.8%-0.96 CT28.3%21.6%-0.41 突變情況 治療情況 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall sur

13、vival NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 15 EGFR 基因拷貝數(shù): FISH 分析 CT, chemotherapy FISH FISH evaluable evaluable FISH -FISH -FISH +FISH + Total27917763%10237% CT + cetuximab1318263%4937% CT1489564%5336% 25% 的的ITT 人群進(jìn)行人群進(jìn)行FISH 分析分析 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 16 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio;

14、OS, overall survival Months Overall survival (%) FISH + CT + cetuximab (n=49) CT (n=53) FISH CT + cetuximab (n=82) CT (n=95) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 17 FISH 情況 治療情況 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival FISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-value Median OS

15、FISH -10.6 mo10.0 mo 0.91 (0.651.26) 0.56 FISH +11.6 mo9.9 mo 0.85 (0.561.29) 0.44 ArmFISH -FISH +HR (95% CI)p-value Median OS CT + cetuximab10.6 mo11.6 mo 1.09 (0.741.61) 0.66 CT10.0 mo9.9 mo 1.10 (0.761.58) 0.62 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 18 FISH 分析: PFS 與 RR FISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-valu

16、e Median PFS FISH -4.2 mo5.2 mo1.05 (0.751.47)0.77 FISH +4.2 mo4.4 mo0.80 (0.521.25)0.33 RR FISH -32.9%34.7%-0.80 FISH +36.7%26.4%-0.26 ArmFISH -FISH +HR (95% CI)P-value Median PFS CT + cetuximab4.2 mo4.2 mo1.08 (0.741.59)0.69 CT5.2 mo4.4 mo1.54 (1.032.29)0.03 RR CT + cetuximab32.9%36.7%-0.66 CT34.7

17、%26.4%-0.30 FISH 情況 治療情況 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 19 Acne-like rash defined by MedDRA guidelines, grading according to NCI-CTC toxicity guidelines 定義：痤瘡樣皮疹，在第1-21天出現(xiàn) 第21天時(shí)所有患者存活 單化療組很少見出現(xiàn)皮疹(11 例) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 20 皮疹

18、皮疹無皮疹無皮疹 Any grade (1-3)vsGrade 0 n=290 (56%)n=228 (44%) 518 (557) 例患者納入分析 第一周期皮疹第一周期皮疹患者數(shù)患者數(shù)(%)(%) Grade 0Grade 0228 (44%)228 (44%) Grade 1Grade 1170 (33%)170 (33%) Grade 2Grade 2 92 (18%) 92 (18%) Grade 3Grade 3 28 (5%) 28 (5%) Grade 4Grade 4 0 0 Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstra

19、ct 8) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 21 特征特征Any grade Any grade (n=290)(n=290) % % Grade 0 Grade 0 (n=228)(n=228) % % 性性別別女 男 2828 7272 3636 6464 ECOG PSECOG PS0/1 2 8787 1313 8181 1919 吸煙情況吸煙情況 不吸煙 吸煙 2121 7979 2323 7777 病理病理類類型型腺 鱗 其他 4747 3030 2323 4545 3838 1717 分期分期IIIB IV 7 7 9393 6 6 9494 CT, chemother

20、apy; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 22 10.3 months (n=540)CT Months Overall survival (%) 15.0 months 8.8 months Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8) HR=0.631 (95% CI: 0.5

21、150.774) p0.001 Any grade: CT + cetuximab (n=290) Grade 0: CT + cetuximab (n=228) 患者數(shù)患者數(shù)中位生存期中位生存期 Grade 1-329015.0 Grade 2-312014.7 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 23 小結(jié) FLEX研究表明，不管何種病理類型， cetuximab聯(lián)合一線 化療均可帶來生存獲益 目前的資料表明不管KRAS 突變或者EGFR基因拷貝數(shù) (FISH) 聯(lián)合cetuximab可以帶來生存獲益 第一治療周期出現(xiàn)的皮疹是預(yù)測生存期延長(中位生存期為 15個(gè)月)的臨床標(biāo)記物，但療

22、效與皮疹嚴(yán)重程度無關(guān) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 24 培美曲塞的III期隨機(jī)臨床研究-對于非鱗 癌有優(yōu)勢 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 25 JMDB:力比泰/順鉑 Vs.吉西他濱/順鉑 一線治療NSCLC的研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計(jì)試 驗(yàn) 隨機(jī)因素 ECOG PS 分期 腦轉(zhuǎn)移史 性別 病理學(xué)類型(組織學(xué) Vs. 細(xì)胞學(xué)) 兩組均接受葉酸、維生素兩組均接受葉酸、維生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 隨隨 機(jī)機(jī) 分分 組組 力比泰力比泰(n=862)(n=

