片劑生產(chǎn)技術(shù)

1、LOGO 口服固體制劑生產(chǎn)技術(shù)口服固體制劑生產(chǎn)技術(shù) 片劑、顆粒劑片劑、顆粒劑 概述 片劑是在較大的壓力下壓制成型的，壓 片過程的三大要素是流動(dòng)性、壓縮成型性 和潤滑性。流動(dòng)性好：使流動(dòng)、填充等 粉體操作順利進(jìn)行，可減少片重差異； 壓縮成型性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良 現(xiàn)象；潤滑性好：片劑不粘沖，可得到 完整、光潔的片劑。片劑的處方篩選和制 備工藝的選擇首先考慮能否壓出片。片劑 的制備方法按制備工藝分類： 1. 制粒壓片法：濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法 2. 直接壓片法：直接粉末（結(jié)晶）壓片法 3. 半干式顆粒（空白顆粒）壓片法 （一）制粒壓片法（一）制粒壓片法 制粒壓片法是將藥物和輔料先制成

2、顆粒后再經(jīng)壓片而成的 方法，其中，制粒又因方法不同分為濕法制粒和干法制粒兩種： 1. 濕法制粒：濕法制粒壓片的制備過程主要包括原輔料的準(zhǔn)備、藥 物的混合、制備顆粒、壓片前處理、壓片、分裝、質(zhì)量檢驗(yàn)等工 序。其中制顆粒是將藥物和輔料的粉末均勻混合后加入濕潤劑或 液體粘合劑來制粒的方法。該方法靠液體輔料的粘合作用使粉末 粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，制得的顆粒具有外形美觀，流動(dòng)性好、耐磨 性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，是制藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的方 法，但對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等物料不宜。 2. 干法制粒：是將藥物和輔料的粉末混合均勻、先壓成大片或板狀 后，再粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粉末粒子

3、間 產(chǎn)生結(jié)合力，其制備方法又分為壓片法和滾壓法。 壓片法系利用重型壓片機(jī)將物料粉末壓制成直徑約為2025mm的胚 片，然后破碎成一定大小顆粒的方法。 滾壓法系利用轉(zhuǎn)速相同的兩個(gè)滾動(dòng)圓筒之間的縫隙，將物料粉末滾 壓成板狀物，然后破碎成一定大小顆粒的方法。 干法制粒常用于對濕、熱敏感藥物的制粒，且簡單、省工省時(shí)，但 應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。 （二）粉末直接壓片法（二）粉末直接壓片法 直接粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物 進(jìn)行壓片的方法。粉末直接壓片法避開了制粒過程，因而具有 省時(shí)節(jié)能、工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定藥物、產(chǎn)品 的崩解或溶出較快等突出優(yōu)點(diǎn)，

4、但也存在粉末流動(dòng)性差、片重 差異大以及壓縮成型性差、易松片裂片等弱點(diǎn)，致使該工藝的 應(yīng)用受到了一定限制。隨著GMP規(guī)范化管理的實(shí)施，簡化工藝 也成了制劑生產(chǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)之一。近二十年來隨著科技的迅猛 發(fā)展，可用于粉末直接壓片的優(yōu)良藥用輔料與高效旋轉(zhuǎn)壓片機(jī) 的研制獲得成功，促進(jìn)了粉末直接壓片的發(fā)展。目前，各國的 直接壓片品種不斷上升，有些國家高達(dá)40%以上。 可用于粉末直接壓片的優(yōu)良輔料有：各種型號的微晶纖維素、 可壓性淀粉、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、微粉硅膠等。 這些輔料的特點(diǎn)是流動(dòng)性、壓縮成型性好。 （三）半干式顆粒壓片法（三）半干式顆粒壓片法 半干式顆粒壓片法是將藥物粉末和預(yù)先 制好的

5、輔料顆粒（空白顆粒）混合進(jìn)行 壓片的方法。 該法適合于對濕熱敏感不宜制粒，而且 壓縮成型性差的藥物，也可用于小劑量 藥物片劑的制備。這些藥物可借助空白 顆粒的優(yōu)良壓縮性順利壓片。 以上各種制備方法中，最廣泛的是 濕法制粒壓片法，其工藝流程圖如下： 制軟材 制濕顆粒 干 燥 潤滑劑 輔 料 粘合劑制備 整 粒 總 混 外崩解劑 顆 粒 素 片 包糖衣或薄膜衣 包衣材料 待包裝片 內(nèi)包裝 外包裝外包材料 檢驗(yàn) 成品 壓 片 原 料粉碎、過篩、混合 包衣液配制 內(nèi)包材料 片劑制備工藝流程圖（虛線框內(nèi)代表30萬級或以上潔凈生產(chǎn)區(qū)域） 粉碎與篩分粉碎與篩分 粉碎是借助于機(jī)械力將在塊固體物料破 碎成適宜程

6、度的碎塊或細(xì)粉的操作過程。其 目的如下： （1）降低固體藥物的粒徑，增大表面積。增加與 液體分散媒體的接觸面，可以加快藥物的溶出速 度，提高藥物生物利用度。 （2）原、輔料經(jīng)粉碎后，單位重量微粒數(shù)增多， 便于混合均勻，并能夠提高主藥在顆粒中的分散 均勻性，提高著色劑或其他輔料成分的分散性。 為了便于區(qū)別固體粒度的大小，中國 藥典規(guī)定把固體粉末分為最粗碎、粗粉、 中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉分六級。 粉碎與篩分粉碎與篩分 固體物料的粉碎效果常以粉碎細(xì)度來表示。粉碎細(xì)度定義為： 粉碎前后固體藥物的平均直徑之比值。 n=d/d1 式中 d粉碎前固體藥物的平均直徑； d1粉碎后固體藥物的平均直徑； 粉末

7、粒度分級表粉末粒度分級表 等級分 等 標(biāo) 準(zhǔn) 最粗粉能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20的粉末 粗粉能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40的粉末 中粉能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60的粉末 細(xì)粉能全部通過五號篩，并含有能通過六號篩不少于95的粉末 最細(xì)粉能全部通過六號篩，并含有能通過七號篩不少于95的粉末 極細(xì)粉能全部通過八號篩，并含有能通過九號篩不少于95的粉末 粉碎與篩分粉碎與篩分 篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的 操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分離的方法。 篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。 篩分用的藥篩按其制作方法分兩種，一種為沖眼

8、篩， 又稱模壓篩，系在金屬板上沖出圓形篩孔而成；另一 種為編織篩，是用一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲（如不銹鋼、 鋼絲、鐵絲等）或其它非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹 絲等）編織而成。 藥篩的孔徑大小用篩號表示。 我國有藥典標(biāo)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格分為一號篩、二 號篩、三號篩、四號篩、五號篩、六號篩、七號篩、八號篩 和九號篩。 我國工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常用“目”數(shù)表示篩號，即以每一英寸 （25.4mm）長度上的篩孔數(shù)目表示。 主要粉碎設(shè)備主要粉碎設(shè)備 常用的粉碎設(shè)備包括萬能粉碎機(jī)、球磨機(jī)、氣 流粉碎機(jī)等?，F(xiàn)分別介紹其主要特點(diǎn)： （1）萬能粉碎機(jī) 由機(jī)座、電機(jī)、粉碎室、轉(zhuǎn) 動(dòng)齒盤、固定齒盤、加料斗、出料口、篩板組成

9、。 并配有粉料收集及捕塵設(shè)施。其工作原理是物料由 加料斗進(jìn)入粉碎室，固定齒盤與轉(zhuǎn)動(dòng)齒盤交錯(cuò)排列， 轉(zhuǎn)動(dòng)齒盤高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力使物料甩向外圍，齒 盤的撞擊使物料粉碎成一定粒度穿過篩板。是以沖 擊粉碎為主的粉碎設(shè)備。結(jié)構(gòu)簡單，操作維護(hù)方便。 主要粉碎設(shè)備主要粉碎設(shè)備 （2）球磨機(jī) 由機(jī)座、電機(jī)、減速器、球磨缸 和研磨球構(gòu)成。其工作原理是電機(jī)動(dòng)力經(jīng)蝸輪減速 箱傳動(dòng)，使球磨缸作回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，物料經(jīng)研磨球的沖 擊和研磨，被粉碎、磨細(xì)。 （3）氣流粉碎機(jī) 氣流粉碎機(jī)由加料裝置、粉 碎室、葉輪分級器、旋風(fēng)分離器、除塵器、排風(fēng)機(jī)、 電控系統(tǒng)組成。其工作原理是壓縮空氣經(jīng)過噴嘴產(chǎn) 生超音速氣流帶動(dòng)物料，使物料與物料之

10、間產(chǎn)生強(qiáng) 烈的碰撞、剪切、研磨等作用，從而達(dá)到粉碎目的。 被粉碎的物料經(jīng)過葉輪分級和旋流離心器分級，從 而得到多級不同粒度產(chǎn)品，最后經(jīng)除塵器和排風(fēng)機(jī) 凈化空氣。 制粒制粒 制粒是將粉狀物料加工成顆粒并加以干燥的操作。 常作為壓片和膠囊填充前的物料處理步驟，以改善粉 末的流動(dòng)性，防止物料分層和粉塵飛揚(yáng)。 制粒的目的： 1. 使粒子具有良好的流動(dòng)性，在藥物的輸送、包裝、填充等方 面容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、連續(xù)化、定量化； 2. 防止由于粒度、密度的差異而引起的分離現(xiàn)象，有利于各種 成分的均勻混合； 3. 防止操作過程的粉塵飛揚(yáng)及在器壁上粘著，避免環(huán)境污染和 原料的損失； 4. 調(diào)整堆密度，改善溶解性能；