23、862) 500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周 + + 順鉑順鉑75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天 吉西他濱吉西他濱(n=863)(n=863) 1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1/81/8天天 + +順鉑順鉑75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 26 無疾病進(jìn)展時(shí)間 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 27 腺癌與大細(xì)胞癌患者的PFS NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 28 JMDB研究：組織學(xué)類型與結(jié)果 MSTMST，月，月中位中位PFSPFS，月，月緩解率，

24、緩解率，% % 力比泰力比泰 順鉑順鉑 吉西他吉西他 濱濱 順鉑順鉑 Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI) 力比力比 泰泰 順鉑順鉑 吉西他吉西他 濱濱 順鉑順鉑 Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI) 力比力比 泰泰 順鉑順鉑 吉西他吉西他 濱濱 順鉑順鉑 Adj. Adj. p-value p-value 腺癌腺癌 n=847n=847 12.612.610.910.9 p=0.033p=0.033 0.84 (0.71, 0.84 (0.71, 0.99)0.99) 5.55.5

25、5.05.0 p=0.125p=0.125 0.90 (0.78, 0.90 (0.78, 1.03)1.03) 31.931.924.524.5 0.0240.024 大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌 n=153n=153 10.410.46.76.7 p=0.027p=0.027 0.67 (0.48, 0.67 (0.48, 0.96)0.96) 4.54.54.24.2 p=0.499p=0.499 0.89 (0.65, 0.89 (0.65, 1.24)1.24) 31.331.330.930.9 0.9540.954 其他其他* * n=252n=252 8.68.69.29.2 p=0.586

26、p=0.586 1.08 (0.81, 1.08 (0.81, 1.45)1.45) 4.54.55.65.6 p=0.064p=0.064 1.28 (0.99, 1.28 (0.99, 1.67)1.67) 33.033.024.224.2 0.1560.156 鱗癌鱗癌 n=473n=473 9.49.410.810.8 p=0.050p=0.050 1.23 (1.00, 1.23 (1.00, 1.51)1.51) 4.44.45.55.5 p=0.002p=0.002 1.36 (1.12, 1.36 (1.12, 1.65)1.65) 26.926.936.736.7 0.033

27、0.033 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). * *指未明確為腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌的患者指未明確為腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌的患者 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 29 JMDB研究：基線特征與總生存期 所有患者所有患者 (N=1722)(N=1722) 年齡年齡6565歲歲(n=1116)(n=1116) 年齡年齡 6565歲歲(n=606)(n=606) 女性女性 (n=514)(n=514) 男性男性(n=1208)(n=1208) 高加索裔高加索裔(n=1346)(n=1346) 東南亞裔東南亞裔 (n=220

28、) (n=220) 其他種族其他種族 (n=156)(n=156) 吸煙吸煙(n=1265)(n=1265) 不吸煙不吸煙 (n=250)(n=250) ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 0 (n=612) ECOG PS 1(n=1110)ECOG PS 1(n=1110) 組織學(xué)確診組織學(xué)確診(n=1145)(n=1145) 細(xì)胞學(xué)確診細(xì)胞學(xué)確診(n=577)(n=577) IIIBIIIB期期(n=414)(n=414) IVIV期期(n=1308)(n=1308) 腺癌腺癌(n=846)(n=846) 大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌(n=153)(n=153) 鱗癌鱗癌(n=473)

29、(n=473) 其他組織學(xué)類型其他組織學(xué)類型 (n=250)(n=250) Overall Survival Hazard Ratio with 95% CI Hazard Ratio 1.08 1.23 0.67 0.84 0.95 0.89 0.99 0.92 0.95 0.91 1.00 0.93 1.34 0.88 0.93 0.98 0.84 0.88 0.97 0.94 0.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2 Favors Cis/Pem Favors Cis/Gem Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in p

30、ress). NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 30 結(jié)論 該研究完成首要研究目的，順鉑/力比泰不劣于健擇/順鉑 （HR=0.94） 2組方案的次要研究目的結(jié)果類似 亞組分析提示： 腺癌與大細(xì)胞癌組中，接受順鉑/力比泰治療的患者生存 情況較優(yōu)（P=0.03） 鱗癌組中，接受順鉑/健擇治療的患者生存情況較優(yōu) （P=0.05） NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 31 延緩進(jìn)展 時(shí)間 確診CR/PR/SDPDPD 維持治療 新模式 確診CR/PR/SD 一線治療 含鉑兩藥化療 (46 周期) 觀察并等待 PD 二線或后續(xù)治療 PD 維持治療：NSCLC新的治療模式 NCCN非小細(xì)胞肺