11、5. 使壓片過程中壓力的傳遞均勻； 6. 配方和操作適當(dāng)時(shí)，可提高藥效和藥物的穩(wěn)定性。 制粒操作的主要設(shè)備制粒操作的主要設(shè)備 制粒操作包括干法制粒、濕法制粒和一步沸騰制粒等方法。 常用的制粒設(shè)備主要包括搖擺式顆粒機(jī)、快速混合制粒機(jī)和沸騰 干燥器。現(xiàn)分別介紹其主要特點(diǎn)： 1搖擺式顆粒機(jī) 由制粒部分和傳動(dòng)兩部分組成，主要由機(jī)座、 電機(jī)、皮帶輪、蝸桿、蝸輪、齒條、滾筒、篩網(wǎng)、管夾（棘輪機(jī)構(gòu)） 構(gòu)成。該設(shè)備為擠壓式的過篩裝置，它利用裝在機(jī)轉(zhuǎn)軸上棱柱的往復(fù) 轉(zhuǎn)動(dòng)作用，將藥物軟材從篩網(wǎng)中擠壓成顆粒，可用于制顆粒和整粒。 此設(shè)備為連續(xù)操作。搖擺式制粒機(jī)生產(chǎn)能力低，對篩網(wǎng)的摩擦力大， 篩網(wǎng)易破損，常應(yīng)用于整粒

12、中，但本設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單、操作容易，目前 國內(nèi)藥廠中應(yīng)用仍較廣泛。 制粒操作的主要設(shè)備制粒操作的主要設(shè)備 2快速混合制粒機(jī) 主要由機(jī)座、調(diào)速電機(jī)、混合 缸、水平攪拌槳、垂直制粒刀、氣動(dòng)出料閥和控制系統(tǒng)構(gòu) 成。其工作原理是由氣動(dòng)系統(tǒng)關(guān)閉出料閥，加入物料后， 在封閉的容器內(nèi)，依靠水平的攪拌槳的旋轉(zhuǎn)、推進(jìn)和拋散 作用，使容器內(nèi)的物迅速翻轉(zhuǎn)達(dá)到充分混合，粘合劑或潤 濕劑從上蓋頂部加料口加入，同時(shí)，利用垂直且高速旋轉(zhuǎn) 前緣鋒利的制粒刀，將其迅速切割成均勻的顆粒。制得的 顆粒由出料口放出。此設(shè)備為間歇操作。 制粒操作的主要設(shè)備制粒操作的主要設(shè)備 3一步制粒機(jī) 主要由鼓風(fēng)機(jī)、空氣過濾器、加熱 器、進(jìn)風(fēng)口、物料容

13、器、流化室、出風(fēng)口、旋風(fēng)分離器、 空壓機(jī)、粘合劑供液泵、粘合劑噴嘴等組成?？蓪⒒旌稀?制粒、干燥工序并在一套設(shè)備中完成，其工作原理為：物 料粉末置于流化室下方的原料容器中，空氣經(jīng)過濾加熱后， 從原料容器下方進(jìn)入，將物料吹拂至流化狀態(tài)，粘合劑經(jīng) 供液泵送至流化室頂部，與壓縮空氣混合經(jīng)噴頭噴出，物 料與粘合劑接觸聚結(jié)成顆粒。熱空氣對顆粒加熱干燥即形 成均勻的多微孔球狀顆?；芈湓先萜髦小４嗽O(shè)備為間歇 操作。 制粒操作的主要設(shè)備制粒操作的主要設(shè)備 4沸騰干燥機(jī) 主要由空氣凈化過濾器、電加熱器、 進(jìn)風(fēng)調(diào)節(jié)閥、沸騰器、攪拌器、干燥室、密封圈、物料阻 隔布袋、進(jìn)風(fēng)排風(fēng)溫度計(jì)、旋風(fēng)分離器和風(fēng)機(jī)組成。工作 原

14、理是將制備好的濕顆粒置于沸騰器內(nèi)，沸騰器與干燥器 連接好密閉后，空氣經(jīng)凈化加熱后從干燥室下方進(jìn)入，通 過分布器進(jìn)入干燥室，使物料“沸騰”起來并進(jìn)行干燥， 干燥后廢氣中的細(xì)粉由旋風(fēng)分離器回收。 5熱風(fēng)循環(huán)烘箱 該設(shè)備是一種常用的干燥設(shè)備， 按其加熱方法分為電加熱和蒸汽加熱兩種。使用時(shí)將待干 燥物料放在帶隔板的架上，開啟加熱器和鼓風(fēng)機(jī)，空氣經(jīng) 加熱后在干燥室內(nèi)流動(dòng)，帶走各層水分，最后自出口處將 濕熱空氣排出。 整粒與總混整粒與總混 顆粒在干燥過程中，部分顆?？赡芑ハ嗾辰Y(jié)成塊，干燥后需經(jīng)過整 粒使結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，以得到大小均勻的顆粒。一般采用過篩的 方法進(jìn)行整粒，未能通過篩網(wǎng)的塊或粗粒，可加

15、以研碎，使成適宜的顆粒 并過篩。由于濕粒干燥后體積縮小，所以篩目孔徑一般比制濕粒要小，但 同時(shí)也要根據(jù)片劑的大小和顆粒的松緊情況來選用。整粒器械小量的可用 篩網(wǎng)，大量的用整粒機(jī)，篩網(wǎng)一般選用10-20目，中藥顆粒要求細(xì)些， 一般用14-24目篩。 整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加法中的崩解劑亦在此時(shí)加 入），進(jìn)行“總混”。 潤滑劑通常是在整粒后用細(xì)篩（100目）篩入干 顆粒中混均便可。需加崩解劑時(shí)，先將其干燥過篩（100目），然后徐 徐加入干粒中，攪勻，移入容器內(nèi)密閉，防止吸潮，備壓片用。某些處方 中有揮發(fā)油（如薄荷油）的片劑，最好加入潤滑劑與顆?；旌虾蠛Y出的部 分細(xì)粉混勻，再與全部干?；?/p>

16、合，以避免混合不均產(chǎn)生花斑。亦可用80 目篩從干粒中篩出細(xì)粉適量，用以吸收揮發(fā)油，再加入干燥顆粒中混勻。 若需加入的揮發(fā)性藥物為固體（如薄荷腦），可先用乙醇溶解或與其它成 分混合研磨使共熔后，再噴射在顆粒上混勻。如果處方中主藥的劑量很小 或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可先用輔料制成不含藥的空白干顆粒，然后在 “總混”時(shí)加入主藥（為了保證混合均勻常將主藥溶于乙醇噴灑在空白顆 粒上，密封貯放數(shù)小時(shí)后壓片）。 整粒與總混整粒與總混 自動(dòng)提升料斗式混合機(jī)： 自動(dòng)完成夾持、提 升、混合、下降、松夾 等全部動(dòng)作，適用于多 品種，產(chǎn)量大的生產(chǎn)場 合。 一臺混合機(jī)與多 個(gè)不同規(guī)格的料斗，就 能滿意大批量多品種混 合要

17、求，以節(jié)省面積、 節(jié)約投資和轉(zhuǎn)料工序。 壓片壓片 （一）、片重的計(jì)算 1、按主藥含量計(jì)算片重：由于藥物在壓片前經(jīng)歷了一 系列的操作，其含量有所變化，所以應(yīng)對顆粒中主 藥的實(shí)際含量進(jìn)行測定，然后按照公式 計(jì)算片重。 片重=每片含主藥量（標(biāo)示量）/顆粒中主藥的百 分含量（實(shí)測值） 例：某片劑中含主藥量為0.2g，測得顆粒中 主藥的百分含量為50%，則每片所需顆粒的重量應(yīng) 為：0.2/0.5=0.4g，若片重的重量差異限度為5%， 本品的片重上下限為0.380.42g。 2、按干顆粒總重計(jì)算片重：在中藥的片劑生產(chǎn)中成分 復(fù)雜，沒有準(zhǔn)確的含量測定方法時(shí)，根據(jù)實(shí)際投料 量與預(yù)定壓片數(shù)按公式 計(jì)算： 片重

18、=（干顆粒重+壓片前加入的輔料量）/預(yù)定的 應(yīng)壓片數(shù) 壓片壓片 （二）、壓片機(jī) 常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片 機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；按壓制片形分為圓形 片壓片機(jī)和異形片壓片機(jī)；按壓縮次數(shù) 分為一次壓制壓片機(jī)和二次壓制壓片機(jī)； 按片層分為雙層壓片機(jī)、有芯片壓片機(jī) 等。 壓片壓片 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)： 是目前常用的壓片機(jī)，主要由動(dòng)力部 分、傳動(dòng)部分和工作部分組成。旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的工作部分有繞 軸而旋轉(zhuǎn)的機(jī)臺，機(jī)臺分為三層，機(jī)臺的上層裝著若干上沖， 在中層與上沖對應(yīng)的位置裝著模圈，下層的對應(yīng)位置裝下沖； 另有固定位置的上、下壓輪、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、飼 粉器、刮粉器、推片調(diào)節(jié)器、以及附屬的吸塵器和防護(hù)裝置。 機(jī)

19、臺裝于機(jī)器的中軸上并繞軸而轉(zhuǎn)動(dòng)，機(jī)臺上層的上沖隨機(jī) 臺而轉(zhuǎn)動(dòng)并沿著固定的上沖軌道有規(guī)律地上、下運(yùn)動(dòng)；下沖 也隨機(jī)臺并沿下沖軌道做上、下運(yùn)動(dòng)；在上沖之上及下沖之 下的固定位置分別裝著上壓輪和下壓輪，在機(jī)臺轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，上、 下沖經(jīng)過上、下壓輪時(shí)，被壓輪推動(dòng)使上沖向下、下沖向上 運(yùn)動(dòng)，并對?？字械念w粒加壓；機(jī)臺中層有一固定位置的刮 粉器，顆粒由固定位置的飼粉器中不斷地流入刮粉器中并由 此流入?？?；壓力調(diào)節(jié)器用于調(diào)節(jié)下壓輪的高度，從而調(diào)節(jié) 壓縮時(shí)下沖升起的高度，下沖升起越高則兩沖間距離越近， 壓力越大；片重調(diào)節(jié)器裝于下沖軌道的刮粉器所對應(yīng)的位置， 用于調(diào)節(jié)下沖經(jīng)過刮粉器時(shí)高度以調(diào)節(jié)模孔的容積。 壓片壓片