31、癌NSCLC指南解 讀 32 維持治療的理想特征 有效l 延緩疾病進(jìn)展 l 無威脅生命的不良反應(yīng) l 使患者從既往化療中恢復(fù) l 無影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng) 耐受良好 積極的治療/風(fēng)險(xiǎn)比 l 不影響生活質(zhì)量 l 使患者如正常人般生活 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 33 嘗試一：繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個(gè)周期 中位周期數(shù) (范圍) MST，月 (范圍) Socinski et al, Arm A (standard)4 (06)6.6 (5.49.0) Socinski et al, Arm B (extended)4 (019)8.5 (6.310.3) Park et al,

32、 Arm A (2 + 4 cycles)6 (26)14.9 (13.016.8) Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (24)15.9 (12.419.4) Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239. 3-4周期后延長化療將導(dǎo)致毒性累積，周期后延長化療將導(dǎo)致毒性累積， 但沒有確切的療效但沒有確切的療效(生存生存)優(yōu)勢優(yōu)勢 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 34 嘗試二： 一線兩藥化療藥物中某一化療藥物

33、維持治療 T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009 顯著延長顯著延長PFS但但OS的延長沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 增加了不良反應(yīng)并影響了生活質(zhì)量增加了不良反應(yīng)并影響了生活質(zhì)量 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 35 嘗試三：二線治療的化療藥物提前應(yīng)用 多西他賽顯著延長多西他賽顯著延長PFSPFS但但OSOS的延長達(dá)邊緣統(tǒng)計(jì)的延長達(dá)邊緣統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義，而培美曲賽僅對非鱗癌有意義學(xué)意義，而培美曲賽僅對非鱗癌有意義 T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009 NCCN非小

34、細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 36 IIIB/IV期期 NSCLC ECOG PS 0-1 既往既往4周期健擇周期健擇, 泰索帝泰索帝, 活泰活泰 素素 + 順鉑或卡鉑順鉑或卡鉑, 緩解率為緩解率為 CR, PR, 或或SD 隨機(jī)分層因素隨機(jī)分層因素: 性別性別 PS 分期分期 最佳緩解最佳緩解 不含鉑藥物不含鉑藥物 腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移 *兩組均給予兩組均給予B12, 葉酸葉酸, 地塞米松地塞米松 雙盲雙盲, 安慰劑對照安慰劑對照, 多中心多中心, III期臨床研究期臨床研究 首要研究終點(diǎn)首要研究終點(diǎn)= PFS 2:1 隨機(jī)隨機(jī) 培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) +最佳最佳 支

35、持治療支持治療 (N=441)* 安慰劑安慰劑 (d1, q21d) + 最佳支持治療最佳支持治療 (N=222)* 力比泰聯(lián)合BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維 持治療的III期臨床研究 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 37 03691215182124 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞培美曲塞 4.0 月月 安慰劑安慰劑 2.0 月月 無疾病進(jìn)展生存期無疾病進(jìn)展生存期(PFS) Progression-free Probability Time (months) HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 0

36、.00001 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 38 總生存期總生存期(意向性治療人群意向性治療人群) 03691 21 51 82 12 42 73 03 33 63 94 24 54 8 0 .0 0 .1 0 .2 0 .3 0 .4 0 .5 0 .6 0 .7 0 .8 0 .9 1 .0 培美曲塞培美曲塞13.4 月月 安慰劑安慰劑 10.6 月月 Survival Probability Time (months) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 39 不同組織學(xué)類型的生存期不同組織學(xué)類型的

37、生存期 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞培美曲塞 15.5 月月 培美曲塞培美曲塞 9.9 月月 安慰劑安慰劑10.3 月月 安慰劑安慰劑 10.8 月月 HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.490.

38、73) P =0.678 Survival Probability Time (months) Time (months) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 40 不同組織學(xué)類型的不同組織學(xué)類型的PFS 03691215182124 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 03691215182124 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞培美曲塞 4.4 月月 培美曲塞培美曲塞2.4 月月 安慰劑安慰劑 1.8 月月 安慰劑安慰劑 2.5 月月 Time (months) Tim

39、e (months) Progression-free Probability HR=0.47 (95% CI: 0.37- 0.6) P 0.00001 HR=1.03 (95% CI: 0.77- 1.5) P =0.896 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 41 這是第一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的這是第一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的IIIIII期臨床研究期臨床研究 提示培美曲塞維持治療可以為晚期提示培美曲塞維持治療可以為晚期NSCLCNSCLC患者帶來生存患者帶來生存 獲益獲益 晚期非鱗型晚期非鱗型NSCLCNSCLC患者接受培美曲塞療效較好患者接受培美曲塞療效較好 培美曲塞作為維