20、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是目前生產(chǎn)中應(yīng)用較廣泛的 多沖壓片機(jī)。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)通常按轉(zhuǎn)盤上的模 孔數(shù)分為5沖、7沖、8沖、19沖、21沖、27沖、 33沖、35沖、41沖、45沖等；按轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)一周 填充、壓縮、出片等操作的次數(shù)，可分為單壓、 雙壓等。單壓指轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)一周只填充、壓縮、 出片一次；雙壓指轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)一周時(shí)填充、壓縮、 出片各進(jìn)行兩次，所以生產(chǎn)效率是單壓的兩倍， 故目前藥品生產(chǎn)中多應(yīng)用雙壓壓片機(jī)。雙壓片 機(jī)有兩套壓輪，為使機(jī)器減少振動(dòng)及噪音，兩 套壓輪交替加壓可使動(dòng)力的消耗大大減少，因 此壓片機(jī)的充數(shù)皆為奇數(shù)。 壓片壓片 高速壓片機(jī)：是一種先進(jìn)的旋轉(zhuǎn)式壓片設(shè) 備，通常每臺壓片機(jī)有兩個(gè)旋轉(zhuǎn)盤和兩個(gè)給料 器

21、，為適應(yīng)高速壓片的需要，采用自動(dòng)給料裝 置，而且藥片重量、壓輪的壓力和轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)速 均可預(yù)先調(diào)節(jié)。壓力過載時(shí)能自動(dòng)卸壓。片重 誤差控制在2以內(nèi)，不合格藥片自動(dòng)剔出，生 產(chǎn)中藥片的產(chǎn)量由計(jì)數(shù)器顯示，可以預(yù)先設(shè)計(jì)， 達(dá)到預(yù)定產(chǎn)量即自動(dòng)停機(jī)。該機(jī)采用微電腦裝 置檢測沖頭損壞的位置，還有過載報(bào)警和故障 報(bào)警裝置等。其突出優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)量高、片劑的質(zhì) 量優(yōu)。 壓片壓片 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)高速壓片機(jī) 壓片壓片 （三）、壓片質(zhì)量控制 1外觀 應(yīng)完整光潔、色澤均勻 2片重差異 片重差異不合格導(dǎo)致每片中主藥含量不一，對治療 可能產(chǎn)生不利影響。 中國藥典規(guī)定的片重差異限度應(yīng)符合以下規(guī)定。 片劑重量差異限度 平均重量重量差異限度

22、 0.30g以下7.5% 0.30g或0.30g以上5.0% 壓片壓片 生產(chǎn)企業(yè)工序應(yīng)建立高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 3硬度和脆碎度：根據(jù)各生產(chǎn)單位的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。 4崩解度測定 一般采用升降式崩解儀，除另有規(guī)定外，一般壓制片應(yīng)在15 分鐘內(nèi)全部崩解；藥材原料粉末片應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部崩解；浸膏 （半浸膏）片、糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解；腸溶衣 片應(yīng)在人工胃液中2小時(shí)不得有裂縫、崩解和軟化等現(xiàn)象，在人工 腸液中1小時(shí)內(nèi)全部崩解；泡騰片應(yīng)在5分鐘內(nèi)全部崩解。 5片劑的溶出度測定 應(yīng)根據(jù)中國藥典2005版規(guī)定進(jìn)行測定。 壓片壓片 （四）、壓片常見問題及處理方法 1裂片 片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象

23、叫做裂片，如果 裂開的位置發(fā)生在藥片的上部或中部，稱為“頂裂”。 產(chǎn)生的主要原因有選擇粘合劑不當(dāng)，細(xì)粉過多，壓力 過大和沖頭與模圈不符等，故應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理 解決。 2松片 片劑硬度不夠，受振動(dòng)即散碎的現(xiàn)象 稱為松片。主要原因是粘合力差，壓力不足等，一般 需調(diào)整壓力或添加粘合劑等方法來解決。 壓片壓片 3粘沖 片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分， 造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象稱為粘沖；若片 劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)稱為粘壁。造成 粘沖或粘壁的主要原因有：顆粒不夠干燥，物料較 易吸濕，潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足，沖頭表面銹 蝕、粗糙不光滑或刻字等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況查找原 因予以解決。

24、4片重差異超限 系指片重差異超過藥典規(guī)定的要求。 其原因主要有顆粒大小不勻、下沖升降不靈活、加 料斗裝量時(shí)多時(shí)少等，需及時(shí)處理解決。 壓片壓片 5崩解遲緩 一般的口服片劑都應(yīng)在胃腸道內(nèi)迅速崩 解。若片劑超過了規(guī)定的崩解時(shí)限稱為崩解超限或 崩解遲緩。產(chǎn)生的主要原因有崩解劑用量不足、潤 滑劑用量過多、粘合劑的粘性太強(qiáng)、壓力過大和片 劑的硬度過大等，需針對原因處理。 6溶出超限 片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量 的藥物，稱為溶出超限。影響藥物溶出度的主要原 因有：片劑不崩解、藥物的溶解度差、崩解劑用量 不足、潤滑劑用量過多、粘合劑的粘性太強(qiáng)、壓力 過大和片劑的硬度過大等，應(yīng)根據(jù)情況予以解決。 壓片

25、壓片 7片劑中的藥物含量不均勻 所有造成片重差異過大 的因素，皆可造成片劑中藥物含量不均勻。對于小 劑量的藥物來說，除了混合不均勻以外，可溶性成 分在顆粒之間的遷移是其均勻度不合格的一個(gè)重要 原因，在干燥的過程應(yīng)盡可能防止可溶性成分的遷 移。 8變色和色斑 系指片劑表面的顏色變化或出現(xiàn)色澤 不一的斑點(diǎn)，導(dǎo)致外觀不合格。產(chǎn)生原因有顆粒過 硬、混料不勻、接觸金屬離子、潤滑油污染壓片機(jī) 等，需針對原因逐個(gè)處理解決。 壓片壓片 9迭片 系指兩個(gè)片劑迭在一起的現(xiàn)象。其原因主要 有出片調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)不當(dāng)、上沖粘片、加料斗故障等， 應(yīng)立即停止生產(chǎn)檢修，針對原因分別處理。 10卷邊 系指沖頭與模圈碰撞，使沖頭卷邊

26、，造成 片劑表面出現(xiàn)半圓形的刻痕，需立即停車，更換沖 頭和重新調(diào)節(jié)機(jī)器。 11引濕和受潮 中藥片劑，尤其是浸膏片劑在制備 過程及壓成片劑后，由于生產(chǎn)環(huán)境濕度大或包裝不 嚴(yán)容易引濕或粘結(jié)，甚至?xí)箟淖冑|(zhì)。 片劑的包衣片劑的包衣 包衣是指在片劑 ( 片心 ) 表面包上用適宜材料構(gòu)成的衣層，包 衣技術(shù)在制藥工業(yè)中越來越占有重要的地位。包衣的目的有以 下幾方面：避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；掩蓋藥物 的不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性；隔離配伍禁忌成分，可將 其分別置于片心和衣層；采用不同顏色包衣，便于識別，提 高了用藥的安全性；包衣后表面光潔，提高流動(dòng)性；提高 美觀度；改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、

27、腸溶、緩控 釋等。 包衣的基本類型分為包糖衣和包薄膜衣。過去以包糖衣為主， 但包糖衣具有包衣時(shí)間長，所需輔料多，防吸潮性差，片面上 不能刻字，受操作熟練程度的影響較大等缺點(diǎn)，逐步被包薄膜 衣所代替。 包衣過程的影響因素較多，操作人員之間的差異、批與批之間 的差異經(jīng)常發(fā)生，包衣技術(shù)與其說是技術(shù)不如說是一種藝術(shù)， 包衣產(chǎn)品可謂是一種工藝品。目前隨著包衣裝置的不斷改善和 發(fā)展，包衣操作由人工控制發(fā)展到自動(dòng)化控制，使包衣過程更 可靠、重現(xiàn)性更好。 片劑的包衣片劑的包衣 一、 包糖衣工藝與材料 包糖衣的生產(chǎn)工藝主要有以下幾個(gè)步驟： 片心包隔離層包粉衣層包糖衣層包有 色糖衣層打光 1、隔離層 是指在片心外

28、包的一層起隔離作用的衣層，其作用是 防止包衣溶液中的水分透入片心等，隔離層對糖衣片的吸潮性 有重要作用?？捎糜诎綦x層的材料有10%的玉米朊乙醇溶液、 15%20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素 （CAP）乙醇溶液以及10%15%的明膠漿。 其中最常用的 是玉米朊包制的隔離層。CAP為腸溶性高分子材料，使用時(shí)注 意包衣厚度以防止在胃中不溶解。 操作時(shí)將一定量的片心置于包衣鍋內(nèi)，使鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，加入包 衣液，用手（戴橡皮手套）幫助攪拌，使其均勻分布于片面， 然后加適量滑石粉防止粘連，繼續(xù)攪勻，然后干燥，如此反復(fù) 包35層。因?yàn)榘綦x層使用有機(jī)溶劑，所以應(yīng)注意防火防爆， 采用低溫干燥（40

29、50），每層干燥時(shí)間約30min，且待 充分干燥后再包下一層。 片劑的包衣片劑的包衣 2、 粉衣層 為消除片劑的棱角，在隔離層的外表面上包上一層 較厚的粉衣層，主要材料是滑石粉和糖漿。常用糖漿濃度為 65%（g/g）或85%（g/ml），滑石粉為過100目篩的粉。 操作時(shí)灑一次漿、撒一次粉，然后熱風(fēng)干燥2030min （40550C），重復(fù)以上操作1518次，直到片心棱角消 失。為了增加糖漿的粘度，也可在糖漿中加入10%的明膠或阿 拉伯膠。 操作時(shí)應(yīng)注意：滑石粉與糖漿的用量開始時(shí)是逐層 增加，基本包平后，應(yīng)盡量少加滑石粉，而糖漿的量基本保持 不變；在開始包粉衣層的前兩層時(shí)，加糖漿后應(yīng)立即加入滑