40、持治療耐受性較好，累積毒性不大培美曲塞作為維持治療耐受性較好，累積毒性不大 小結(jié)小結(jié) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 42 TITAN or off study (n=889) 既往未化療的 IIIB/IV NSCLC n=1,949 CR, PR, SD 1:1 4周期一線 含鉑兩藥 標(biāo)準(zhǔn)化療* PD 安慰劑 PDOff study 特羅凱 150mg/d PDOff study 腫瘤樣本 (強(qiáng)制性) 根據(jù)EGFR 免疫組化蛋 白表達(dá)分層 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含鉑方案可以

41、為以下任何之一： 紫杉醇，吉西他賓，多西他賽+順鉑或卡鉑； 長春瑞賓+順鉑 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): : l PFS in all patientsPFS in all patients l PFS in EGFR IHC+PFS in EGFR IHC+ NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 43 主要終點(diǎn)PFS*: 所有患者 (ITT) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 081624324048566472808896 Time (weeks) HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 Erlotinib (n=437)

42、 Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks (%)5340 PFS at 24 wks (%)3117 *PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計(jì)算；每6周評估一次 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 44 特羅凱 n=437 安慰劑 n=447 12周, %5340 24周, %3117 36周, %1710 48周, %13 5 Median PFS (wks)12.311.1 Mean PFS (wks)22.

43、416.0 PFS與隨訪時(shí)間 (ITT) F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 45 聯(lián)合主要終點(diǎn)PFS*: IHC+患者 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 081624324048566472808896 Time (weeks) HR=0.69 (0.580.82) Log-rank p0.0001 Erlotinib (n=307) Placebo (n=311) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks (%)5440 PF

44、S at 24 wks (%)3218 *PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計(jì)算；每6周評估一次 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS probability NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 46 PFS和EGFR狀態(tài)的關(guān)系 PFS probability Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (weeks) Erlotinib (n=22) Placebo (n=27) Log-rank p=0.01

45、85 HR=0.78 (0.630.96) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (weeks) 0816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 960816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 EGFR mutation+EGFR wild-type Interaction p0.001 Erlotinib (n=199) Placebo (n=189) W. Brugger . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8020) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 47 OS:

46、 所有患者(ITT) 0369121518212427303336 Time (months) OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) 11.012.0 HR=0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 48 SATURN：結(jié)論 特羅凱維持治療比較安慰劑組：所有患者群都顯示臨 床獲益，無論組織學(xué)類型，

47、種族或吸煙狀態(tài) 達(dá)到了主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)，降低了29%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（ P18歲歲 n=608 紫杉醇紫杉醇 +卡卡鉑鉑 隨隨 機(jī)機(jī) 化化 吉非替尼吉非替尼 n=609 - 無吸煙者：無吸煙者： 100/年支年支 - 少量吸煙者：少量吸煙者： 10 包包/年年 并且戒煙并且戒煙15年以上年以上 由由AstraZeneca資資助的助的亞亞洲合作研究洲合作研究 入入組組病例目病例目標(biāo)標(biāo) N=1212 (日本日本:200, 中國中國:300, 其他其他:712) 主要主要終終點(diǎn)點(diǎn); PFS 非劣效性非劣效性 優(yōu)優(yōu)越性越性 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 51 無進(jìn)展生存期（PFS） 60

48、9 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.74 (0.65, 0.85) p0.0001 Gefitinib Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFS Primary Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT population PFS, progression-

49、free survival; ITT, intent-to-treat; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; C/P, carboplatin/paclitaxel Carboplatin / paclitaxel C/P Gefitinib Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 609212762450 6081182231

50、0 363 412 04812162024Months 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Probability of PFS Patients at risk : Mok et al 2008 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 52 生物標(biāo)記物分析的分配比例生物標(biāo)記物分析的分配比例 1038 同意提供標(biāo)本同意提供標(biāo)本 (85%) 683 提供標(biāo)本提供標(biāo)本 (56%) 評價(jià)評價(jià): EGFR 突變突變: 437 (36%) EGFR 基因拷貝數(shù)基因拷貝數(shù): 406 (33%) EGFR 表達(dá)表達(dá): 365 (30%) 1217 隨機(jī)的患者隨機(jī)的患者 (100%) 標(biāo)本不可用，