30、 石粉，以防止水分滲入片心，難以干燥，而隨包衣層數(shù)的增加， 滑石粉加入時(shí)間可適當(dāng)放慢；一定要層層干燥。 3、糖衣層 粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此再包糖衣層 使其表面光滑、平整、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。操作要點(diǎn)是加入稍稀的糖漿， 逐次減少用量(濕潤片面即可)，在低溫（40 ）下緩緩吹風(fēng) 層層干燥，一般約包制1015層。 片劑的包衣片劑的包衣 4、有色糖衣層 包有色糖衣層與上述包糖衣層的工藝完全相同， 只是糖漿中添加了食用色素，主要目的是為了便于識別與美觀， 一般約需包制815層。因可溶性色素易在片面產(chǎn)生色斑，最 好選用不溶性色素，例如“色淀”。色淀 (Lake) 又稱鋁色淀， 是由吸附劑吸附色素制成的

31、不溶性著色劑。國外有若干型號 ( 色澤 ) ，并可配合調(diào)色，并不產(chǎn)生色斑。也可用不溶性有色 的化合物，如某些鐵的化合物等。 5、打光 其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用 四川產(chǎn)的川蠟；用前需精制，即加熱至80100 熔化后過 100目篩，去除雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻，粉碎， 取過80目的細(xì)粉待用。操作時(shí)轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，撒入適量蠟粉， 使糖衣片相互摩擦而產(chǎn)生光澤，再慢慢撒入余下蠟粉，直至片 面極其光亮。如打光有困難，片面不光亮，可將糖衣片移至帆 布打光機(jī)中打光。打光后的糖衣片，取出移至石灰干燥櫥或硅 膠干燥器內(nèi)干燥。 片劑的包衣片劑的包衣 二、包薄膜衣工藝與材料 薄膜衣是指在片

32、心之外包一層薄的高分子聚合物衣，形成薄膜，與包糖 衣比較，薄膜衣有以下優(yōu)點(diǎn)：操作簡便，節(jié)約材料、勞力等，成本較低； 片重僅增加 2 4 ，節(jié)約包裝材料等；對崩解及藥物溶出的不良影響 較包糖衣小；壓在片心上的標(biāo)志，例如片劑名稱、劑量等在包薄膜衣后仍清 晰可見。 （一）包衣工藝 包薄膜衣的生產(chǎn)工藝主要如下： 片心噴包衣液緩慢干燥固化緩慢干燥 具體操作過程如下： 1、在包衣鍋內(nèi)裝入適當(dāng)形狀的擋板，以利于片心的轉(zhuǎn)動(dòng)與翻轉(zhuǎn)。 2、 將片心放入鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)，噴入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片心 表面均勻潤濕。 3、 吹入緩和的熱風(fēng)使溶劑蒸發(fā)（溫度最好不超過40 ，以免干燥過 快，出現(xiàn)“皺皮”或“起泡”現(xiàn)象；

33、也不能干燥過慢，否則會出現(xiàn)“粘連”或 “剝落”現(xiàn)象）。如此重復(fù)上述操作若干次，直至達(dá)到一定的厚度為止。 4、 大多數(shù)的薄膜衣需要一個(gè)固化期，一般是在室溫或略高于室溫下自 然放置68h使之固化完全。 5 5、為使殘余的有機(jī)溶劑完全除盡，一般還要在50 下干燥1224h。 片劑的包衣片劑的包衣 常用薄膜包衣工藝有有機(jī)溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法。采 用有機(jī)溶劑包衣時(shí)包衣材料的用量較少，表面光滑、均勻，但必須嚴(yán) 格控制有機(jī)溶劑的殘留量?，F(xiàn)代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散 體作為包衣材料，并已經(jīng)日趨普遍，目前在發(fā)達(dá)國家中已幾乎取代了 有機(jī)溶劑包衣。 （二）薄膜衣的材料 薄膜包衣材料通常由高分子成膜

34、材料、增塑劑、速度調(diào)節(jié)劑、增 光劑、固體物料、色料和溶劑等組成。 1 高分子成膜材料 按衣層的作用分為普通型、緩釋型和腸溶型三大 類，其共同要求是應(yīng)有良好的成膜性，有良好的機(jī)械強(qiáng)度，防潮性好 而透氣性差等。 (1) 普通型薄膜包衣材料：主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等，如羥 丙甲纖維素（HPMC）、甲基纖維素（MC）、羥乙基纖維素 （HEC）、羥丙基纖維素等（HPC）等。 (2) 緩釋型包衣材料：常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素，在 整個(gè)生理PH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對水及 水溶性物質(zhì)有通透性，因此可作為調(diào)節(jié)釋放速度的包衣材料。乙基纖 維素通常與HPMC或 PEG

35、合用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴(kuò) 散。 片劑的包衣片劑的包衣 (3) 腸溶包衣材料：腸溶聚合物有耐酸性，而在腸液中溶解，常 用醋酸纖維素酞酸酯 (CAP) 、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、 甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯（CAT）、羥丙基纖 維素酞酸酯（HPMCP）、丙烯酸樹脂EuS100，EuL100等。 2 增塑劑 是指能改變高分子成膜材料的物理機(jī)械性質(zhì)，使其 更具柔順性的材料。聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性， 例如甘油、丙二醇、PEG等帶有OH，可作某些纖維素衣材 的增塑劑；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液狀石蠟、甘油單 醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基葵二酸酯和鄰苯二甲酸二丁酯

36、（二乙酯）等可作脂肪族非極性聚合物的增塑劑。 增塑劑的 用量根據(jù)成膜材料的剛性而定，剛性大，增塑劑用量應(yīng)多，反 之則少。 3. 釋放速度調(diào)節(jié)劑 又稱釋放速度促進(jìn)劑或致孔劑。在薄膜衣材 料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等水溶性物質(zhì)時(shí)， 一旦遇到水，水溶性材料迅速溶解，留下一個(gè)多孔膜作為擴(kuò)散 屏障。薄膜的材料不同，調(diào)節(jié)劑的選擇也不同，如吐溫、司盤、 HPMC作為乙基纖維素薄膜衣的致孔劑；黃原膠作為甲基丙烯 酸酯薄膜衣的致孔劑。 片劑的包衣片劑的包衣 4 固體物料及色料 在包衣過程中有些聚合物粘性過大時(shí)，適 當(dāng)加入固體粉末以防止片劑或顆粒的粘連。如聚丙烯酸酯中加 入滑石粉、硬脂酸鎂；乙基纖維

37、素中加入膠態(tài)二氧化硅等。色 淀的應(yīng)用主要是為了便于鑒別、防止假冒，并且滿足產(chǎn)品美觀 的要求，也有遮光作用，但色淀的加入有時(shí)也存在降低薄膜的 拉伸強(qiáng)度，增加彈性模量和減弱薄膜柔性的作用。 5、溶劑 溶劑的作用是將成膜材料均勻分布到片劑的表面，溶劑揮發(fā)， 在片劑上成膜。溶劑應(yīng)能溶解成膜材料及增塑劑；溶液的粘度 應(yīng)適宜，太大不易在片面均勻地分布；溶劑的蒸發(fā)速度對衣層 的質(zhì)量有影響，干燥太快也不利于成膜材料在片面上均勻分布， 并不利于形成完整衣層或片面粗糙；干燥太慢可能使已包上的 衣層再度溶解 ; 溶劑與成膜材料間的親和力大，不利于溶劑揮 發(fā)除凈等。 常用的溶劑有乙醇、異丙醇、甲醇、丙酮等；對腸 溶性

38、材料可以考慮用蒸餾水為溶劑并用氨水調(diào) pH ，使成膜材 料溶解；水溶性成膜材料可用水為溶劑。 片劑的包衣片劑的包衣 6 水分散體 一些成膜材料不溶于水，一般需用有機(jī)溶劑溶解。有機(jī)溶劑多 有顯著的藥理作用，并多為易燃物，且成本高，為了回收溶劑， 加強(qiáng)勞動(dòng)保護(hù)，需增加相應(yīng)的回收設(shè)備。人們力求用水作為成 膜材料的分散介質(zhì)，將成膜材料極小粒子 (1um) 分散于水中， 制成水分散體，并添加其它材料如增塑劑、色料、遮光材料等， 用于薄膜包衣。國內(nèi)已有丙烯酸乙酯 - 甲基丙烯酸甲酯共聚物 (Eudragit E30D) 的水分散體；國外將多種水不溶性成膜材料 制成水分散體應(yīng)用，例如乙基纖維素中混入增塑劑如椰油、油 酸等制成前體水分散體，用前加蒸餾水分散后即可應(yīng)用。 三、包衣常用設(shè)備 片劑包衣一般所用的設(shè)備有：滾轉(zhuǎn)包衣法包衣設(shè)備、懸浮 包衣法包衣設(shè)備、壓制包衣法包衣設(shè)備。以下介紹目前國內(nèi)企 業(yè)常用設(shè)備的主要特點(diǎn)。 片劑的包衣片劑的包衣 1普通包衣機(jī) 一般由荸薺型或球型（蓮蓬型）包衣 鍋、動(dòng)力部分、加熱器和鼓風(fēng)裝置等組成。材料一 般使用紫銅或不銹鋼等金屬。包衣鍋軸與水平成 3045角，使藥片在包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)呈弧線運(yùn)動(dòng)， 在鍋口附近形成旋渦。包衣時(shí)，包衣材料直接從鍋 口噴到片劑上，用可調(diào)節(jié)溫度的加熱器對包衣鍋加 熱，并用鼓風(fēng)裝置