51、標(biāo)本量不夠，僅僅標(biāo)本不可用，標(biāo)本量不夠，僅僅 細(xì)胞學(xué)診斷，樣本在他處細(xì)胞學(xué)診斷，樣本在他處 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 53 獲取樣本分析的患者可以代表整體患者人群 一般狀況一般狀況 65 yrs 女性女性 PS 0/1 不吸煙不吸煙 局部晚期局部晚期 療效療效 HR (95% CI) for PFS OR (95% CI) for ORR 74.6% 76.7% 92.0% 92.7% 19.0% 已知已知EGFR 突變突變 結(jié)果結(jié)果 (N=437) 0.85 (0.69, 1.06) 1.21 (0.83, 1.78) 71.8% 78.1% 91.5% 91.5% 18.4

52、% 已知已知EGFR 表達(dá)表達(dá) 結(jié)果結(jié)果 (N=365) 0.79 (0.62, 0.99) 1.43 (0.94, 2.18) 74.6% 77.1% 92.4% 92.4% 19.0% 已知已知EGFR-基因拷基因拷 貝數(shù)結(jié)果貝數(shù)結(jié)果 (N=406) 0.83 (0.66, 1.03) 1.31 (0.88, 1.95) 73.9% 79.3% 89.6% 93.7% 24.2% Overall (N=1217) 0.74 (0.65, 0.85) 1.59 (1.25, 2.01) HR 1 implies greater chance of response on gefitinib

53、OR, odds ratio; ORR, objective response rate NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 54 N (% of total known) Carboplatin / paclitaxel 129 (60%) 85 (40%) 125 (62%) 76 (38%) 134 (74%) 46 (26%) Overall 261 (60%) 176 (40%) 249 (61%) 157 (39%) 266 (73%) 99 (27%) Gefitinib 132 (59%) 91 (41%) 124 (60%) 81 (40%) 132 (71%) 53

54、(29%) 陽性陽性 陰性陰性 高高 低低 陽性陽性 陰性陰性 標(biāo)記物標(biāo)記物 EGFR 突變突變 EGFR-基因拷貝數(shù)基因拷貝數(shù) EGFR 表達(dá)表達(dá) 生物標(biāo)記物可利用的患者情況 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 55 生物標(biāo)記物重疊 分析分析3項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo) N=329 3 項(xiàng)指標(biāo)均陰性項(xiàng)指標(biāo)均陰性 N=31 EGFR 蛋白表達(dá)陽性蛋白表達(dá)陽性 N=242 EGFR 突變陽性突變陽性 N=209 高高EGFR-基因拷貝基因拷貝 數(shù)數(shù)=198 3項(xiàng)指標(biāo)均項(xiàng)指標(biāo)均 陽性陽性 N=132 25 51 13 28 15 34 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 56 85 (1

55、4.0) 129 (21.2) 74 57.4 47 36.4 6 4.7 7 5.4 394 (64.8) 91 (14.9) 132 (21.7) 66 50.0 64 48.8 5 3.8 3 2.3 386 (63.4) EGFR 突變突變 陰性陰性a 陽性陽性b Exon 19 deletions Exon 21 L858R Exon 20 T790M Otherc 未知未知d N (% 所有患者所有患者) % EGFR 突變陽性突變陽性 Gefitinib (n=609) Carboplatin/paclitaxel (n=608) aNo mutation detected bE

56、leven patients had multiple mutations and are counted more than once cIncludes 3 patients with exon 18 G719X, 5 with exon 20 S768I, and 2 with exon 21 L861Q d Patients without a tumour sample evaluable for EGFR mutation analysis, and samples which were not successfully analysed for EGFR mutation sta

57、tus were classified as unknown. EGFR突變情況 NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 57 EGFR突變情況與PFS Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT population EGFR 突變陽性突變陽性EGFR突變陽性陰性突變陽性陰性 Treatment by EGFR mutation status interaction test, p0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)

58、p0.0001 No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C/P, 111 (86.0%) Median PFS G, 9.5 months Median PFS C/P, 6.3 months HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 No. events gefitinib , 88 (96.7%) No. events C/P, 70 (82.4%) Median PFS G, 1.5 months Median PFS C/P, 5.5 months129377210 108

59、103 04812162024 Gefitinib C/P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival Patients at risk : 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85) MonthsMonths Mok et al 2008 Gefitinib (

60、n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129) NCCN非小細(xì)胞肺癌NSCLC指南解 讀 58 EGFR突變情況未知患者的PFS HR (95% CI) = 0.68 (0.58, 0.81) p0.0001 gefitinib, 268 (69.4%) C/P, 316 (80.2%) Median PFS gefitinib, 6.6 months Median PFS C/P, 5.8 months 386137431220 3946714100 234 251 04812162024 Months Gefitinib C/P 0.0 0.2 0.4 0.6